Infecciones oportunistas en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida: La historia en México a 20 años del inicio de la epidemia
Opportunistic infections in the acquired inmunodeficiency syndrome: the history in Mexico 20 years after the begining of the epidemic
Lucio Eduardo Martín del Campo Rodríguez*
José Sifuentes Osornio*
*Departamento de Infectología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
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RESUMEN
Las infecciones oportunistas (IO's) complican la evolución de los pacientes VIH-positivos. Se han observado diferencias regionales en la incidencia y en la prevalencia de las IO's en los pacientes con SIDA en relación con deficiencias inmunológicas, factores ambientales y a las condiciones socioeconómicas y sanitarias en el entorno de estos pacientes. Al inicio de la epidemia, la incidencia global de IO's alcanzó entre 60 y 100% de los pacientes VIH-positivos. Posteriormente, la incidencia de tuberculosis, de enteropatógenos, de Pneumocystis jiroveci y de Mycobacterium avium ha disminuido en el hemisferio occidental debido a la profilaxis farmacológica, a la mejoría en la atención médica y a la introducción de la terapia antirretroviral. Este fenómeno ha sido más obvio en Estados Unidos, en Europa occidental y en la mayoría de los países de América Latina. Al inicio de la epidemia de VIH, la frecuencia de las diferentes IO's en México fue similar en todos los reportes clínicos, la mayoría de los casos mostraban candidiasis mucocutánea o esofágica seguida por neumonía por P. jiroveci y enteritis por Cryptosporidium sp. Recientemente, se ha observado un incremento en el número de episodios de retinitis por CMV y de infección diseminada por M. avium como consecuencia de la sobrevida más prolongada de los pacientes VIH-positivos. En conclusión, las tasas de morbilidad y de mortalidad en los pacientes VIH-positivos han disminuido como resultado de la mejoría de la atención en el cuidado de estos pacientes, la aplicación de medidas de prevención específicas para IO's y más recientemente por la introducción de terapia antirretroviral muy activa.
PALABRAS CLAVE. SIDA. TARMA.Pneumocystis jiroveci. Mycobacterium avium. Toxoplasma gondii. Infecciones oportunistas.
]]> ABSTRACT
Opportunistic infections (OI's) complicate the outcome of HIV-positive patients. There have been observed regional differences in the incidence and the prevalence of OI's in AIDS patients secondary to immunological deficiencies, environmental factors and socioeconomic and sanitary conditions. At the beginning of the epidemic, the global incidence of OI's in HIV-positive patients was between 60 and 100%. Later, the incidence of tuberculosis, intestinal pathogens, Pneumocystis jiroveci and Mycobacterium avium has decreased in the western hemisphere, because of the pharmacological prophylaxis, the improvement in the medical care and the introduction of the antiretroviral therapy. This phenomenon has been more evident in the United States, in Western Europe, and most Latin American countries. At the beginning of the HIV epidemic, the frequency of the different OI's in Mexico was similar among all the clinical reports; the majority of the cases showed mucocutaneous or esofagic candidiasis, followed by P. jiroveci pneumonia, and Cryptosporidium sp. enteritis. Recently, we have seen an increased in the number of episodes of CMV retinitis and M. avium disseminated infection as evidence of a prolonged survival of the HIV-positive patients. In conclusion, the morbidity and mortality rates in the HIV-positive patients have diminished as a result of the improvement of the medical care, the application of specific IO's prevention measures and more recently to the introduction of HAART. KEY WORDS. AIDS. HAART. Pneumocystis jiroveci. Mycobacterium avium. Toxoplasma gondii. Opportunistic infections.
Key Words. AIDS. HAART. Pneumocystis jiroveci. Mycribacterium avium. Toxoplasma gondii. Opportunistic infections.
INTRODUCCIÓN
Desde el inicio de la epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se han observado a las infecciones oportunistas (IO's) y diversos tipos de cáncer como complicaciones importantes de esta infección. 1 La frecuencia y los tipos de IO's son variables, se han observado diferencias regionales en relación con algunos factores ambientales, como las pobres condiciones sanitarias en los países en vías de desarrollo además de las diferencias relacionadas con factores intrínsecos del individuo infectado como la depresión de la respuesta inmune. 2 Como ejemplos de los factores ambientales podemos citar que las condiciones de vida son muy diferentes en cada país o región del mundo. Ello ha contribuido a una gran variedad de formas de presentación clínica de las IO's. Por ejemplo, el mayor número de enteropatógenos aislados en los pacientes en algunos países en desarrollo como consecuencia de la transmisión fecal-oral o bien la incidencia elevada de un patógeno temible de transmisión aérea como es Histoplasma capsulatum en el continente americano. 3-4
Como consecuencia de la depresión de la respuesta inmune en el individuo infectado por VIH, se ha observado mayor incidencia de ciertas IO's, por ejemplo la aparición de Pneumocystis jiroveci (antes P. carinii ) cuando las células CD4+ son menores de 200/mm 3 o el riesgo elevado de desarrollo de enfermedad por citomegalovirus (CMV) cuando las células CD4+ son menores de 50. 5
En Estados Unidos de Norteamérica (EUA) y en Europa la incidencia global de IO's alcanzó entre 60 y 100% de los pacientes al inicio de la epidemia, con cifras tan altas como de 13.3 episodios por cada 100 personas por año para P. jiroveci o tasas relativamente bajas como la tuberculosis con 0.4 episodios por cada 100 personas por año. 6 En México, la frecuencia de las IO's en las diferentes series estudiadas durante los primeros años de la epidemia fue de 76 a 95%. 7-9 La Dirección General de Epidemiología de México reportó un promedio de 1.4 episodios de IO's por paciente por año (rango 1 a 4) de 1983 a 1988. 7 Mohar et al . reportaron un promedio de dos IO's con un rango de 1 a 6 episodios por paciente. 10
Las tasas de morbilidad asociadas a IO's en estos primeros años de la epidemia se pueden explicar por el menor uso de medidas profilácticas sobre todo para oportunistas como P. jiroveci , por el retraso en el diagnóstico tanto de la infección por VIH, como por la falla en el reconocimiento de algunas condiciones oportunistas como la infección por Mycobacterium avium o la enfermedad por CMV y finalmente, por la ausencia de un tratamiento antirretroviral efectivo. 6
La presentación de IO's fue similar entre las diferentes series mexicanas estudiadas. Se observó que en la mayoría de ellas la infección por Candida sp ., principalmente en su forma de presentación mucocutánea o esofágica fue la más frecuente, hasta alcanzar una prevalencia tan elevada como en 65% de los casos. 8 En segundo lugar la neumonía por P. jiroveci, lo cual ocurrió entre 18 y 24%. En tercer lugar la infección por Cryptosporidium sp., que alcanzó 12% en promedio de todas las series. Otros oportunistas menos comunes en orden decreciente fueron enfermedad por CMV, meningitis por Cryptococcus neoformans , toxoplasmosis cerebral, histoplasmosis principalmente en su forma diseminada y finalmente la infección diseminada por M. avium (Cuadro 1).
]]> En las series de autopsia la forma de presentación de las IO's fue diferente desde el inicio de la epidemia, los resultados de autopsia indican que las causas de defunción en los pacientes con SIDA se atribuyen principalmente a las IO's. 11-14 En 1986, 75% de las autopsias mostraban infecciones por un solo microorganismo particularmente P. jiroveci. 15 Posteriormente, en 1987, hasta 72% de las autopsias presentaban infecciones polimicrobianas, incluyendo P. jiroveci, CMV, M. avium y hongos. 16 En México los estudios de autopsia realizados entre 1984 y 1991 mostraron que las principales causas de muerte fueron enfermedad por CMV, tuberculosis, neumonía por P. jiroveci y toxoplasmosis cerebral. 10,17,18 A pesar de que CMV fue el microorganismo más frecuentemente involucrado con la muerte, llama la atención que la mayoría de los casos fue diagnosticada en la autopsia. Lo anterior sugiere errores en la estrategia de estudio o bien falta de herramientas para el diagnóstico oportuno. 10,16La afección orgánica de las principales IO's ha permanecido estable durante el curso de la epidemia por VIH, P. jiroveci en pulmón, Candida y Cryptosporidium sp. en tubo digestivo o Toxoplasma gondii en SNC. En México se ha observado este mismo patrón de afección orgánica selectiva o predominante de las diferentes IO's. Después de analizar la afección orgánica por parte de las IO's, encontramos que el aparato respiratorio ha sido el más afectado (42%), seguido del aparato digestivo (29%), posteriormente el sistema linfático (25%) y finalmente el SNC (11%). 10,17,18 En un estudio de 390 autopsias realizado por Masliah, et al. en la Universidad de California en San Diego, de 1984 a 1998, encontraron que la afección del aparato respiratorio fue el hallazgo predominante (84%), seguido de afección del SNC (63%). Durante el periodo de estudio, la participación de las IO's fue la más frecuente (68%), seguida por la combinación de IO y neoplasia (34%), luego neoplasia sola (4.6%) y un grupo pequeño de casos sin evidencia de alteraciones (1%). Entre las afecciones del SNC, la infección por VIH fue el hallazgo más frecuente (28.3%), seguido por CMV (18%), luego hongos (5%), posteriormente leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC (3.4%), toxoplasmosis (2.5%) e infección por M. avium (1.6%). 19
En muchos países en vías de desarrollo existen condiciones sociales y sanitarias diferentes a los países desarrollados, por lo que la incidencia de IO's difiere en algunos aspectos. Por ejemplo, en un estudio realizado en Haití, en 1981, se observó una frecuencia elevada de infecciones por Candida , sobre todo esofagitis. 20 En Brasil y en República Dominicana se observó una mayor frecuencia de diarrea y de tuberculosis. 21 En África se ha observado también un predominio de otro tipo de IO's como tuberculosis, criptococosis, candidiasis y toxoplasmosis. 22 En contraste, en EUA la neumonía por P. jiroveci se observaba, durante los primeros años de la epidemia de VIH, como la IO predominante. 23,24
En un estudio reciente, Villasís et al ., del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ), reportaron un cambio en la prevalencia de las IO's entre los pacientes con SIDA, disminución de la neumonía por P. jiroveci y de sarcoma de Kaposi, y un aumento de la incidencia de enfermedad por CMV y del síndrome de desgaste, todo ello atribuible a la mayor sobrevida de los enfermos de SIDA y al empleo de profilaxis contra P. jiroveci , así como al uso de terapia antirretroviral. Observaron también que el tiempo de sobrevida de los pacientes después del diagnóstico de la infección por VIH fue de 17.7 meses entre 1984 y 1988, de 28.3 meses entre 1989 y 1992, y de 34.2 meses entre 1993 y 1995. Del mismo modo, observaron que el tiempo medio de sobrevida después del diagnóstico de la primera condición definitoria de SIDA fue de 11.7, 15.4 y 17.5 meses, respectivamente. 9 Resultados semejantes habían sido publicados previamente por otros investigadores en EUA. 25
Las IO's que ocasionan enfermedad neurológica se asocian con mayor morbilidad y mayor mortalidad. Góngora et al. incluyeron 149 pacientes en un estudio descriptivo, realizado en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía (INNN) de 1990 a 1998, encontraron IO's susceptibles de tratamiento en 70% de los casos con un diagnóstico de enfermedad neurológica. Por lo que ante la sospecha de IO's con afección del SNC, es necesario un abordaje agresivo para lograr el diagnóstico temprano. 26
TRANSMISIÓN Y OCURRENCIA DE INFECCIONES OPORTUNISTAS
En México, a diferencia de EUA, existe una mayor proporción de individuos bisexuales infectados 24,27 y de casos de SIDA adquiridos por transfusión de sangre (14.7% y 0.8%, respectivamente) desde el inicio de la epidemia hasta 1992. En México sólo 0.4% de los casos se asoció con el uso de drogas intravenosas, a diferencia de Argentina en donde éste fue el factor de riesgo mayormente asociado a la infección por VIH. 24,28 Se ha sugerido que el patrón de IO's que presentan los pacientes con SIDA puede ser diferente de acuerdo con la forma de adquisición de la infección involucrada. Así en algunos reportes se ha informado del predominio de la neumonía por P. jiroveci, de la enteritis por Cryptosporidium sp., de la esofagitis por Candida y de la infección diseminada por CMV entre los pacientes con transmisión del VIH por vía sexual. 7 También, se ha observado que los hombres homosexuales o bisexuales activos tienen un riesgo elevado de adquirir una gran variedad de infecciones bacterianas, virales y parasitarias incluyendo herpes genital, enfermedad por CMV y enteritis por Cryptosporidium .29
PERIODOS PRE Y POSTERAPIA ANTIRRETROVIRAL MUY ACTIVA
]]> La historia natural de la infección por VIH ha cambiado dramáticamente en la era de la terapia antirretroviral muy activa (TARMA). La frecuencia de las IO's asociadas a VIH ha disminuido considerablemente, incluyendo aquellas para las que no existen medidas de profilaxis; de manera análoga se ha observado disminución en el número de las hospitalizaciones y de los costos por paciente tratado con TARMA. 30,31 Aun antes de la aparición de los inhibidores de proteasa (IP) se había observado un incremento en la sobrevida media de seis a 12 meses, debido tanto a la mejoría del tratamiento antirretroviral como al empleo de la profilaxis contra algunas de las complicaciones más frecuentes. 32En México existen aún pocos estudios que evalúen el impacto de TARMA en la presentación de las IO's. Villasís, et al . observaron modificación en el patrón de presentación de las IO's, con una marcada reducción de las mismas a partir del empleo de la monoterapia con AZT o la terapia combinada sin incluir IP. Se observó sobre todo disminución de la neumonía por P. jiroveci y de la tasa de mortalidad; con aumento en la sobrevida desde el diagnóstico inicial del VIH y sobre todo desde la presentación de la primera IO. Observaron que la tasa de enfermedad por P. jiroveci disminuyó de 24.8% en 1984-1988, a 17.2% durante 1989-1992, y a 14.2% durante 1993-1995; la tasa de tuberculosis también disminuyó de 20.3% a 16.1% y 17.1%, respectivamente. Recientemente, 9 Lavalle et al. evaluaron el impacto de la utilización de los IP en la morbilidad, la mortalidad y los costos de hospitalización en 38 pacientes del Instituto Mexicano del Seguro Social durante un año de seguimiento y observaron una disminución importante en la incidencia de infecciones virales, de infecciones parasitarias y de infecciones micóticas, con un incremento en el número de células CD4+ suficiente para disminuir el número de IO's de 24 a cinco episodios por año después de la introducción de los IP. También, observaron una reducción en la tasa de mortalidad de 23% en 1996 (pre-TARMA en México) a 6.5% en 1998 y asimismo una reducción de los costos con un impacto económico significativo. 33
En el proyecto del espectro de la enfermedad en adolescentes y en adultos realizado en EUA se demostró una disminución significativa de la mayoría de las IO's durante el periodo de 1992 a 1998. Al comparar la frecuencia de neumonía por P. jiroveci , de la infección diseminada por M. avium y de la esofagitis por Candida durante el periodo 1992-1995 con la frecuencia de estas enfermedades durante el periodo de 1996-1998 (empleo de TARMA) se observó una disminución significativa durante el segundo periodo (p < 0.001), a pesar de una tasa de incidencia de cualquier IO's de 16 casos/100 personas-año. Durante el último periodo, las IO's más comunes fueron P. jiroveci (4.7 casos/100 personas-año), esofagitis por Candida (4.3 casos/100 personas-año) e infección diseminada por M. avium (3.4 casos/100 personas-año). Con estos datos podemos señalar que el espectro de las IO's en los pacientes con SIDA no ha cambiado mucho desde el inicio de la epidemia, en EUA la esofagitis por Candida , la neumonía por P. jiroveci y la infección diseminada por M. avium son los eventos infecciosos más frecuentes en esta población. 34
La disminución en la morbilidad por VIH se ha reportado igualmente en otros grupos de personas infectadas por VIH como en EUA, 30 Canadá 35 y en países europeos como Suiza, Italia, España, Francia y Alemania, 36 la cual se ha relacionado con la mejoría de la atención y el cuidado de los pacientes VIH positivos, con la aplicación de medidas de prevención específicas para infecciones oportunistas y más recientemente con la introducción de TARMA. Es interesante recalcar que los investigadores de estas cohortes han reportado de manera uniforme la disminución aun de aquellas infecciones para las cuales no se ha recomendado profilaxis, estos hallazgos muy probablemente guardan relación con el empleo de antirretrovirales y con mejoras significativas en la asistencia médica. En México la relación de la enfermedad con la era TARMA no se ha definido aún, aunque en el estudio de Villasís el uso de profilaxis y el incremento en la sobrevida se asociaron con cambios en la prevalencia de las condiciones definitorias de SIDA con disminución de los casos de neumonía por P. jiroveci y de sarcoma de Kaposi y con aumento en el número de episodios de infección diseminada por CMV y de síndrome de desgaste.
Pneumocystis jiroveci
P. jiroveci es un hongo difícil de cultivar que infecta a diversos mamíferos; de hecho por estudios de serología se sabe que la mayoría de los niños sanos han sido expuestos a P. jiroveci a temprana edad. 37 Sin embargo, P. jiroveci fue identificado como patógeno sólo en pacientes inmunocomprometidos desde su descubrimiento, hace aproximadamente 90 años. Antes de 1980, eran pocos los casos reportados de neumonía por P. jiroveci en los EUA y en México. 38 Desde 1981, el número aumentó en forma considerable de manera paralela con la aparición de los casos de SIDA. La aparición de casos de neumonía por P. jiroveci en hombres homosexuales y usuarios de drogas intravenosas (Figura 1) marcó el inicio de la epidemia de SIDA en San Francisco, California, en 1981. 39 Inicialmente, la neumonía por P. jiroveci constituía dos tercios de los casos de SIDA disminuyendo esta proporción a través del tiempo conforme se fue instituyendo el uso de profilaxis contra P. jiroveci . El empleo generalizado de la profilaxis, las mejoras en el manejo del cuadro agudo de neumonía y el uso habitual de profilaxis secundaria con cotrimoxazol han dado como consecuencia una menor tasa de incidencia así como mejoría en el pronóstico. En las diferentes series publicadas en México se aprecia la infección entre 18 y 30% de los casos de SIDA (Cuadro 1). Aun en las series de autopsias se encontró neumonía por P. jiroveci en uno de cada cuatro pacientes (Cuadro 2), lo que confirma su prevalencia elevada. Sin embargo, García Sancho et al., del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, comunicaron una proporción elevada (55%), muy probablemente porque en esta institución atienden predominantemente casos con enfermedades pulmonares. 40
]]> Mycobacterium avium
M. avium causa enfermedad en pollos, palomas y otras aves, así como en humanos. La infección diseminada por M. avium es una de las complicaciones infecciosas más importantes relacionadas a SIDA. La asociación con VIH se estableció tempranamente en la epidemia (la infección diseminada se ha reportado raramente en pacientes sin VIH) y su prevalencia incrementó notablemente con la aparición de casos de SIDA. 41 De acuerdo con las estadísticas del Centro para el Control de las Enfermedades (CDC) en Atlanta, la infección diseminada por M. avium se reportó como caso índice del diagnóstico de SIDA en 5.3% de los casos de SIDA entre 1981 y 1987. 42 Antes de la disponibilidad de TARMA la infección diseminada por M. avium se presentaba en algunas series hasta en 43% de los pacientes. 43 En las series mexicanas la incidencia de infección diseminada por M. avium en los primeros años de la epidemia fue de 4 a 9%, 8-10 relativamente baja comparado con lo reportado en EUA. 43 Esta incidencia tan baja entre los pacientes mexicanos se podría explicar por la presentación de microorganismos altamente patogénicos que impiden un aumento en la sobrevida y por lo tanto en el desarrollo de otras IO's como la afección por micobacterias atípicas, otra razón de peso es la falla en el diagnóstico dado que sólo los investigadores de centros especializados reportan esta infección. Con el advenimiento de la profilaxis para la infección por M. avium en los inicios de los 90 la incidencia de la enfermedad empezó a disminuir. Fue así como el CDC reportó un marcado decremento en la incidencia de 4,132 casos reportados en 1993 a 2,468 en 1994, 44 es decir, una disminución de 40% como consecuencia de la profilaxis con rifabutina, azitromicina o claritromicina.
Citomegalovirus
La infección latente por CMV es común en los humanos alcanzando 70% en EUA y casi 100% en algunas regiones de África. 45 El CMV infecta hasta 98% de los homosexuales y a 75% de los heterosexuales con SIDA. 46 La mayoría de los pacientes con VIH avanzado e infección latente por CMV tendrán al menos una reactivación intermitente de la infección con aparición del virus en orina, semen, sangre y secreciones respiratorias. Sin embargo, la incidencia acumulada de enfermedad con daño a algún órgano ocurre solamente en 20 a 40% de los pacientes con SIDA. 47 La enfermedad es proteiforme y engañosa, suele aparecer como coriorretinitis rápidamente progresiva con riesgo elevado de ceguera (Figura 2), como esofagitis, como colitis con riesgo de perforación y sangrado, como neumonía o alteraciones neurológicas diversas, tales como mielitis transversa y encefalitis. La enfermedad ocular es una de las localizaciones más frecuentes (90% de los casos)y ocurre en pacientes con inmunodeficiencia severa (menos de 50 linfocitos CD4+); 20% presentan enfermedad gastrointestinal y una pequeña proporción presenta enfermedad neurológica o pulmonar. En México el diagnóstico de CMV se encontró entre 15 y 18% de los casos (Cuadro 1), con predominio de la afección ocular. Sin embargo, en las tres series de autopsias comunicadas por investigadores mexicanos, se encontró CMV entre 65 y 77% de los casos, en muchos de ellos con diseminación a varios órganos (Cuadro 2). La profilaxis secundaria para la enfermedad por CMV se recomienda sobre todo para la prevención de recurrencia de enfermedad ocular. Se utiliza el ganciclovir o el foscarnet por vía intravenosa o bien el valganciclovir oral. No se ha establecido aún el beneficio de la profilaxis primaria con alguno de estos fármacos. La introducción de TARMA y la profilaxis con ganciclovir y más recientemente valganciclovir para evitar recurrencias de la enfermedad ocular por CMV han generado claramente una disminución de su incidencia. 48
Toxoplasmosis
La infección por T. gondii es común en adultos sanos, se han detectado anticuerpos entre 3 y 70% de los adultos y en algunos países africanos y latinoamericanos la prevalencia alcanza 90%. 49 La infección por T. gondii en los pacientes infectados por VIH suele ser generalizada con un tropismo marcado hacia el SNC, donde puede causar encefalitis con cerebritis y abscesos múltiples con el consecuente daño neurológico e incapacidad. La frecuencia de afección neurológica alcanza hasta entre 31 y 39% de los pacientes con SIDA. 50,51 Esta enfermedad neurológica suele surgir en los sujetos con menos de 100 linfocitos CD4+. La prevalencia de la infección en los pacientes con VIH en los EUA es de 15 a 40%. 52 En México se ha encontrado como causa de enfermedad neurológica entre 2 y 11% de los casos (Cuadro 1), sin embargo, en series de autopsias se ha encontrado hasta en 32.2% (Cuadro 2). En Brasil, la toxoplasmosis es también la IO más común del SNC entre 30 y 68%.53,54 En Argentina, ocho de 25 casos de autopsia presentaron toxoplasmosis cerebral. 55 El diagnóstico de toxoplasmosis cerebral se establece sobre la base del hallazgo de lesiones focales y múltiples en el parénquima cerebral por medio de TAC o de RMN (Figura 3), la serología para T. gondii positiva y la respuesta satisfactoria al tratamiento específico en la mayoría de los casos, aunque una proporción no despreciable de casos se diagnostica por la autopsia (Cuadro 2). A pesar de la disponibilidad de regímenes terapéuticos efectivos, la toxoplasmosis en los pacientes con SIDA se asocia a una tasa de mortalidad de 70% a los 12 meses después del diagnóstico de encefalitis. 56 Dada la morbilidad y mortalidad tan elevadas por la enfermedad cerebral por este microorganismo, se justifica la profilaxis primaria principalmente con cotrimoxazol, en aquellos pacientes infectados con VIH cuyas cifras de CD4+ sean menores a 100/mm 3 . Los pacientes que han completado un tratamiento para encefalitis por toxoplasma deben tomar tratamiento supresivo de por vida con pirimetamina y sulfadiazina o clindamicina a menos que tengan reconstitución inmune con TARMA en cuyo caso se recomienda suspender el fármaco cuando la cifra de células CD4+ sea mayor a 200/mm 3 por más de seis meses en caso de profilaxis secundaria y de tres meses en el caso de pro-filaxis primaria. 57
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Criptococosis
Antes de la epidemia de VIH la infección por criptococo ocurría en un pequeño número de pacientes inmunocompetentes y en pacientes con algún tipo de inmunocompromiso, como tratamiento esteroideo, enfermedades del tejido conjuntivo o linfomas. En la era del VIH la proporción de casos aumentó considerablemente llegando a ser una de las IO's más frecuentes. 58 La criptococosis meníngea es una de las IO's del SNC más frecuentes seguida de toxoplasmosis y tuberculosis. Durante los primeros años de la epidemia por VIH, criptococosis meníngea era la condición definitoria de SIDA en 40 a 45% de los casos. 58-61 Así, la infección por C. neoformans ocurre todavía en 6 a 10% de los pacientes con VIH, a pesar de que se ha observado una disminución de su frecuencia durante los últimos años como resultado del uso de azoles y del empleo de TARMA. 62 En México la forma meníngea se ha encontrado entre 3 y 12% de todas las IO's, en la serie reportada por Góngora et al. del INNN alcanzó 20% 26 probablemente por la selección de los problemas médicos que se atienden en esta institución. Algunos estudios de países como Brasil y Colombia han encontrado una frecuencia tan elevada que colocan a la criptococosis meníngea como la primera IO del SNC, 36 y 56%, respectivamente. 63 Sin embargo, en otros estudios la criptococosis meníngea ocupa el segundo lugar después de la toxoplasmosis cerebral, como en Argentina donde se reportó en 15% de los pacientes con afección de SNC. 55 Entre las IO's del SNC, la criptococosis contribuye a la mortalidad más elevada, en el estudio de Góngora et al . la criptococosis meníngea ocupó el primer lugar como causa de muerte durante los primeros 90 días de hospitalización (tasa de mortalidad de 75%) por arriba de toxoplasmosis (39%) y tuberculosis (38%). 26
La mayoría de los expertos no recomienda la utilización rutinaria de antifúngicos para prevenir en forma primaria la criptococosis debido a la ausencia de beneficio en la sobrevida, a la posibilidad de interacciones medicamentosas y al desarrollo potencial de resistencia a drogas antifúngicas. Los pacientes que han completado un tratamiento para enfermedad por criptococo deben recibir terapia supresiva con fluconazol de por vida a menos que tengan reconstitución inmune con TARMA, en cuyo caso la terapia puede suspenderse siempre y cuando el paciente mantenga una cifra de linfocitos CD4+ mayor de 100 a 200/mm3 durante más de seis meses. 57
Cryptosporidium
Cryptosporidium es un parásito ubicuo en humanos y otros mamíferos especialmente en vacas y en ovejas (Figura 4), el cual infecta el epitelio columnar del intestino delgado causando diarrea y malabsorción. Antes de la epidemia de VIH se encontraban casos esporádicos en los seres humanos, 64 incrementando su incidencia a partir de 1981 con los primeros casos de VIH. Cryptosporidium es un patógeno muy común en países subdesarrollados, donde la frecuencia de diarrea por este enteropatógeno es tan elevada como Haití (44%) y África (47%). En contraste, en países altamente desarrollados como EUA, Cryptosporidium se ha encontrado sólo en 3.6% de los casos, lo cual seguramente es consecuencia de las diferencias en las condiciones económicas, culturales y de sanidad en estos países. En México se han reportado tasas de prevalencia variable entre 10 y 25% (Cuadro 1), diferencias explicables por la variabilidad en la habilidad y en la acuciosidad en la búsqueda de enteropatógenos. 8 En 1988, Ponce de León, et al ., del INCMNSZ, reportaron que uno de cada cuatro pacientes cursaba con enteritis por Cryptosporidium 8 Posteriormente en 2001, Villasís et al., del INCMNSZ, comunicaron la desaparición de Cryptosporidium en la lista de los diez patógenos más importantes en los pacientes con SIDA, lo cual traduce mejoría en las medidas de profilaxis, el efecto de la terapia antirretroviral y mejoría en las condiciones sanitarias. 9 Actualmente no se recomienda la profilaxis primaria o secundaria contra este microorganismo.
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Histoplasmosis
Histoplasma capsulatum es un hongo dimórfico cuyo crecimiento es favorecido por las temperaturas entre 22 y 29 °C y por una humedad relativa de 67 a 87%. El organismo se encuentra típicamente en un espacio de 20 cm de la superficie del suelo y prefiere el suelo ácido con un alto contenido de nitrógeno y húmedo. En las áreas donde las aves defecan, el hongo crece y se mezcla con la tierra. La histoplasmosis es endémica en las regiones del sur y centro de los EUA. El área de endemicidad se extiende a lo largo de los ríos del norte dentro de las provincias canadienses de Quebec y Ontario, el sur de México, en Centro y en Sudamérica. 65,66 La histoplasmosis se ha convertido una IO frecuente entre los pacientes cuyo sistema inmune está deprimido ya sea por fármacos particularmente esteroides o por VIH. La incidencia de histoplasmosis en pacientes con VIH en América Latina ha aumentado conforme la epidemia ha avanzado convirtiéndose ahora en una IO frecuente. En Venezuela, la incidencia se ha reportado entre 21 y 27% en dos centros universitarios. 67 En Brasil en 8% de 148 pacientes con SIDA se aisló H. capsulatum en sangre, tejido linfático, hígado, pulmón, esputo y líquido cefalorraquídeo. 68 En México en las tres series reportadas, los investigadores encontraron una prevalencia de 4 a 6%; en las series de autopsias fue 10% de los casos (Cuadros 1 y 2). La infección progresiva diseminada es la manifestación predominante. La mayoría de los pacientes presentan fiebre y pérdida de peso, seguido de hepatomegalia, esplenomegalia y linfadenopatía, las lesiones cutáneas han sido descritas en Colombia, 69 Argentina 70 y México. 71 La profilaxis primaria contra la histoplasmosis con itraconazol se recomienda en aquellas personas con una cuenta de linfocitos CD4+ menor de 100/mm 3 , o las que tienen riesgo por exposición ocupacional o por vivir en zonas endémicas (áreas con más de 10 casos por 100 personas año). En la profilaxis secundaria se utiliza también itraconazol de por vida, después del tratamiento exitoso de la enfermedad activa y se recomienda continuar la profilaxis. 57
Virus herpes simple
Los virus del herpes simple (VHS) tipos 1 y 2 son responsables de una proporción importante de infecciones en pacientes con SIDA. La mayoría de los pacientes con VIH han sido infectados con uno o ambos tipos antes del desarrollo al SIDA. La infección mucocutánea recurrente es la más común y puede llegar a degenerar en forma grave, con destrucción tisular extensa y replicación viral constante. 72 Estudios recientes confirman la prevalencia elevada de ambos en la población general. 73 Los estudios serológicos indican que más de 70% de la población VIH positiva está infectada por VHS-1 y que 21.9% está infectada por VHS-2. Las tasas de infección por VHS-2 son mayores en afroamericanos y mexicano-americanos que en caucásicos. 74.75 La prevalencia de VHS en homosexuales con SIDA excede a la de la población general y refleja el factor de riesgo común del contacto sexual para la transmisión tanto de VIH como de VHS. Los estudios serológicos revelan que más de 77% de los pacientes que adquirieron VIH por vía sexual habían sido infectados por VHS, en contraste los pacientes con otra forma de transmisión de VIH muestran tasas menores de infección por VHS. 76 No se recomienda profilaxis antiviral después de la exposición al VHS. Se recomienda la supresión prolongada en aquellos pacientes que presentan recurrencias frecuentes o graves con aciclovir o valaciclovir. 57
Candidiasis
Candida albicans es una levadura que se encuentra en el suelo, en objetos inanimados, en la comida, en el medio ambiente hospitalario, entre otros. Es un comensal normal en las mucosas y en la piel de los humanos, también se le encuentra en el tracto gastrointestinal y en el tracto genital femenino. La infección por Candida en su forma oral seudomembranosa se describió en el primer grupo de pacientes con SIDA y es un marcador importante del síndrome en individuos VIH positivos. 77,78 Se ha demostrado que tanto la candidiasis oral como la leucoplasia vellosa predicen el desarrollo de SIDA en pacientes VIH positivos independientemente de la cuenta de células CD4+ 79 . La forma mucocutánea se presenta en la mayoría de los pacientes, la afección generalizada ocurre cuando la cuenta de células CD4 es menor de 200/mm 3 en 10 a 20% de los casos. 77 La candidiasis es una IO frecuente en México, se ha encontrado hasta en 65% de los casos y en los casos de autopsia se ha encontrado hasta en 14%, sobre todo en su presentación mucocutánea (Cuadros 1 y 2). No se recomienda el uso de profilaxis primaria o secundaria dada la efectividad de la terapia con azoles para la enfermedad aguda, la baja mortalidad asociada a la candidiasis mucocutánea, el peligro del potencial desarrollo de organismos resistentes, las interacciones medicamentosas y del costo de tratamiento.
]]>Tuberculosis
La incidencia de tuberculosis en los pacientes con VIH es 100 veces mayor que en la población general. La continua disminución de la enfermedad en EUA desde los años 20 se revirtió a mediados de los 80 con la aparición del VIH. 80 En México la tuberculosis es de las infecciones oportunistas más comunes, sólo precedida por las infecciones por Candida y por neumonía por P. jiroveci en diversas series publicadas. 7-10 En México, el análisis hasta 1994 mostraba que de 19,352 casos notificados, 8.3% habían desarrollado tuberculosis, de 1991 a 1997 la prevalencia de VIH en hombres con tuberculosis era de 2.8 %, 81,82 sin embargo, Villasís et al . encontraron una frecuencia de 17%. 9 En pacientes hospitalizados, la frecuencia de tuberculosis observada en casos de SIDA difiere de acuerdo con los hospitales y es mayor en aquellos que brindan atención a pacientes provenientes de los niveles socioeconómicos más bajos. En el Hospital General de México que brinda atención a este tipo de pacientes, Romo y Salido (1992) encontraron que la frecuencia de tuberculosis fue de 50%, 83 en cambio Ruiz-Palacios (1987) en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán en 93 pacientes cultivaron M. tuberculosis en 4% e identificaron Mycobacterium sp . en 26.8%. 84 Por otro lado, en las series de autopsia, la tuberculosis ocupa el segundo lugar en frecuencia después CMV (25% de los casos). 10 La emergencia de la tuberculosis en la población con VIH ha sido favorecida, además del propio VIH, por otros factores como la pobre eficacia de los sistemas de control de tuberculosis en muchos países y la presencia de reservorios de cepas resistentes en los casos crónicos.
CONCLUSIONES
La presentación de las IO's entre la población VIH-positiva es elevada en México, lo cual implica un gran riesgo de desarrollo de complicaciones y de muerte, además de un impacto negativo en el sistema de salud mexicano por el costo tan elevado que aparece como consecuencia de la hospitalización eventual de estos pacientes. Por ello, es importante definir con certeza la prevalencia de algunos patógenos, como CMV, M. avium y Cryptosporidium, los cuales se han reportado escasamente en la literatura médica mexicana, probablemente por la falta de acuciosidad o falta de herramientas diagnósticas, ello permitiría definir mejor el espectro de las IO's y mejorar el pronóstico de los pacientes mexicanos con SIDA.
Por otra parte, queda demostrado que se ha estudiado poco la ocurrencia de las IO's en la era TARMA en México, por lo que será necesario definir el perfil clínico de los pacientes mexicanos bajo terapia tipo TARMA para conocer mejor la incidencia de IO's en esta población y por lo tanto mejorar la vigilancia clínica ante el riesgo de aparición temprana de IO's por el fenómeno de la reconstitución inmunológica.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen al Dr. José Ruiloba su revisión acuciosa del manuscrito. Este trabajo fue financiado con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH-AI35969-09).
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