Linfomas no-Hodgkin asociados a SIDA:
1. Evolución durante los 20 años de la pandemia.
2. Experiencia en el INCMNSZ
Acquired inmunodeficiency
syndrome-related lymphoma:
1.Evolution during the 20 years of the epidemic.
2. The experience at the Instituto Nacional ]]>
de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán:
1986-2003
E. Gabriela Hernández Rivera*
Xóchitl Gómez Roel*
Angelina Villasís Keever**
*Departamento de Hematología y Oncología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
**Departamento de Infectología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
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RESUMEN
El objetivo de esta revisión es situar la evolución epidemiológica y la historia natural de los linfomas no-Hodgkin (LNH) asociados a síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA) dentro del contexto de la evolución de la pandemia originada por la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Inicialmente realizamos una descripción del panorama mundial desde la aparición del primer caso de infección por VIH en 1981, el pico de la epidemia en 1993 y el evento que cambió la historia natural de la enfermedad: la terapia antirretroviral altamente efectiva (TARAE), introducida en 1995 en el mundo y en 1997 en nuestro país. Presentamos evidencia clara de la disminución en la mortalidad de pacientes con infección por VIH/SIDA y su relación paralela con la reducción en la frecuencia de las tres infecciones oportunistas (neumonía por Pneumocystis carinii, enfermedad por el complejo Mycobacterium avium y retinitis por citomegalovirus) más frecuentes en esta enfermedad. Describimos los factores de riesgo para padecer LNH en pacientes con VIH/SIDA y los factores pronósticos de supervivencia y remisión en estos pacientes. Señalamos también que se ha incrementado proporcionalmente el diagnóstico de SIDA definido por la presencia de LNH a partir del uso de TARAE. No está claramente definido en la literatura que la supervivencia de los pacientes con LNH asociados a SIDA haya cambiado significativamente a partir del uso de TARAE, pero existen evidencias que sugieren que la cuenta basal de linfocitos CD4 se ha visto incrementada con TARAE, redundando esto en una mejoría en la tasa de remisiones completas y supervivencia de los pacientes con LNH asociados a SIDA. La falta de congruencia en la literatura a este respecto posiblemente esté matizada por factores como apego a terapia antirretroviral, surgimiento de resistencia a la misma y heterogeneidad en los tratamientos de quimioterapia que han recibido estos pacientes. Existen muchas controversias en cuanto al tipo de quimioterapia que deben recibir los pacientes con LNH asociados a SIDA de reciente diagnóstico, que van desde la reducción o no de las dosis estándar de quimioterapia, la combinación temporal de ésta con TARAE, el uso de inmunoterapia conjuntamente con TARAEy quimioterapia. Finalmente, presentamos los resultados preliminares del análisis de la experiencia de nuestra Institución en LNH asociados a SIDA desde 1986 hasta diciembre del 2003.
PALABRAS CLAVE. Linfomas no-Hodgkin asociados a SIDA. Tratamiento de LNH asociados a SIDA. HAART y LNH en SIDA. TARAE.
]]> ABSTRACT
The goal of this presentation is the description of the epidemiologic evolution and changes in natural history of the human immunodeficiency virus infection (HIV) epidemic itself and its relation with the acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma (ARL). We have started with the description of the world's state of the HIV epidemic, its features since the first case report in the United States of America in 1981, through the peak of new diagnoses in 1993 until the event that changed the natural history of the disease: the era of the widespread use of the highly active antiretroviral therapy (HAART), introduced in 1995 in the world and in 1997 in our country. The widespread introduction of HAART led to dramatic reductions in AIDS related mortality and morbidity throughout the developed world with a marked fall in the incidence of the major opportunistic infections in AIDS. We describe the main risk factors for the development of ARL, and the prognostic factors for survival and response to treatment. There is no clear definition in the literature of the roll that has played the use of HAART in relation to survival and response to treatment in ARL, but there is evidence that the basal count of CD4 cells has increased with HAART, leading to a better survival and response in ARL. The debate regarding this issue is surely affected by factors such as degree of antiretroviral treatment compliance, antiretroviral therapy resistance and chemotherapy heterogeneity. Finally we present the preliminary results of the analysis of our experience in ARL from 1986 to 2003.
KEY WORDS. HAART. ARL. Treatment of ARL. Mexico.
EVOLUCIÓN DURANTE LOS 20 AÑOS DE LA PANDEMIA
Situación mundial del SIDA/VIH
La epidemia causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha dejado muchas muertes, pero también ha permitido el desarrollo del conocimiento científico en forma rápida y la posibilidad de incidir en la evolución de la historia natural de la enfermedad con el desarrollo de la terapia antirretroviral altamente efectiva (TARAE); así también ha sido posible establecer políticas de salud eficientes basadas en programas de prevención e implementación de estrategias para obtención y distribución de productos sanguíneos.
Los primeros casos de infección por el virus de VIH se reportaron en junio de 1981, el número de casos y muertes por SIDA se incrementó rápidamente durante los años 80 seguido de una disminución sustancial en el número de casos nuevos y muertes por SIDA a finales de los años 90. 1,2 El pico de la epidemia de SIDA ocurrió en 1993, año en que se incrementaron los casos debido al uso de una nueva definición más amplia, que incluyó cáncer cérvico-uterino, neumonía bacteriana recurrente y tuberculosis, entre otras. 3 La pandemia se ha caracterizado por la disminución franca de la transmisión del VIH a través de la transfusión de productos sanguíneos; actualmente se considera que menos de una unidad de sangre de entre 450,000-660,000 unidades estudiadas para búsqueda de VIH se encuentra contaminada con VIH. 4
El decremento franco en la incidencia de SIDA y en la mortalidad de los pacientes con infección por VIH se documentó por primera vez en 1995 como resultado del uso de TARAE. La terapia antirretroviral cambió la historia natural de la infección por el VIH, confiriendo una recuperación de la cuenta de linfocitos CD4 y por lo tanto un mejor estado inmunológico. La incidencia de las tres mayores infecciones oportunistas (neumonía por Pneumocystis carinii, enfermedad por el complejo Mycobacterium avium y retinitis por citomegalovirus), disminuyó de 21.9 por 100 personas-año en 1994 a 3.7 por 100 personas -año en la primera mitad de 1997. 5
]]> Situación en México del SIDA/VIH
El primer caso de SIDA en México fue diagnosticado en 1983. La epidemia tuvo un crecimiento lento inicialmente, hasta la segunda mitad de la década de los ochenta, cuando registró un incremento exponencial. Al inicio de la década de los 90 este crecimiento se amortiguó mostrando una aparente tendencia hacia la estabilización de 1994 a la fecha, con alrededor de 4,100 casos nuevos al año.
Es importante mencionar que en México existen disposiciones legales desde 1986, prohibiendo la comercialización de sangre y que obligan a que la sangre transfundida sea analizada previamente. Como resultado de las anteriores medidas los casos nuevos de SIDA asociados a transfusión sanguínea y hemoderivados, comenzaron a disminuir a partir de 1988, hasta que a partir de 1999 y el año 2000 no se han presentado casos relacionados con esta forma de transmisión. 6,7
Evolución epidemiológica de los LNH asociados a SIDA
Las enfermedades malignas asociadas al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) no han escapado a los cambios que se han dado a través de estos 20 años. Durante este tiempo hemos observado modificaciones en la incidencia, el tipo y la historia natural de las enfermedades malignas en sujetos infectados por el VIH. A partir del uso de TARAE, los linfomas no-Hodgkin (LHN) asociados a la infección por VIH han mostrado cambios en su epidemiología y representan actualmente un gran reto de manejo para el médico hematólogo que trata estas enfermedades. La presencia de linfoma primario de sistema nervioso central (LPSNC) constituyó desde el inicio de la pandemia un evento definitorio de SIDA; 8 a partir de 1985 se consideró también como evento definitorio de SIDA la presencia de LNH de grado intermedio y alto. 9
El linfoma asociado a SIDA clásicamente se relacionó con una profunda inmunosupresión, ocurriendo generalmente en individuos con cuentas de linfocitos CD4 menores a 200 células/mm 3 y en sujetos con historia previa de una enfermedad definitoria de SIDA. En este marco, el riesgo relativo de padecer linfoma inmunoblástico o linfoma difuso de células grandes se encontraba 627 y 145 veces aumentado respectivamente en relación con la población en general. 10 También se encontró un riego relativo 14 veces mayor de linfoma de bajo grado y de linfoma T en individuos con SIDA. 11 Si bien el uso de TARAE se ha relacionado con una importante disminución en la incidencia de algunas infecciones oportunistas y de sarcoma de Kaposi, esto no es tan claro en el caso de los linfomas asociados a SIDA. Son varios los estudios que han evaluado cuál ha sido el efecto del uso de TARAE en la incidencia de linfoma:
1. Una cohorte de 6,636 individuos infectados con VIH en Suiza, con un seguimiento de 18,000 años-paciente no mostró disminución en la incidencia de linfoma cuando se compararon los periodos 1992-1994 (pre-TARAE) y 1997-1998 (amplia utilización de TARAE).
2. En un análisis de 52 países europeos, de 7,300 pacientes infectados con VIH en donde se compararon los diagnósticos de enfermedades definitorias de SIDA durante 1994 con los de 1998, se demostró que si bien la incidencia de condiciones definitorias de SIDA bajó de 30.7/100 años paciente a 2.5/100 años paciente, y la proporción de nuevos casos de SIDA debidos a infecciones oportunistas disminuyó, la proporción de nuevos casos de SIDA secundarios a linfoma se incrementó significativamente, de 4 a 16% (p = 0.0001). No se observó incremento en la proporción de diagnósticos de SIDA por linfoma primario en sistema nervioso central.
3. Un estudio colaborativo internacional que incluyó 46,936 individuos VIH positivos de Norteamérica, Europa y Australia, comparó la incidencia de linfoma entre los periodos 1992-1996 y 1997-1999, demostrando una importante reducción de la misma. Dentro del análisis de la incidencia de los diferentes tipos de linfomas, se evidenció que la incidencia de linfoma inmunoblástico y de linfoma primario de sistema nervioso central disminuyó significativamente durante estos dos periodos de tiempo, mientras que la incidencia de linfoma de Burkitt y de enfermedad de Hodgkin no disminuyó.
]]> En conclusión, la incidencia de LNH primario de sistema nervioso central y de LNH de tipo inmunoblástico han disminuido desde el uso de TARAE, sin embargo, esta disminución no ha sido tan impresionante como la observada en la frecuencia de infecciones oportunistas o en la frecuencia de sarcoma de Kaposi, resultando esto en un aumento en la proporción de casos de linfoma como enfermedad definitoria de SIDA. 12
Factores de riesgo para padecer LNH asociado a SIDA
Son varios los factores que se han asociado al desarrollo de LNH en pacientes con infección por VIH. Son más frecuentes en mujeres, en individuos de origen hispano, en quienes adquieren la infección por VIH por contacto heterosexual 13 y en quienes no han recibido TARAE. El riesgo depende de los niveles basales y del nadir de linfocitos CD4+. 13,14 Matthews et al. encontraron que en individuos con niveles de CD4+ mayores a 350/mm 3 la incidencia de LNH es de 0.7 casos/10,000 pacientes-años, y debajo de esta cifra de CD4, la incidencia aumenta a 10 casos por 10,000 pacientes-año (p < 0.001). Se han descrito también como factor de riesgo a la presencia de polimorfismos de SDF-1 (3'A) 15 y como factor protector la heterocigocidad para la deleción CCR5∆32. 16
Supervivencia en pacientes con LNH asociados a SIDA
El efecto que ha tenido el uso de TARAE en la supervivencia de los pacientes con LNH asociado a SIDA es controvertido. Algunos estudios no demuestran que haya diferencia en la era pre y post-TARAE. 13,14 En una cohorte de 150 pacientes británicos la supervivencia en la era pre-TARAE fue de 29% a dos años vs . 41.2% en la era post-TARAE, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.15). 11 Levine y cols. reportaron una supervivencia media en la era pre y post-TARAE de 7.4 vs . 8.2 meses en LNH sistémico y de dos y 1.7 meses, respectivamente, en LPSNC. 13
Sin embargo, en una cohorte de 145 pacientes con LNH asociado a SIDA en París, Francia, se observó posterior al uso de TARAE disminución en la incidencia de linfoma, incremento en la sobrevida de los pacientes con LNH, y los niveles de linfocitos CD4+ al momento del diagnóstico de linfoma se incrementaron de 63/mm 3 a 191/mm 3 17 Es importante mencionar que los tratamientos de quimioterapia que se administraron en los estudios de Levine, 13 Matthews 14 y Besson 17 para pacientes con LNH sistémico y LPSNC fueron extraordinariamente heterogéneos.
Los factores que se han asociado con menor supervivencia en pacientes con LNH asociados a SIDA son niveles de linfocitos CD4+ < 100 mm 3 , > 35 años de edad, historia de uso de drogas intravenosas, niveles de deshidrogenasa láctica elevados. El índice pronóstico internacional ha sido validado en este tipo de linfomas. 3
]]> Tratamiento de los LNH asociados a SIDA
En los siguientes estudios se ha evaluado el uso de quimioterapia a dosis estándar vs . quimioterapia a dosis bajas y se ha observado que son equivalentes en la proporción de respuestas completas y supervivencia global, pero existe mayor toxicidad cuando se utiliza quimioterapia a dosis estándar:
1. M-BACOD (metotrexato, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona) a dosis estándar vs . M-BACOD a dosis bajas, evaluado por el grupo de SIDA para ensayos clínicos (ACTG). Este estudio se llevó a cabo antes de la era TARAE.
2. CHOP vs. CHOP reducido (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona) con TARAE en ambos brazos, fue estudiado por el Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos en 65 pacientes. La terapia con TARAE consistió en el uso de indinavir, stavudina y lamivudina. La única diferencia en cuanto a toxicidad fue una mayor frecuencia de neutropenia grados 3 y 4 en los pacientes que recibieron CHOP estándar (25 vs . 12%). Las remisiones completas fueron mayores en el grupo de dosis estándar (48 vs . 30%). Durante este estudio se advirtió que la depuración de la ciclofosfamida en uso concomitante con los antirretrovirales se encontró disminuida 1.5 veces, sin detectarse consecuencias clínicas.
Otra modalidad de tratamiento de los LNH asociados a SIDA son los regímenes infusionales, de los cuales tenemos:
1. CDE (ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido). Este régimen fue probado por el ECOG en 107 pacientes no previamente tratados, que recibieron quimioterapia infusional por cuatro días y se incluyeron 48 pacientes que recibieron terapia antirretroviral con didanosina (DDI), y el resto recibieron otros regímenes de TARAE. Se obtuvo 44% de remisiones completas, sin diferencia entre los pacientes que recibieron TARAE vs . DDI. Sin embargo, la supervivencia media y la supervivencia libre de enfermedad fueron mayores en los pacientes que recibieron TARAE.
2. EPOCH (etopósido, vincristina, doxorrubicina infusionales por cuatro días, con un bolo de ciclofosfamida al día 5 cuya dosis se ajusta al riesgo y prednisona oral por cinco días) infusional ajustado al riesgo. Durante este esquema se utilizó factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) a partir del día seis y toda terapia antirretroviral se suspende hasta el día seis del último ciclo de quimioterapia. Se reportaron los resultados en un total de 39 pacientes, incluyendo 41% con CD4 < 100/mm 3 , y 59% con un índice pronóstico internacional (IPI) de 2 y 3, indicando enfermedad de alto riesgo. Se obtuvo una tasa de remisión completa de 74%, incluyendo 56% en aquellos con CD4 menores a 100/mm 3 y 87% en aquellos con CD4 > a 100 /mm 3 . A una mediana de seguimiento de 56 meses sólo había dos recaídas y la supervivencia libre de enfermedad fue de 92%. La supervivencia global a 56 meses fue de 60% y en el grupo de CD4 > 100/mm 3 fue de 87%. La carga viral se incrementó cuatro veces a partir del 4° ciclo de quimioterapia y regresó a niveles basales 12 a 24 meses después de haber terminado el EPOCH. No se incrementó el número de infecciones oportunistas a pesar de haber suspendido la terapia antirretroviral durante los seis meses de la quimioterapia. 18 Este esquema de tratamiento ha mostrado excelentes resultados.
Otros estudios 17,19 han demostrado también que la supervivencia en pacientes con LNH asociados a SIDA ha mejorado con el uso de TARAE en forma concomitante con quimioterapia y que la respuesta virológica a TARAE fue el único factor asociado a remisión completa al utilizarse con esquemas de CHOP o parecidos a CHOP.
La terapia de apoyo en pacientes con LNH asociados a SIDA es de gran importancia, esto incluye la profilaxis para Pneumocystis carinii y el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos o granulocitos-macrófagos para reducir el número de episodios de neutropenia grave en pacientes infectados con VIH.
Debido a la experiencia favorable en respuestas completas y supervivencia global con la adición de rituximab a CHOP en pacientes ancianos con linfomas, 20 el Instituto Nacional de Cáncer en Estados Unidos realizó un estudio clínico 21 para evaluar la eficacia de rituximab en LNH asociados a SIDA. Se trató de un estudio fase III aleatorizado, cuyos brazos fueron CHOP vs. CHOP-rituximab en un grupo de 151 pacientes con LNH asociado a SIDA de reciente diagnóstico. La tasa de remisiones completas fue estadísticamente similar, la progresión del linfoma se observó en 7% de los pacientes bajo CHOP-rituximab y 19% en el brazo de CHOP. Sin embargo, se observó una mortalidad aumentada por infecciones en el grupo de CHOP rituximab (10 vs . 2%, p = 0.027). Estos resultados fueron totalmente desalentadores.
]]> Todavía, ante estas evidencias, queda por resolver cuál es el mejor esquema de tratamiento para los LNH asociados a SIDA, aunque queda muy claro que la terapia con TARAE es un factor que ha impactado la supervivencia de los pacientes con esta enfermedad.Otros aspectos de esta enfermedad que quedan por resolver son la utilización o no de quimioterapia intratecal de manera rutinaria y el tratamiento de los pacientes con LNH asociados a SIDA en recaída o refractarios (en donde parece útil el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica); aspectos para los cuales no tenemos respuestas claras en la actualidad.
EXPERIENCIA EN EL INCMNSZ
Hasta donde sabemos no existe información sobre la epidemiología e historia natural de los LNH asociados a SIDA en México, por ello decidimos revisar los expedientes de los pacientes con VIH/SIDA que ingresaron a nuestra Institución desde enero de 1984 hasta diciembre del 2003 y dividimos a estos pacientes en dos periodos de tiempo de acuerdo con el uso o no de TARAE: de enero de 1984 a diciembre de 1996 se consideró la era pre-TARAE y de enero de 1997 a diciembre del 2003 se consideró la era post-TARAE. Definimos TARAE como la terapia combinada que incluía 2 inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósidos y por lo menos un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa reversa no nucleósido. La terapia de combinación no-TARAE incluyó el uso de uno o dos inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósidos. Presentamos los resultados preliminares de este grupo de pacientes. Durante el primer periodo se encontraron 1,000 pacientes con diagnóstico de SIDA/VIH, de los cuales 26 desarrollaron LNH y dos enfermedad de Hodgkin (EH). Durante el segundo periodo se encontraron 1,319 casos de VIH/SIDA dentro de los cuales existen 12 LNH asociados a SIDA y un caso con EH. Esto muestra una incidencia de LNH asociados a SIDA de 26/1,000 pacientes en el primer periodo vs . 9/1,000 en el segundo, representando una reducción de 65% en el número de casos nuevos.
Las características de los dos grupos de pacientes con LNH asociados a SIDA se muestran en el cuadro 1. Noventa y dos por ciento de los casos correspondieron al sexo masculino. Sólo seis pacientes recibieron terapia con TARAE, y obviamente todos ellos correspondieron al periodo más reciente. Los sitios afectados al diagnóstico se presentan en el cuadro 2. Llama la atención en esta serie la franca disminución en el número de casos de LPSNC (23 vs. 8%), dato que es congruente con la literatura, ya que en varias series ya mencionadas se ha observado disminución en la incidencia de LPSCN en la era post-TARAE. Otra característica que llama la atención es la frecuencia de LNH ganglionar, que aumentó en el periodo reciente a 50 vs . 15% en la era pre-TARAE, tomando un comportamiento más parecido a los LNH en sujetos VIH negativos. Cuatro de los 12 pacientes con LNH asociado a SIDA en el periodo reciente, fueron tratados con EPOCH, esquema que hemos elegido para tratar a nuestros pacientes a partir del 2003. De los cuatro pacientes tratados con EPOCH dos no son todavía evaluables para respuesta y dos se encuentran en remisión completa y bajo TARAE, después de seis y nueve meses de haber concluido la quimioterapia. De los seis pacientes que recibieron TARAE, dos recibieron EPOCH con respuesta completa, dos recibieron CHOP, uno con respuesta completa y otro no evaluable, ya que falleció después de haber recibido un solo ciclo. Los pacientes que recibieron TARAE tuvieron una supervivencia media de 341 días vs. 250 días en el grupo que no recibió TARAE no encontrándose diferencia significativa (p = 0.08).
De los 26 casos correspondientes a la primera etapa, 17 fueron clasificados como LNH de células grandes (cuatro de ellos inmunoblásticos), cuatro casos de LNH tipo Burkitt y cinco fueron primarios de sistema nervioso central (LPSNC), también de células grandes. Sólo se realizó inmunohistoquímica en 7/25 casos, y en ellos se encontró estirpe B. En la segunda etapa, 10/12 casos se clasificaron como LNH de células grandes uno inmunoblástico, uno plasmablástico, uno LPSNC también de células grandes. Sólo se realizó inmunohistoquímica en 5/12 casos y en todos ellos se encontró estirpe B.
En el primer periodo 32% de los casos de LNH fueron el evento definitorio de SIDA y en el segundo periodo lo fueron 83% de los casos, cambio que se observa en el resto de la literatura.
La supervivencia global para el periodo 1986-1996 fue 218 días y de 683 días para el periodo 1997-2003, aunque existe una tendencia a una mayor supervivencia, no se observó diferencia estadísticamente significativa, como se muestra en la figura 1.
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Las características generales de los dos grupos de enfermos correspondientes a los dos periodos de tiempo son muy similares. Llaman la atención las diferencias en la disminución en la incidencia global de los LNH asociados a SIDA y de LPSNC en el periodo más reciente, así como la tendencia a una mayor supervivencia de los pacientes en este último periodo. Estos hallazgos sugieren un cambio en la presentación clínica e historia natural de los LNH asociados a SIDA en nuestro Instituto, cambio que muy probablemente está asociado (como se informa en la literatura mundial) al uso de TARAE.
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