Una visión global y local de la relación entre la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y la tuberculosis
Alfredo Ponce de León*
*Departamento de Infectología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
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Dr. Alfredo Ponce de León ]]>
Departamento de Infectología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
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PANORAMA EPIDEMIOLÓGICO
La infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la tuberculosis (TB) y la TB es la causa más común de muerte en personas con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. 1 La infección por VIH se reconoce como promotora de la progresión de tuberculosis latente a enfermedad activa 2-4 mientras que la tuberculosis acelera la progresión de la enfermedad por VIH. 5,6 En forma global, la proporción de pacientes con TB co-infectados con VIH ha aumentado considerablemente. 7 Aún más, en países donde ambos problemas coexisten en forma importante, la TB se ha convertido en la infección oportunista más importante entre los pacientes con infección por VIH, resultando en tasas elevadas de mortalidad. 1,7 Por ejemplo, en el África subsahariana, la incidencia de tuberculosis se ha incrementado en prácticamente todos los países, con los incrementos más importantes en países con las prevalencias de VIH más altas. 8 En México, la tuberculosis sigue siendo un problema endémico, 9 con tasas reportadas para el año 2002 de 17 por 100,000 habitantes (Ferreira E, comunicación personal) y estimadas de 50 por 100,000. 10 Estas tasas son más altas en poblaciones caracterizadas por la pobreza, analfabetismo, hacinamiento y pobre acceso a sistemas de salud. 9 La infección por el VIH, aunque no de la misma magnitud que en otras regiones, parece esparcirse a otros grupos de riesgo, especialmente en la población heterosexual y en áreas rurales. 11 Incluso en nuestro país, después de la candidiasis y la pneumocistosis, la tuberculosis es la infección oportunista más común en pacientes co-infectados con VIH. 12 La frecuencia de tuberculosis en pacientes hospitalizados con el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), varía desde 7.7% hasta 50%, 13 siendo más alta en pacientes que viven en pobreza extrema y frecuentemente no se detecta durante la vida del enfermo. 14 La prevalencia reportada de infección por el VIH-1 en pacientes con reciente diagnóstico de tuberculosis es de 3.1%, 15 mucho mayor que la reportada en donadores de sangre. 16 Es pues evidente el impacto de la coinfección, y no existe ya ninguna duda de que la infección por VIH obstruye la prevención y el control de la tuberculosis, entre otras razones porque la coinfección afecta las políticas de vacunación, de administración de tratamiento para tuberculosis latente y complica la detección y el tratamiento de la tuberculosis activa. Por si este panorama no fuera de por sí sombrío, la proliferación de aislados clínicos y cepas de tuberculosis resistentes y más virulentas en los últimos años ha venido a complicar aún más la situación actual, aun en países ricos.
La prevención y el control de la tuberculosis es posible técnica y económicamente, sin embargo, se deben incrementar las acciones para establecer programas de vigilancia con soporte de laboratorio, así como apoyar la investigación que permita identificar las medidas más útiles de prevención ajustadas a las circunstancias actuales y a la presencia de VIH/SIDA. Es imprescindible también contar con centros de entrenamiento y reentrenamiento del personal dedicado al cuidado de la salud en las poblaciones para que aprendan a detectar casos sospechosos de tuberculosis, solicitar los exámenes adecuados y en tiempo oportuno para confirmar el diagnóstico.
INFLUENCIA DE LA INFECCIÓN POR VIH EN LA PATOGÉNESIS DE LA TUBERCULOSIS
]]> La tuberculosis se desarrolla ya sea por progresión directa de una infección recientemente adquirida o por reactivación de una infección latente. Tradicionalmente, en áreas donde la prevalencia de la tuberculosis es baja, como en los países ricos, se acepta que la mayor parte de los casos surgen por reactivación, ya que el número de infecciones nuevas que ocurren en la población es bajo. 17La infección por VIH impide la respuesta inmune tanto para infecciones recientes como para las que se encuentran latentes. No sólo impide la respuesta inicial, la coinfección permite en forma dramática, la progresión rápida de la infección primaria, produciendo, por ende, un número más alto de casos que se presentan de esta forma.
En áreas donde el número de casos nuevos se incrementa constantemente, lo cual provee de un mayor número de casos activos, habrá una mayor transmisión de la infección, y, por lo tanto, mayor oportunidad para que ocurra la progresión directa a enfermedad. En estas circunstancias, aun en países ricos, la coinfección puede ser semejante a aquella que se observa en países con menos recursos donde la prevalencia es más alta.
La inmunidad mediada por células es el mecanismo predominante por el que se contiene la infección tuberculosa y se mantiene latente. 18,19 Debido al efecto que la infección por VIH tiene sobre la inmunidad mediada por células, la probabilidad de que exista una reactivación de tuberculosis latente es mayor. Por esta razón, las personas que tienen una infección latente por tuberculosis tienen un riesgo muy incrementado de presentar tuberculosis por reactivación si se infectan por el VIH.
En los pacientes sanos, una vez que se desarrolla la inmunidad celular en contra de la tuberculosis, existe una muy baja probabilidad de que se adquiera una nueva infección exógena. En cambio, los pacientes con VIH están más vulnerables y, por lo tanto, pueden infectarse de nuevo. Más aún, estudios de epidemiología molecular han demostrado que durante el curso del tratamiento de una cepa sensible, los pacientes con VIH pueden reinfectarse con una cepa resistente. 20
A pesar de esto, en los estudios poblacionales abiertos, con base en la comparación de patrones de huellas digitales, tanto en San Francisco 21 como en Orizaba, 22 no hemos encontrado que exista un número mayor de reinfecciones en los pacientes, ni en poblaciones con incidencia elevada de VIH (San Francisco), como tampoco en áreas de baja prevalencia de esta infección. Sin embargo, es muy posible que en otras poblaciones, especialmente en África subsahariana, esta condición sea mucho más frecuente.
Por otra parte, mucho se ha especulado de que los pacientes con VIH tienen mayor riesgo de adquirir la infección tuberculosa al estar expuestos. Esta observación no ha sido claramente sustentada, sin embargo, lo que sí es un hecho es que los pacientes con VIH una vez infectados progresan más rápidamente a enfermedad.23
Debido a que M. tuberculosis es un patógeno potencialmente muy virulento, aun para el huésped no comprometido inmunológicamente, la enfermedad tiende a ocurrir, de manera general, tempranamente en el curso de la infección por VIH. Esto se sustenta en observaciones de conteos de células CD4 en algunas cohortes de pacientes: la tuberculosis por reactivación se presenta con cuentas de linfocitos altas, 24 al compararse con otras infecciones "oportunistas". Sin embargo, como veremos posteriormente, las manifestaciones clínicas variarán de manera importante conforme disminuyen las cuentas de células CD4; los pacientes con cuentas más bajas tenderán a presentar enfermedad diseminada, inclusive micobacteremia. 24
DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSIS LATENTE Y TUBERCULOSIS ACTIVA EN SUJETOS CON VIH
]]> En esencia el abordaje diagnóstico y sus problemas para detectar tuberculosis latente y activa en pacientes con VIH es el mismo que en pacientes sin VIH. Sin embargo, hay que resaltar que la sensibilidad de la prueba tuberculínica es menor en estos pacientes.
La prueba de la tuberculina y la detección de anergia
La reacción al PPD puede ser negativa o mostrar una pobre respuesta en pacientes co-infectados con VIH en etapas avanzadas de la enfermedad, especialmente en áreas donde la prevalencia de infección por tuberculosis es baja. Sin embargo, en regiones de alta endemicidad la reactividad a PPD puede mantenerse, porque la infección tuberculosa generalmente precede a la infección por VIH. Algunos autores sugieren que aun en etapas avanzadas de VIH, alrededor de 50% de los pacientes con tuberculosis confirmada (enfermedad tuberculosa) tienen reactividad a PPD. 25 Sin embargo, en una cohorte de pacientes con VIH atendidos en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, y con tuberculosis confirmada clínica o laboratorialmente, la reactividad al PPD fue sólo de 17%, 26 aunque hay que aclarar que el estadio de la infección por VIH era avanzado. Esto señala claramente, que en pacientes inmunocomprometidos, con o sin VIH, la prueba no detectará infección, ni latente ni activa en una proporción considerable de los pacientes 27 y la probabilidad de ser positiva disminuye progresivamente conforme bajan las cuentas de CD4. 28 Es importante señalar que la prevalencia de reactividad a otros antígenos también disminuye conforme disminuyen los CD4. Debido a la frecuencia de anergia, se ha recomendado que la interpretación de la prueba sea positiva cuando se presente una induración ≥ 5 mm en pacientes infectados con VIH. 29
De los hallazgos clínicos de la tuberculosis
Las manifestaciones clínicas de la tuberculosis en pacientes con VIH dependen, por lo menos en parte, de la gravedad de la inmunosupresión. Previamente aclaramos que debido a la capacidad de desarrollar enfermedad (virulencia) de Mycobacterium tuberculosis , la enfermedad ocurre relativamente temprano en el curso de la infección por VIH. Esto es especialmente importante en países donde los individuos contraen la infección tuberculosa tempranamente, antes de la infección por VIH. De hecho, entre más "temprano" se desarrolle la tuberculosis, las manifestaciones clínicas serán las más "comunes". Los reportes clínicos han puesto énfasis en el hecho de que en pacientes con VIH y enfermedad avanzada, la tuberculosis es con frecuencia diseminada, tiene manifestaciones radiográficas poco habituales y generalmente no genera reactividad a la tuberculina. Jones correlacionó los hallazgos clínicos de la tuberculosis con las cuentas de células CD4+ y observó claramente que a menores cuentas linfocitarias, los pacientes tenían mayor frecuencia de tuberculosis extrapulmonar, positividad en cultivos de sangre para M. tuberculosis y adenopatía intratorácica en las radiografías. 30 Sin embargo, a pesar de que se observa un incremento en las formas poco habituales de la tuberculosis en pacientes con VIH, en países pobres, e incluso en algunos países desarrollados, las formas habituales predominan. En el Instituto, y por razones que aún no conocemos bien del todo, los pacientes coinfectados asemejan más a las formas clínicas poco "habituales" de la tuberculosis, a pesar de que seguramente la infección tuberculosa precedió a la infección por VIH .26
Hallazgos radiológicos
Se ha hecho un énfasis muy especial en los hallazgos radiológicos poco habituales que se observan en los pacientes con tuberculosis y VIH. En los estudios retrospectivos, la norma ha sido que la enfermedad abarca los lóbulos inferiores y es difusa, a diferencia de la habitual presentación apical. Más aún, la presencia de cavitaciones ha sido poco frecuente. Estos mismos hallazgos han sido observados en los pacientes del Instituto donde ninguno de nuestros pacientes (57 episodios de coinfección) presentó cavitaciones y la mitad tuvieron alguna anormalidad en la radiografía de tórax, generalmente infiltrados micronodulares bilaterales.
]]>Hallazgos microbiológicos
Contrario a la idea que generalmente se tiene, los hallazgos microbiológicos en estos pacientes son muy similares. Alrededor de la mitad de los casos de tuberculosis tendrán una baciloscopia de esputo positiva. En los estudios más grandes, esta tendencia es similar aun cuando se utilice el lavado bronquioloalveolar para tomar la muestra. Sin embargo, como se mencionó previamente, debido a que la enfermedad tiende a ser diseminada, con frecuencia es necesario realizar procedimientos diagnósticos que no involucran muestras de origen respiratorio. Todas las muestras de sitios potencialmente involucrados deben ser examinados con el microscopio y enviados a cultivos. Las fuentes donde se obtienen resultados positivos con más frecuencia son linfonodos, médula ósea, orina y sangre. 31 Los métodos de amplificación genómica no han aportado resultados mejores que los observados en pacientes sin VIH.
DEL TRATAMIENTO
La tuberculosis se debe tratar de manera similar en pacientes coinfectados con VIH y sin VIH. Las modificaciones que se tienen que realizar a los tratamientos son, en general, aquellos que involucran al tratamiento retroviral. Es bien conocida la interacción de las rifampicinas con los inhibidores de proteasas (IP), por lo que las opciones para tratamiento de tuberculosis PULMONAR y evitando esta interacción son: 32
1. Manejo de TB/VIH en quienes no se ha iniciado tratamiento con inhibidores de proteasa: administrar tratamiento completo con rifampicina antes del manejo con IP.
2. Manejo de TB/VIH en pacientes bajo tratamiento con IP:
]]> a) Descontinuar la administración del IP y administrar un régimen completo que contenga rifampicina. Cuando se complete el tratamiento (generalmente por seis meses), reiniciar IP.
b) Descontinuar la administración del IP y administrar un tratamiento de cuatro drogas que contenga rifampicina cuando menos por dos meses para posteriormente sustituirla por rifabutina.
c) Continuar la terapia con IP con indinavir o nelfinavir y administrar tratamiento diario con cuatro drogas que contenga rifabutina por lo menos nueve meses.
Al igual que en los pacientes sin VIH, el tratamiento deberá ser obligatoriamente supervisado, y para los casos de recaída, falla, abandono, o con sospecha de resistencia a drogas antituberculosis, se deberán seguir las normas vigentes, así como las recomendaciones que surgen del programa de control de la tuberculosis. El tratamiento actual incluye cuatro drogas desde un inicio (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol) para aquellos pacientes que nunca han recibido tratamiento contra tuberculosis por dos meses, seguido por isoniacida y rifampicina por cuatro meses más. Para los casos de tuberculosis extrapulmonar el tiempo de tratamiento varía entre 12 y 24 meses (infecciones del sistema nervioso central, hueso y orina).
Influencia de la tuberculosis en el curso de la infección por VIH
Hay suficiente evidencia que apoya que la tuberculosis acelera el curso de la infección por VIH. Los pacientes con tuberculosis y VIH tienen un mayor número de infecciones oportunistas nuevas y mueren relativamente más rápido que los pacientes con VIH sin tuberculosis y los pacientes con tubercu-losis sin VIH. 5 De hecho, algunos han observado que las cargas virales disminuyen después del tratamiento contra la tuberculosis a niveles previos a la enfermedad. 33 En el estudio colaborativo con base poblacional que se lleva a cabo en Orizaba, Veracruz, hemos encontrado que aunque por fortuna la coinfección con VIH es baja en esta población, cuando se presenta tiene una tasa de mortalidad muy elevada. De hecho, en este estudio ocho de los nueve sujetos coinfectados murieron, cinco de ellos después de haber completado el tratamiento contra la tuberculosis y se ha propuesto que el exceso en la mortalidad se relaciona con la actividad de la infección por VIH. 34
CONCLUSIONES
A través de los últimos 20 años hemos visto claramente la gravedad de la coexistencia de dos enfermedades devastadoras: exceso de infecciones, exceso de muertes, exceso de aislados clínicos resistentes, reinfecciones exógenas, exceso de infecciones oportunistas nuevas, etc. El panorama mundial es sombrío, ya que se estima que varios millones de individuos infectados con VIH morirán seguramente por tuberculosis en los siguientes 10 años, especialmente en África y Sudeste Asiático. América Latina no está ni estará exenta de este fenómeno, y para evitar un número exagerado de muertes sólo nos queda prevenir, identificar y tratar oportunamente a estos pacientes. Esto, con tristeza, es difícil y costoso, particularmente si dejamos recaer la responsabilidad en otros.
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