Tratamiento antiviral en el manejo de la infección por VIH. ¿En dónde estamos y hacia dónde vamos?
Antiretroviral treatment for HIV infection. Where we are and where we are going?
Juan G. Sierra Madero*
Dennise Franco San Sebastián*
*Departamento de Infectología ]]> Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
Reimpresos:
Dr. Juan G. Sierra-Madero
Departamento de Infectología
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
Vasco de Quiroga 15, Tlalpan. 14000, México, D.F.
Tel.: 5655-9675 Fax: 5513-8106
Correo electrónico: jsierra@quetzal.innsz.mx
RESUMEN
El tratamiento antiviral para la infección por VIH ha evolucionado de forma importante en los últimos años. Si bien la erradicación viral es un objetivo no alcanzable con la terapia antirretroviral actual, el control virológico es posible a largo plazo con las combinaciones actuales en la mayoría de los pacientes. Esto ha resultado en reducción dramática en complicaciones y mortalidad relacionada a SIDA aunque persisten retos y obstáculos importantes. Algunos de ellos son el acceso limitado por el costo elevado, el alto nivel de adherencia requerido y los efectos tóxicos a corto y largo plazo. Es importante que en el diseño de programas de acceso a antirretrovirales financiados con fondos públicos se tome en cuenta los siguientes puntos: prescripción especializada para optimizar el uso de esos recursos, integración de prevención con tratamiento, evaluación de costos en forma global, y unificación de investigación con atención médica.
PALABRAS CLAVE.TARAA. Tratamiento antirretroviral. Medicamentos antirretrovirales. Adherencia.
ABSTRACT
Antiretroviral treatment for HIV infection has evolved importantly during the last few years. Eradication of HIV is currently not a realistic target of antiretroviral therapy; however, long term virologic control is possible with current antiviral combinations in the majority of patients. This has resulted in a dramatic reduction in complications and mortality associated with AIDS, even though significant challenges remain. Some of them are the limited access to antiretroviral drugs that exist in most of the affected countries because of the elevated costs of the drugs, the high level of adherence needed for efficacy and the short term and long term toxicity. It is important that antiretroviral access programs financed with public funds consider the following points in their design: specialized prescription that optimizes the use of these resources, integration of prevention to care, evaluation of costs in a global perspective, and integration of research with medical care.
KEY WORDS. HAART. HIV therapy. Antiretroviral drugs. Adherence.
]]> En lugares en donde ha habido acceso a tratamiento antirretroviral, a partir de 1996, el uso de la llamada terapia antirretroviral de alta efectividad (TARAE) ha tenido un impacto notable en la evolución de la enfermedad por VIH. 1-3 Con el uso de esta terapia, lo que antes era una enfermedad uniformemente fatal se transformó en un padecimiento crónico estable. En el año de 2004 existen 19 compuestos aprobados para uso en humanos para el tratamiento de la infección por VIH, que utilizados en combinaciones de al menos tres fármacos han demostrado beneficios claros, no sólo desde el punto de vista inmunológico o virológico, sino también en cuanto a prolongación de la sobrevida en personas con diagnóstico de SIDA y retraso en la progresión de la enfermedad en aquellos infectados que aún no han desarrollado SIDA. 4,5 Es difícil encontrar algún ejemplo en la historia de la medicina en el cual el tratamiento de una enfermedad infecciosa llega a tener el impacto que tiene actualmente la terapia antirretroviral en tan corto tiempo. Si bien el efecto demostrado del TARAE es suficiente para establecer una clara diferencia en la evolución de la enfermedad en nuestros días comparado con la evolución que tenía hace aproximadamente 10 años, la terapia antirretroviral está aún muy lejos de ser una solución definitiva al problema del SIDA. Los incuestionables beneficios del TARAE se ven limitados por la incapacidad hasta ahora de hacerla disponible en forma generalizada en las regiones del planeta más afectadas por la epidemia, las cuales también son las más pobres en el mundo. Aun en lugares con acceso ilimitado a TARAE, el SIDA sigue siendo una causa importante de muerte, hospitalización, e incapacidad, frecuentemente por problemas relacionados con los fármacos, lo cual plantea retos importantes en el uso de estos tratamientos. 6,7 Éstos incluyen el manejo y prevención de toxicidades a corto y largo plazos, el alto nivel de adherencia requerido para poder lograr una eficacia sostenida a largo plazo 8-10 y el desarrollo de resistencia viral, especialmente favorecida por inadecuada adherencia o potencia inadecuada del tratamiento. 11,12 El objetivo de este artículo es describir la evolución que han tenido los conceptos del tratamiento de la infección por VIH a lo largo de los años y cómo hemos llegado a la época actual de tratamiento, cuáles son los conceptos vigentes y, finalmente, esbozar la perspectiva a futuro de la terapia de la infección por VIH.
ESTRATEGIAS DE MANEJO DE LA INFECCIÓN POR VIH. DEL NIHILISMO TERAPÉUTICO AL MANEJO ESTRATÉGICO
Sólo dos años pasaron desde que se reconoció la existencia de los primeros casos de SIDA en el mundo en 1981 y el aislamiento del agente causal en 1983, el retrovirus humano ahora denominado virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1). Después de los primeros años de la aparición del SIDA, en varias ciudades del mundo se empezaron a buscar estrategias de tratamiento específico que fueran más allá del control de infecciones oportunistas y la paliación del dolor. En aquellos años la patogénesis de la inmunodeficiencia no era bien conocida, y las estrategias de manejo propuestas se centraban en inmunomoduladores o inmunoestimulantes. Las evaluaciones clínicas realizadas de inmunógenos como remune IRC, Carlisbad, Calif. e inmunomoduladores utilizando metodología adecuada no han sido exitosas, 13,14 aunque la inmunoterapia se sigue evaluando como estrategia, de hecho, algunos compuestos como la interleucina 2 (IL 2) utilizada en asociación con la terapia antiviral puede tener cierta utilidad clínica. 15-18 El conocimiento de la biología del VIH y posteriormente de los mecanismos que conducen a la inmunodeficiencia durante la infección por este virus, en la cual la replicación juega un papel fundamental, favoreció las estrategias terapéuticas que actúan mediante la inhibición de la replicación viral en diferentes pasos del ciclo. 19 El primer compuesto que demostró eficacia en un estudio clínico controlado para prolongar la sobrevida de personas con SIDA fue la azidotimidina (AZT), análogo nucleósido inhibidor de la enzima transcriptasa inversa cuyo mecanismo de acción apenas recientemente se empieza a entender. 20,21 La limitada eficacia y la corta duración observada con AZT en monoterapia hizo cuestionar los beneficios de la terapia antiviral, especialmente en individuos asintomáticos. 22 Los resultados del famoso estudio Concorde y otros publicados a principios de los 90 que mostraban ausencia de un efecto benéfico de AZT usado en monoterapia en la sobrevida y la progresión de la enfermedad fueron usados como argumento en contra de la utilidad de la terapia antirretroviral. 23-25 La etapa de monoterapia con AZT fue una era de nihilismo terapéutico, en la que los malos resultados obtenidos con la terapia antiviral poco potente fueron base para argumentar en contra del uso de la supresión virológica como estrategia terapéutica. Indudablemente las lecciones aprendidas en el tratamiento con monoterapia en tuberculosis y en leucemias sirvieron para entender mejor el significado de los resultados obtenidos en estudios con tratamientos de monoterapia y proponer estrategias de combinación más potentes. 26 David Ho, en 1995, hacía la analogía de que "así como el tratamiento del cáncer de mama con quimioterapéuticos que redujeran la carga tumoral sólo en 80% dudosamente iba a funcionar, aun diagnosticado tempranamente; de manera similar la reducción de la carga viral con AZT en monoterapia sólo en 0.7 Log tendría efectos benéficos, pero sólo transitorios y de poca magnitud". 26 Con la aparición de otros análogos de nucleósidos como la didanosina (DDI), dideoxicitidina (DDC) y lamivudina (3TC) y más tarde con los primeros inhibidores de proteasa se pudo probar el principio de "a mayor potencia antiviral, mayor eficacia inmunológica y clínica", primero con el uso de combinaciones dobles y al poco tiempo de combinaciones triples. 26,27 Con estas combinaciones a partir de 1996 se inició la era de la terapia antirretroviral de alta actividad (TARAE). Además de lograrse mayor recuperación inmune y beneficios clínicos claros, con la supresión virológica máxima alcanzada con los regímenes triples, la duración del beneficio fue mucho mayor debido a la menor variabilidad viral generada en una situación de casi nula replicación, lo cual impide la emergencia de mutaciones en el genoma viral que confieren una menor susceptibilidad a los compuestos antivirales. 28 Con la combinación de tres antirretrovirales la potencia del régimen alcanza una disminución en la carga viral hasta de 3 logs o más y en la mayor parte de los casos supresión virológica en plasma a niveles máximos por debajo del límite de detección de los ensayos. 29 Actualmente es claro que lograr supresión virológica máxima con terapias TARAE es la única manera de asegurar durabilidad prolongada del tratamiento antes de que se desarrollen mutaciones que ocasionen disminución de la susceptibilidad del virus a los antirretrovirales. 30,31
LA ERA TARAE. EL VIH COMO EL PRINCIPAL FACTOR PATOGÉNICO
El paradigma de tratamiento actual se basa en la estrategia de alcanzar como objetivo en el tratamiento inicial la supresión virológica máxima a base de combinaciones potentes por el máximo tiempo posible. 30 En 1995 tres contribuciones fueron fundamentales para sustentar esta estrategia: el conocimiento del papel central que juega la replicación viral en la patogénesis de la inmunodeficiencia, 32 la posibilidad de usar pruebas de diagnóstico capaces de medir la cantidad de partículas virales en plasma y tejidos 33,34 y el desarrollo de nuevos compuestos con actividad antiviral potente que en combinación con los ya existentes permitieron crear combinaciones con gran potencia antiviral. 35 El efecto del uso de TARAE fue evidente rápidamente, logrando supresión virológica y reconstitución inmune aun en sujetos con enfermedad avanzada. Al cabo de algunos años se pudo demostrar un claro beneficio en sobrevida y una reducción dramática de la mortalidad y de las infecciones oportunistas con la generalización en el uso de TARAE. 1-3 La erradicación viral llegó a contemplarse como una posibilidad real y varios estudios se encaminaron a probar esta hipótesis. 36 Hasta ahora se ha demostrado que la erradicación viral es un objetivo poco realista al menos con los tratamientos actuales, dado que los reservorios virales de vida media prolongada localizados en las células T de memoria son fuente de nuevos ciclos de replicación viral al suspender el tratamiento. 37
INICIO DE TRATAMIENTO. DE "GOLPEAR TEMPRANO Y FUERTE" AL INICIO ESTRATÉGICO
En el inicio de la era TARAE, se propuso la administración del tratamiento potente lo más temprano posible durante el curso natural de la enfermedad. 38 Las ventajas de esta estrategia eran evitar el mayor deterioro del sistema inmune, evitar la variabilidad viral y mejorar las posibilidades de respuesta virológica. 38 Las desventajas, en cambio, se hicieron evidentes más tarde. La baja probabilidad de lograr erradicación viral, 39 la necesidad de mantener el tratamiento indefinidamente, el desarrollo de resistencia viral, el alto nivel de adherencia requerido en forma sostenida y las toxicidades a largo plazo con los fármacos son argumentos en contra de un inicio temprano 39 y apoyan la estrategia actual de inicio más tardío, tomando en cuenta la posibilidad de lograr recuperación inmune aún cuando el tratamiento se inicia con niveles de linfocitos de 200/mm 3 . Más aun, la sobrevida de individuos que inician TARAE es menor sólo cuando éste se inicia por debajo de los 200 CD4/mm 3.40
]]>LOS PROBLEMAS DEL TARAE. DEL ENTUSIASMO INICIAL AL DESENCANTO
Aun con los evidentes progresos con el uso de TARAE fue claro que era necesario contar con nuevos y mejores compuestos. Los esquemas TARAE usados en los primeros años a base de inhibidores de proteasa son complejos por el alto número de pastillas y en número de dosis administradas en el día, así como por las restricciones en relación con la ingesta de alimentos. Aunque el tratamiento regresó a la vida a numerosos enfermos, pronto sus limitaciones quedaron en evidencia. La dificultad para mantener una adherencia adecuada, la complejidad de los regímenes y la toxicidad a corto y largo plazos son las principales razones que explican por qué un porcentaje relativamente alto de pacientes que iniciaban tratamiento fallaba al cabo del primer año. 41 Otro porcentaje importante fallaba por el desarrollo de resistencia que era favorecida por el uso de esquemas subóptimos usados previamente. En varios estudios se demostró que el haber recibido tratamiento anterior con esquemas a base de uno o dos análogos nucleósidos era un factor de riesgo para falla con esquemas TARAE. 42 En consecuencia, los tratamientos escalonados fueron rápidamente abandonados. Un avance importante hacia la simplificación fue el uso concomitante de ritonavir, uno de los inhibidores de la proteasa que por sí solos a dosis terapéuticas generaban intolerancia frecuente, pero que a dosis bajas era bien tolerado, lo cual por su efecto potenciador farmacológico permitió simplificar algo los esquemas de inhibidores de proteasa y mejorar su potencia, 43 aunque a costa de mayor toxicidad metabólica. 44
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN EL 2004. RECOMENDACIONES ACTUALES
Dado que en las guías de tratamiento que se publican al final de este documento se describen los detalles de las recomendaciones para iniciar y cambiar tratamiento, en este apartado sólo se hablará de los principios generales en los que se basan estas recomendaciones.
Existen actualmente 19 medicamentos de cuatro clases aprobados para tratamiento de la infección por VIH, los cuales se muestran en el cuadro 1. Sólo en el año 2003 fueron aprobados tres medicamentos nuevos, y varios compuestos se encuentran en fases avanzadas de desarrollo clínico, lo cual indica el potencial que aún existe para mejorar los esquemas actuales.
Por las razones mencionadas previamente, en el 2004 la mayor parte de las guías de tratamiento en el mundo han cambiado la recomendación del momento de inicio del tratamiento, comparado con lo recomendado a finales de los años noventa. 45 La recomendación actual es iniciar tratamiento en todo paciente con síntomas relacionados al VIH y en aquellos pacientes asintomáticos que tengan CD4 entre 200 y 350/mm 3.46 El objetivo a lograr en el primero o segundo esquemas de tratamiento es alcanzar supresión virológica máxima (carga viral por debajo del límite de detección) por el mayor tiempo posible, evaluado por los ensayos que cuantifican el RNA del VIH en plasma. En cuanto a la elección del esquema, las recomendaciones establecidas en diversas guías se han estrechado a unas cuantas combinaciones con base en evidencia de mayor eficacia, mejor perfil de toxicidad, simplicidad y preservación de opciones futuras. La tendencia actual favorece esquemas que inician con inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido (ITRNN) ya sea efavirenz o nevirapina, sin embargo, se acepta la validez de iniciar con esquemas a base de inhibidor de proteasa. Las ventajas del uso de esquemas con ITRNN para inicio de tratamiento son la mayor simplicidad de uso, y menor toxicidad metabólica, así como demostración de duración prolongada de su eficacia y facilidad de rescatar en caso de falla. Por otro lado, la principal desventaja es la baja barrera genética de estos fármacos, es decir, el desarrollo de una sola sustitución específica en el gen de la transcriptasa inversa (K103N) se asocia a alto nivel de resistencia.
Cambio de tratamiento
]]> En varios estudios realizados, la razón más común de cambio de tratamiento es toxicidad. 47 Usualmente los cambios por toxicidad ocurren en los primeros meses mientras que los cambios por falla se realizan después del primer año. 47 Otras razones para cambiar tratamiento son simplificación y mejoría de adherencia. En las guías de tratamiento se describen la secuenciación lógica de esquemas.
Cambio por toxicidad
La mayor parte de los medicamentos antirretrovirales tiene el potencial de causar toxicidad severa, que puede originar hospitalización e incluso amenazar la vida, como pancreatitis con algunos nucleósidos, reacciones de hipersensibilidad con abacavir e ITRNN, acidosis láctica con nucleósidos, anemia, trombocitopenia, y leucopenia con AZT, hepatotoxicidad con nevirapina, etc. En situaciones de toxicidad severa la recomendación es suspender todo el esquema aunque se identifique el agente causal para evitar dejar al paciente con terapia subóptima y reiniciar posteriormente una vez resuelto el evento con un esquema que no incluya al agente responsable. En casos de toxicidad que no amenaza la vida, en donde se identifica claramente el agente causal (neuropatía asociada a D4T, anemia por AZT, toxicidad metabólica o renal por indinavir) se puede hacer una sustitución por un agente alternativo siempre y cuando el tratamiento que recibe el paciente esté siendo efectivo en ese momento (carga viral indetectable). 48
Cambio por falla virológica
La definición más aceptada considera que existe falla virológica cuando después de 24 semanas de tratamiento aún hay carga viral detectable, o bien cuando después de haber tenido carga viral indetectable en al menos una determinación, y tomando el tratamiento adecuadamente, el RNA del VIH se vuelve a detectar en plasma. 49 Cuando ocurre falla virológica en el primer o segundo esquemas debe intentar lograrse nuevamente supresión virológica máxima. Haciendo énfasis en mejorar el apego, el cambio debe hacerse hacia un esquema nuevo que contenga al menos dos medicamentos activos. La selección del nuevo esquema debe estar influida tanto por el resultado del genotipo como por la historia del tratamiento. 5 0 Una vez establecido que hay falla virológica y que se requiere cambio de esquema, éste debe hacerse lo más temprano posible, lo cual permite evitar la acumulación de mayor número de mutaciones en el genoma viral que limite aún más las opciones.
INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO. ¿TIENE ALGÚN PAPEL EN LA ACTUALIDAD?
El interés por evaluar estrategias de terapia intermitente se originó en observaciones anecdóticas como la del famoso paciente de Berlín en quien la suspensión del tratamiento antirretroviral fue seguida de control espontáneo de la infección por VIH. 51 Otros estudios han evaluado la interrupción del tratamiento como estrategia en pacientes con infección reciente o aguda por VIH 52 y en infección crónica. 53 El objetivo de esta estrategia es reducir la exposición a los medicamentos con la consecuente disminución de toxicidad y costo. En infección aguda estudios con pocos pacientes mostraron un control adecuado de la carga viral en algunos de ellos después de suspender el tratamiento, así como preservación de las respuestas inmunes específicas contra el VIH. 52 En infección crónica, por el contrario, la suspensión de la terapia se ha asociado con pérdida del control de la replicación viral evidenciado por la reaparición de RNA viral en plasma y ausencia de respuestas inmunes específicas contra VIH. 53 Hasta ahora las recomendaciones basadas en estudios realizados en pacientes con infección crónica no apoyan la interrupción periódica del tratamiento antirretroviral, lo cual no descarta la posibilidad de que modalidades nuevas como la llamada terapia pulsada (basada en nivel de CD4) puedan demostrar eficacia en ensayos que actualmente se llevan a cabo. Otra situación en la cual puede haber un papel de la interrupción de la terapia antirretroviral, es en pacientes con falla virológica después de varios esquemas quienes presentan resistencia a múltiples antivirales. En estos casos se ha observado que la susceptibilidad a los antivirales puede revertirse temporalmente con la suspensión del tratamiento. 54 Los resultados de estudios realizados para evaluar si esta reversión de susceptibilidad puede traducirse en un beneficio en la respuesta virológica y clínica hasta el momento son conflictivos, sin embargo, la mayoría de los expertos actualmente favorecen la continuación del tratamiento antiviral en pacientes con multirresistencia porque hay evidencia de un beneficio inmunológico aun cuando haya falla virológica clara. 55,56
]]>PERSPECTIVAS Y NECESIDADES DEL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH. ¿HACIA DÓNDE VAMOS?
En el año 2004 se siguen desarrollando nuevos compuestos antivirales para el tratamiento de la infección por VIH cuyo objetivo es mejorar nuestras opciones actuales. Indudablemente la contribución de estos nuevos compuestos será importante, sin embargo, la meta más ambiciosa sigue siendo la obtención de una vacuna preventiva que drásticamente reduzca el número de casos nuevos en el mundo. Sin poner en duda la legitimidad, justificación y factibilidad de esta meta, en este momento estamos lejos de alcanzarla. Los resultados de los primeros grandes ensayos clínicos en humanos con prototipos de vacunas han sido decepcionantes. 57 Así que la perspectiva a corto y mediano plazos es la de no contar con una vacuna preventiva y, por tanto, la terapia antirretroviral seguirá siendo la piedra angular del tratamiento de personas con VIH.
Bajo esa premisa es necesario plantear los retos y oportunidades que se presentan, así como las necesidades más importantes. Tomando en cuenta el creciente acceso a antirretrovirales en la mayoría de los países, incluyendo México, por medio de la implementación de programas de tratamiento antirretroviral financiada con fendos públicos para población no asegurada, en el contexto de una infraestructura de salud poco preparada para enfrentar la responsabilidad de atención médica especializada en VIH, Schooley recientemente delineó cuatro características importantes que deben existir en la implementación de programas de antirretrovirales. 58
Integración de prevención y tratamiento
A nivel de políticas nacionales de salud, tradicionalmente las acciones de prevención y tratamiento para el control del VIH se han visto como problemas diferentes. Cada vez es más claro que la integración de estos dos niveles de control son de gran importancia, pues hay una interacción bidireccional entre ambos. La prevención del VIH/SIDA y el tratamiento del mismo no pueden verse como problemas separados por las siguientes razones.
1. La prevención mejora la atención médica. El primer paso para el tratamiento médico son los sistemas de consejería y detección voluntaria. Estos sistemas deben ser la vía de entrada para que las personas que han sido diagnosticadas tengan acceso adecuado a la atención. Por otro lado, una prevención 100% exitosa eventualmente eliminará la necesidad de tratamiento.
2. TARAE mejora los esfuerzos para prevención. El saber que existe acceso adecuado a atención médica y tratamiento antirretroviral es el mejor estímulo para que una persona que se sabe en riesgo para tener infección por VIH se someta voluntariamente a pruebas de detección. Por otro lado, la consejería asociada a las pruebas de detección de VIH es también una excelente herramienta de consejería para prevención de transmisión.
Aunque algunos estudios han demostrado un mayor comportamiento de riesgo en sujetos que reciben TARAE, 59 también existe evidencia que apo-ya el papel de la terapia TARAE como factor para reducir la transmisión del VIH. 60 La reducción de carga viral en plasma no siempre se asocia con reducción de carga viral en secreciones genitales, 61 sin embargo, en un estudio de transmisión llevado a cabo en Uganda, Quinn, et al . demostraron la ausencia de transmisión en parejas serodiscordantes sexualmente activas cuando el individuo infectado tenía carga viral por debajo de 1,000 copias/mL. 62
]]> Finalmente el uso de terapia antirretroviral como estrategia de prevención para personas no infectadas que han sido expuestas está siendo evaluado en varios estudios. 63
Usar los mejores regímenes
Aunque parece obvia la recomendación de usar los mejores regímenes, no es raro encontrar ejemplos en la historia del tratamiento del VIH/SIDA en México y en otros países, en donde se ha caído en la tentación de no recomendar el mejor tratamiento disponible buscando un menor costo. El ejemplo más representativo fue la recomendación de esquemas de doble nucleósido en México cuando era ya bien conocida la mayor eficacia de esquemas triples, así como los efectos nocivos que podía tener el uso de combinaciones dobles sobre la eficacia de regímenes futuros. 64 Los regímenes usados actualmente para tratamiento de pacientes sin experiencia previa tienen una eficacia virológica muy alta debido a su alta potencia, pero también a su mayor simplicidad y menor toxicidad todo lo cual favorece mayor adherencia. Estudios recientes como el Gilead 903 que utiliza Tenofovir, 3TC y efavirenz y el FTC 301 que utilizó emtricitabina, DDI y efavirenz, han mostrado eficacia virológica sostenida cercano a 80% a largo plazo 65,66 y esa magnitud de respuesta es la que actualmente se debe buscar en la población de pacientes que inician tratamiento.
El usar el mejor régimen inicial finalmente deriva en un ahorro a futuro, pues los tratamientos de rescate son más costosos, ya que requieren el uso de mayor número de fármacos que usualmente son de mayor precio, así como pruebas de monitoreo y más complicaciones clínicas. Las guías actuales de tratamiento antirretroviral en México consideran este aspecto y basan sus recomendaciones en este principio, sin considerar el costo directo.
Los programas de tratamiento antirretroviral gratuito actualmente en funcionamiento deben promover activamente la no utilización de regímenes en los cuales ya se ha demostrado una eficacia menor. Tal es el caso en este momento con las recomendaciones de tratamiento inicial con triple nucleósido que con base en información reciente parecen tener inferior eficacia virológica. 67
Evaluar los costos del uso de antirretrovirales en forma global
Aunque se ha observado una reducción de costos en los últimos años, indudablemente el costo de esquemas TARAE actuales es aún muy elevado, y representa erogaciones importantes para los presupuestos en salud. Estos costos deben verse, sin embargo, de una manera más global. El beneficio de disminuir las tasas de mortalidad, de infecciones oportunistas, de uso de servicios hospitalarios, y de ausencias laborales en personas económicamente activas, debe balancearse contra el costo de los antirretrovirales. Bajo esta perspectiva es digno de mencionar un fenómeno observado en los últimos años en Sudáfrica, un país afligido por la epidemia en forma catastrófica. Varias empresas privadas en ese país han decidido pagar directamente el tratamiento antirretroviral de sus empleados tomando en cuenta la pérdida tan alta de personal calificado que estaba ocurriendo. 68 Los análisis económicos realizados han mostrado un beneficio importante de esta medida más evidente en trabajadores con mayores habilidades. 68
]]> Unificar investigación y atención
Aunque la información derivada de los ensayos clínicos antecede a la implementación generalizada del uso de TARAE, con la implementación de programas de uso de TARAE en varios contextos y en mayor número de pacientes se puede generar información nueva muy valiosa y aplicable al sitio en particular. Es por ello que la investigación debe ir ligada a la atención médica en los programas de antirretrovirales ya establecidos y en los programas nuevos. En palabras de Schooley, "separar la atención médica de la investigación es una falsa dicotomía con efectos muy destructivos". En esta época no puede entenderse la implementación de programas de atención médica y tratamiento antirretroviral para personas que viven con VIH financiados por el Estado sin un programa de investigación concomitante y de la misma manera no puede haber programas de investigación sin un sistema de atención médica adecuado. Nuevamente en palabras de Schooley, "la investigación debe estar íntimamente ligada a todo programa de implementación."
Cada vez es más claro que la buena investigación es una excelente oportunidad de dar atención de calidad. En dos diferentes análisis de pacientes tratados con TARAE en el INCMNSZ se demostró que uno de los predictores más importantes para tener respuesta virológica adecuada a largo plazo fue la participación en ensayos clínicos. 69,70 Es indudable que los principios éticos de la investigación deben respetarse en todo momento, poniendo atención especial a aspectos específicos de la investigación clínica en regiones económicamente desfavorecidas. Algunos de esos aspectos incluyen el asegurar la provisión de medicamentos y atención médica una vez que el ensayo haya terminado, el beneficio real de la investigación, la inclusión de población más vulnerable en los estudios y otras. En opinión de los autores, debe promoverse activamente la participación en investigación en el desarrollo de fármacos en los programas de antirretrovirales en regiones menos favorecidas económicamente, al igual que se promueve en regiones con mayores recursos. Esta falta de promoción puede originarse tanto por parte de los patrocinadores como por parte de los coordinadores de dichos programas y en ambos casos debe evitarse.
ACCESO A ANTIRRETROVIRALES
A pesar de los avances significativos con la terapia TARAE, la realidad en el año 2000 es que sólo 10% de la población mundial infectada con el VIH tenía acceso a medicamentos antirretrovirales y atención médica adecuada. Gracias a los esfuerzos de numerosas organizaciones internacionales y de algunos líderes mundiales se han alcanzado metas importantes para reducir la brecha en el acceso, como son la creación del llamado fondo global, las negociaciones con empresas farmacéuticas para reducir los precios de los medicamentos, la aceptación por parte de varios gobiernos de utilizar medicamentos sin patentes y el compromiso de otros gobiernos en países con economías medianas (como México, Brasil, Argentina) de proporcionar cobertura universal en antirretrovirales. Sin embargo, estamos aún muy lejos de satisfacer las necesidades mundiales en antirretrovirales. Aun en países que como México se han comprometido a cubrir el costo del tratamiento al 100% de personas con infección por VIH, con la generalización en el uso de antirretrovirales en los últimos dos años, rápidamente se ha reconocido que existen problemas importantes que es necesario resolver si queremos obtener el máximo beneficio de la inversión en antirretrovirales y evitar al máximo el dispendio de recursos. Algunos de estos problemas son la falta de sistemas organizados de atención en donde la administración de antirretrovirales se realice en un contexto de manejo integral del paciente, la falta de acceso a atención tanto en lugares remotos como en grandes ciudades, la falta de personal especializado para la atención de pacientes con infección por VIH, y en particular para la prescripción de antirretrovirales, y finalmente el entorno socio económico que prevalece en gran parte de las personas que viven con VIH en quienes la falta de apoyo familiar o social puede jugar un papel muy importante en la falta de adherencia y abandono del tratamiento. Tal situación es especialmente grave en los grupos más marginados y vulnerables como las mujeres. Es importante que los programas de provisión gratuita de antirretrovirales tomen en cuenta estos factores.
CONCLUSIONES
El impacto que ha tenido el TARAE en la evolución natural de la infección por VIH en los últimos años ha sido enorme. Aunque no es la solución definitiva al problema su uso generalizado debe cambiar la cara de la epidemia. Se han conseguido logros importantes en el acceso a tratamiento, especialmente en algunas regiones, pero existen aún retos formidables que tienen que ver con la provisión de fármacos a un mayor número de personas, así como la correcta implementación y adaptación de programas en regiones menos favorecidas. Pero el más importante en nuestra opinión es lograr convencer a autoridades de los diversos países afectados de la necesidad de enfrentar al SIDA en forma activa y unificar voluntades políticas en tan diversos entornos para lograr el mismo fin.
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