Infección intrauterina y nacimiento pretérmino
Felipe Vadillo Ortega
Dirección de Investigación
Jorge Beltrán Montoya
Departamento de Urgencias y Tococirugía. Instituto Nacional de Perinatología
Verónica Zaga Clavellina ]]>
Dirección de Investigación
Reimpresos:
Dr. Felipe Vadillo Ortega
Dirección de investigación
Instituto Nacional de Perinatología
Montes Urales 800, Lomas de Virreyes
11000, México, D.f.
Correo electrónico: fvadillo@servidor.inper.edu.mx
Recibido el 1 de julio de 2003. ]]> Aceptado el 30 de septiembre de 2003.
CASO CLÍNICO
Nombre: ZSMA. Registro: 1585000. Edad: 28 años.
AHF: Abuela materna DM Tipo 2. APNP: Residente y originaria del Estado de México. Ocupación: Hogar. Escolaridad: Secundaria. Estado civil: Unión libre. APP: Negados. AGO: Menarca 15 años, ritmo 30x3, eumenorreica. IVSA 24 años. FUM 30/07/02. PS: Una. PF: Preservativo. GIII, P = I C = I; GI = 1999, eutocia masculino, 1,800 g MNT. GII = 2001 cesárea (pretérmino), femenino 1,900 g. G III = Embarazo actual.
Consulta primera vez: 10-02-03
B. Embarazo de 27.6 semanas.
S. Movimientos fetales presentes.
O. Fondo uterino de 26 cm frecuencia cardiaca fetal normal, leucorrea amarilla. ]]>
A: Cervicovaginitis bacteriana.
P. Clindamicina más ketokonazol óvulos vaginales por siete días. No actividad sexual más indicaciones de alarma obstétrica.
Subsecuente: 10-03-03
B. Embarazo de 31.6 semanas de gestación.
S. Movimientos fetales presentes.
O. Fondo uterino de 28 cm, frecuencia cardiaca fetal normal.
A. Ultrasonido 24-02-03, reporta producto único vivo, fetometría de 27.2 semanas, placenta posterior fúndica, líquido amniótico normal.
P. Vitaminas y cita en un mes.
]]> Subsecuente: 24-03-03
A. Embarazo de 33.6 semanas de gestación.
S. Refiere actividad uterina irregular, movimientos fetales presentes.
O. Fondo uterino de 29 cm, frecuencia cardiaca fetal normal, al tacto vaginal cérvix corto y reblandecido.
P. Cita en dos semanas.
Urgencias: 24-03-03 23 h
B. Embarazo de 33.6 semanas, amenaza de parto pretérmino.
S. Refiere actividad uterina irregular, sin pérdidas transvaginales, movimientos fetales presentes.
O. TA de 110/70 mm Hg, FC 96', FR 20', T 36.6. Fondo uterino de 29 cm, FCF 150, se corrobora actividad uterina. Tacto vaginal cérvix blando, 2 cm de dilatación, membranas éntegras. ]]>
A. Embarazo de 33.6 semanas de gestación complicado con amenaza de parto pretérmino, ultrasonido acorde, se canaliza glucosada 5% y se inicia uteroinhibición con indometacina vía rectal y orciprenalina subcutánea. EGO alterado por lo que se inicia tratamiento con gentamicina 80 mg IV C/8 h. La paciente continúa con actividad uterina regular por lo que pasa a la UTQ para uteroinhibición parenteral.
UTQ: 25-03-03. 9:00 h
A. Embarazo de 34 semanas de gestación, amenaza de parto pretérmino asociado a infección de vías urinarias, más ruptura prematura de membranas.
S. Refiere actividad uterina regular, movimientos fetales presentes, y salida de abundante líquido transvaginal.
O. Signos vitales normales, fondo uterino de 28 cm frecuencia cardiaca fetal normal, producto en situación transversa polo cefálico izquierdo, al tacto vaginal cérvix central borrado con 5 cm de dilatación, líquido amniótico claro sin grumos.
A. Embarazo complicado con APP secundaria a IVU, más RPM.
P. Pasa a cesárea.
Nota operatoria
]]> Diagnóstico preoperatorio: Embarazo de 34 semanas, APP secundaria a IVU, más RPM y producto en situación transversa polo cefálico izquierdo. Puerperio inmediato postcesárea. Operación proyectada y efectuada: Cesárea Kerr. Hemorragia: 500 mL Anestesia: BPD. Complicaciones: No. Hallazgos: RN 10:58 h, peso 1770 g, Apgar 8/9 Silverman 4, Capurro 33 semanas, talla 44 cm. Se inician antibióticos terapéuticos. La paciente cursa tres días de postoperatorio sin complicaciones. Egresa el 28 de marzo del 2003.
Recién nacido
Diagnósticos de ingreso a terapia intermedia: Recién nacido pretérmino de 34 semanas.
Retardo en el crecimiento intrauterino. Síndrome de dificultad respiratoria por enfermedad de membrana hialina. Procedimientos: Intubación orotraqueal y cateterismo umbilical.
Fecha de nacimiento: 25-03-03; 10.58 h. Fecha de defunción: 26-03-03; 23.03 h.
Diagnósticos del recién nacido
1. Prematurez.
2. Enfermedad de membrana hialina III. ]]>
3. Probable neumonía congénita.
4. Enfisema intersticial.
5. Choque séptico
6. Probable hemorragia intraventricular.
No acepta autopsia. Cultivo de líquido cefalorraquédeo negativo. Placenta: corioamnioítis severa.
INFECCIÓN INTRAUTERINA Y NACIMIENTO PRETÉRMINO
El nacimiento pretérmino es un problema de salud pública mundial, ya que es causa directa de al menos 70% de los casos de muertes neonatales, además de ello, es un problema clínico para el que los servicios de salud deben asignar recursos de atención de alta especialidad y de costo elevado. 1 En países como el nuestro, en el que la frecuencia de nacimientos pretérmino se calcula entre 10 a 12% de todos los embarazos, 2 es claro que sectores amplios de población no dispongan de los recursos de atención necesarios y aquellos que sí cuentan con ellos, están expuestos de cualquier manera a las complicaciones graves que pueden afectar al recién nacido y/o a su madre y que pueden manifestarse muchos años después del periodo perinatal, derivado de las secuelas neuromotoras en el infante.
Una conclusión grave vigente es que pese a todos los esfuerzos, la incidencia del nacimiento pretérmino no se ha podido abatir en ninguna parte del mundo y lo que parece más preocupante es que hay evidencia de que está aumentando. 3 Por otro lado, la disminución reportada en la mortalidad en los neonatos prematuros, obedece estrictamente al desarrollo de tecnologías de soporte de funciones vitales que han permitido mover hacia abajo la barrera de edad gestacional a la que es posible sacar adelante a un recién nacido.
Los mecanismos de inicio y control del trabajo de parto humano normal, son aún poco entendidos y como una consecuencia directa, la comprensión de la fisiopatogenia del nacimiento pretérmino es igualmente escasa; por esta razón, el manejo y prevención de esta patología del embarazo permanece sin cambios desde hace varias décadas. 4
]]> El paradigma vigente a la definición y manejo clínico del parto pretérmino es que tanto éste, como el trabajo de parto a término comparten el mismo grupo de mecanismos, excepto por la edad gestacional a la que ocurren. Ambos procesos muestran características finales comunes como son la inducción de la contractilidad del miometrio, maduración y dilatación cervical, así como ruptura de las membranas corioamnióticas. 5 Si se excluyen los casos de nacimiento pretérmino que resultan de una indicación para interrumpir el embarazo, como sería el caso de una embarazada afectada por enfermedad hipertensiva, el mecanismo fundamental del nacimiento pretérmino es la pérdida de sincronización de la actividad de los tejidos mencionados arriba y que queda de manifiesto en diferentes cuadros clínicos así, es posible distinguir al menos las tres siguientes entidades nosológicas que pueden desembocar en nacimiento pretérmino (Figura 1):1. Amenaza de parto pretérmino. Presencia de actividad uterina aumentada en frecuencia, intensidad y duración, acompañada de modificaciones cervicales a edad gestacional menor de 37 semanas o menor de 259 días. 6
2. Ruptura prematura de membranas (RPM). Definida como ruptura de membranas fetales con salida de líquido amniótico transvaginal sin trabajo de parto. 6
3. Incompetencia cervical. Se define como la incapacidad del cuello uterino para retener un embarazo intrauterino hasta el término del mismo o a la viabilidad del feto. 6
Cada una de estas entidades clínicas se caracteriza por la inducción asincrónica de actividad de alguno de los tejidos que operan durante el trabajo de parto, es decir, la activación primaria de la actividad contráctil del miometrio en la amenaza de parto pretérmino, la inducción de la ruptura de las membranas corioamnióticas en la RPM o la dilatación prematura del cérvix en la incompetencia cervical. De este modo, las patologías obstétricas mencionadas constituyen la evidencia biológica de existencia de mecanismos de control que modulan la respuesta independiente del miometrio, cérvix y membranas fetales, así como la existencia inherente de una red de comunicación que permite la sincronización de todos estos subsistemas bajo las condiciones del trabajo de parto fisiológico. Y aunque desconocemos la totalidad de los detalles de la regulación del progreso del trabajo de parto normal o el que desencadena el nacimiento pretérmino, en los últimos años se ha incrementado de modo considerable la comprensión de los mecanismos moleculares y celulares implicados. Dentro de las áreas que han arrojado más información para la comprensión del problema, se cuenta aquella derivada del estudio de la asociación clínica de presencia de infección intrauterina y desarrollo de parto pretérmino. El cuerpo de conocimientos derivados del estudio de esta asociación permite incluso establecer ya algunas relaciones causa/efecto entre estas dos condiciones.
INFECCIÓN Y NACIMIENTO PRETÉRMINO
El factor de riesgo con mayor asociación con el parto pretérmino es la presencia de infección durante el embarazo, y por ello se ha propuesto que de manera directa o indirecta la existencia de un proceso infeccioso en la mujer embarazada y en especial en cualquier región anatómica dentro del útero gestante, podría explicar el nacimiento pretérmino. La revisión de la literatura permite sostener la existencia de especificidad, consistencia y temporalidad de asociación entre la infección intrauterina con el parto pretérmino y/o la RPM. 7,8
Son varios los microorganismos identificados como agentes causales de cuadros infecciosos intrauterinos y los datos epidemiológicos en la literatura anglosajona han demostrado diferente, pero constante incremento de riesgo para desarrollar parto pretérmino en presencia de colonización por Streptococcus del grupo B, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum y los microorganismos que causan vaginosis bacteriana como los anaerobios facultativos, Gardnerella vaginalis , micoplasmas genitales y Mobiluncus sp. 9,10 En el único estudio hecho en nuestro país, resalta la importancia de Ureaplasma urealyticum como agente infeccioso asociado al desarrollo de parto pretérmino y la ausencia de casos en los que se documente Streptococcus del grupo B, 11 lo que hace a la microbiología del embarazo de la población mexicana diferente a lo que hasta ahora se ha reportado en otros países.
Aunque se considera posible que una infección sistémica pueda diseminarse al entorno uterino por vía hematógena, provocando infección placentaria y llegar a infectar al producto de manera directa, se ha propuesto un modelo general que pretende explicar el desarrollo de la mayor parte de las infecciones intrauterinas por ascensión progresiva de los microorganismos desde la región de cérvix y vagina. 12 Bajo este modelo de tres etapas se propone que de manera inicial existe alteración en la flora microbiana del tracto genital externo y que se manifiesta en la mayor parte de los casos como una infección centinela denominada vaginosis bacteriana, caracterizada por disminución de lactobacilos y establecimiento de anaerobios facultativos. 13 La ruptura del equilibrio ecológico en vagina y cérvix permitiría la proliferación de microorganismos patógenos que en una segunda etapa pasarían a través del canal cervical y ascenderían hasta el espacio coriodecidual, delimitado entre la pared uterina y las membranas corioamnióticas (infección coriodecidual y corioamnionitis). Esta etapa podría considerarse como de duración variable, pero generalmente crónica y precede al paso de los patógenos a través de las membranas corioamnióticas, con la posterior e inmediata infección del líquido amniótico (corioamnioitis) y del producto (infección fetal), que constituyen la última etapa del modelo. Se ha propuesto que el arribo de los microorganismos a cada uno de estos compartimientos podría resultar en la activación con magnitud variable de respuestas tisulares que desencadenarían inducción de amenaza de parto pretérmino y/o ruptura prematura de membranas. La hipótesis que vincula la infección intrauterina con el nacimiento pretérmino, propone dos posibilidades para el esquema fisiopatogénico:
]]>1. Que las manifestaciones clínicas sean efecto directo de diferentes productos bacterianos, que resultarían en la activación directa de ejes de señales que inducen contracción del miometrio, dilatación cervical o ruptura de las membranas corioamnióticas.
2. Que la enfermedad sea el resultado de la actividad cruzada de los mediadores de la respuesta inflamatoria materna y/o fetal, lo que incluye a diferentes señales intercelulares como las citocinas.
PRODUCTOS BACTERIANOS
Diferentes investigaciones han sugerido que el inicio del trabajo de parto normal está asociado a la activación de la fosfolipasa A 2 tisular (FLA2), la cual hidroliza los fosfolípidos de las membranas celulares locales, produciendo un incremento en el araquidonato libre, que al difundir a las células vecinas induce aumento en la síntesis de prostaglandinas por diferentes células, como las del epitelio amniótico, que son especialmente ricas en un tipo de ciclooxigenasa inducible y cuyo mRNA aumenta hasta en dos órdenes de magnitud en la etapa periparto. 14,15 Las prostaglandinas producidas por esta ruta difunden de manera paracrina hacia la musculatura lisa del miometrio e inducen su actividad contráctil. La presencia de ciertos microorganismos que colonizan y/o infectan el tracto genital femenino puede aumentar la actividad local de la FLA2 en etapas intermedias de la gestación y provocar desde irritación uterina hasta trabajo de parto pretérmino. Tal es el caso de la Gardnerella vaginalis que cuenta con una FLA2 ligada a membrana y que mediante el mecanismo mencionado, produce la liberación de prostaglandina E 2 (PGE 2 ) con efecto uterotónico.
Otros productos bacterianos que de manera directa son capaces de provocar daño tisular incluye a algunas proteasas producidas por distintos microorganismos causantes de infecciones cervicovaginales, como el Streptococcus del grupo B y que tienen actividad limitada para degradar componentes moleculares de la matriz extracelular, pero que, en relación con la dosis del inóculo bacteriano podrían provocar reducción en la fuerza mecánica tensil del cérvix y de las membranas corioamnióticas. 16 Es preciso señalar que las bacterias que producen colagenasas, como algunas especies del género Chlostridium no se han descrito como patógenos asociados al tracto genital, y por ello la participación de estas enzimas con actividad específica alta sobre colágena, no se considera en el esquema fisiopatogénico del parto pretérmino.
De modo reciente se ha reportado un efecto aún más complejo de algunos productos bacterianos y que involucra al lipopolisacárido de la pared celular de algunos microorganismos gramnegativos, que es capaz de estimular a células musculares lisas localizadas en la región cervical a producir citocinas proinflamatorias y una enzima con actividad lítica sobre elastina, uno de los componentes relevantes de la matriz extracelular de este tejido. 17
RESPUESTA INFLAMATORIA Y NACIMIENTO PRETÉRMINO
]]> La respuesta del huésped ante una infección intrauterina consiste en la liberación de una red de citocinas que modulan la respuesta inflamatoria destinada a controlar el proceso infeccioso. La respuesta inflamatoria es desplegada por las diferentes células profesionales que secretan la primera oleada de señales, que es seguida por las producidas por estirpes celulares no inmunológicas. 18,19 Los principales mediadores inflamatorios involucrados incluyen a la interleucina-1 (IL-1α e IL-1β), interleucina-6 (IL-6), in-terleucina-8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), los cuales son producidos por macrófagos, neutrófilos, linfocitos, células epiteliales, musculares y deciduales en respuesta a una gran variedad de bacterias y productos bacterianos. 17,20,21 Así se explica que en el líquido amniótico de mujeres con infección intramniótica y parto pretérmino las concentraciones de IL-1β, IL-6, TNF-α y prostaglandinas se encuentren incrementadas. 22,23Diferentes estudios con membranas corioamnióticas en cultivo tratadas con bacterias o productos bacterianos como lipopolisacárido (LPS) han demostrado que estos estímulos inducen la producción y secreción significativa de las citocinas proinflamatorias mencionadas. 24,25 Es preciso enfatizar que si bien la respuesta inicial es responsabilidad de las células inflamatorias clásicas, una vez establecida la respuesta primaria, son las células locales como la decidua y el corion, en coordinación con los linfocitos, las que producen citocinas como IL-1α e IL-1β, 26 cuya secreción involucra complejos mecanismos regulatorios autocrinos y paracrinos. 27 Estos mecanismos han sido estudiados en diferentes modelos animales experimentales, de los que los primates no humanos dan una referencia más cercana al caso que interesa y en ellos ha sido posible reconstruir la secuencia temporal que sigue a la inoculación de microorganismos patógenos en el compartimiento intrauterino. A los pocos minutos de la inoculación de Streptococcus del grupo B en el líquido amniótico se puede documentar incremento de la concentración de TNF-α, seguido al cabo de algunos minutos de aumento de IL-1β e IL-6, para que después de algunas horas se incremente la síntesis y secreción de prostaglandinas PGE 2 y PGF 2α, 28 momento en que se documenta aumento progresivo de la actividad uterina. En todos los casos en que se realizó la maniobra de inoculación en la cavidad intramniótica el embarazo terminó dentro de las siguientes 48 horas. Esto contrasta con el destino de los animales experimentales en los que la inoculación de las mismas bacterias y dosis se realizó en el espacio coriodecidual y en los que también se documentó aumento de las citocinas, nunca tan alto como en el primer caso, pero que no desarrollaron parto pretérmino. 29
Además de la participación de los tejidos maternos en la respuesta inflamatoria, en los años recientes ha sido posible reconocer que el feto es capaz de reaccionar y complementar la respuesta inflamatoria destinada a eliminar la infección intrauterina. 30 Esto parece explicar algunas observaciones previas en las que se consideraba que el sistema inmunológico fetal no se encontraba adecuadamente desarrollado y, sin embargo, es un hecho que el producto no sólo dirige la producción de los polimorfonucleares que se encuentran en el líquido amniótico hacia el final de la gestación y en casos con infección intramniótica, 31 sino que es capaz de coordinar en su compartimiento, la secreción de citocinas como TNF-α, IL-6 e IL-1β. 21 Algunos autores proponen incluso la existencia de un síndrome fetal inflamatorio, que podría representar un mecanismo inespecífico de respuesta fetal a condiciones intrauterinas que comprometen su crecimiento y desarrollo, como la infección. 32
Las consecuencias de la activación de toda esta cascada de señales al arribo de los microorganismos al entorno intrauterino, resulta de manera normal en el control y/o eliminación de la invasión microbiana, pero desafortunadamente, todas las señales mencionadas arriba tienen efectos adicionales secundarios sobre otros sistemas que al ser inducidos pueden explicar el desarrollo del nacimiento pretérmino. Estas consecuencias, aunque ya se mencionaron arriba, se enfatizan en los siguientes ejes fisiopatogénicos (Figura 2):
1. Efectos uterotónicos. La estimulación de diferentes células de las membranas corioamnióticas con IL-1β resulta en la inducción secundaria de la secreción de PGE 2 y PGF 2α , las que a su vez promueven actividad de contracción uterina. Este efecto es mediado por la inducción de expresión del gene de ciclooxigenasa-2 en las células del epitelio amniótico por un mecanismo inhibible con IL-10 y dexametasona. 33
2. Inducción de maduración cervical. El proceso ligado a la maduración cervical consiste en la degradación del tejido conectivo que compone a esta estructura y que permite su dilatación y borramiento. Además del efecto del TNF-α y de la IL-1β, que resultan en la secreción de diferentes enzimas con actividad lítica sobre la colágena, algunos productos bacterianos como el LPS son capaces de inducir la expresión de enzimas elastinolíticas. 17
3. Ruptura de membranas corioamnióticas. A semejanza del proceso de preparación del cérvix, la ruptura de las membranas corioamnióticas resulta de la degradación selectiva de los componentes de la matriz extracelular, compuesta de colágena y que será descrita en detalle en la sección siguiente.
4. Efectos sistémicos sobre el feto. Durante el proceso infeccioso, el feto se encuentra expuesto a concentraciones elevadas de citocinas como el TNF-α y la IL-1β, que tienen efectos sobre los diferentes tejidos, incluyendo el sistema nervioso central, por lo que se ha propuesto que consecuencias como la sordera, la parálisis cerebral y otras secuelas neuromotoras resultan de la exposición directa de las neuronas susceptibles a las citocinas proinflamatorias, en especial el TNF-α. 34 Estos efectos deletéreos del TNF-α podrían ser amplificados en algunos individuos portadores de un polimorfismo del gene de TNF-α que afecta la región promotora e induce un fenotipo de transcripción del gene de hasta cinco veces mayor que el polimorfismo más común. 35 Esto significa que ante infecciones equivalentes los productos que acarrean el polimorfismo-2 del TNF-α, estarían expuestos a dosis mayores de la citocina. Estudios recientes han permitido establecer que las mujeres heterozigotas para el polimorfismo hiperfuncional tienen mayor susceptibilidad para desarrollar RPM y parto pretérmino. 36
Ruptura prematura de membranas
]]> Por lo menos 40% de todos los nacimientos pretérmino se asocian a ruptura prematura de membranas y por ello ésta patología obstétrica es la causa identificada más común del nacimiento pretérmino. En el caso de la RPM las manifestaciones se caracterizan por disolución de las membranas fetales o corioamnios en ausencia de otros eventos del trabajo de parto. En contraste, la historia natural del trabajo de parto muestra que las membranas corioamnióticas se rompen de modo tardío, en las fases 2 o 3 y son precedidas en la mayor parte de las mujeres, de contracciones uterinas y de dilatación cervical. Por muchos años, prevaleció la explicación de la RPM como consecuencia de la actividad uterina normal (contracciones de Braxton-Hicks) actuando sobre estructuras debilitadas. Sin embargo, a lo largo de los últimos años se ha conformado un panorama explicativo más complejo y que nos permite entender el origen multifactorial de la RPM. Nuestro grupo de investigación se ha ocupado del estudio de los mecanismos fisiopatogénicos involucrados en la RPM durante la última década y ha propuesto un mecanismo que ha sido aceptado de manera amplia en la literatura internacional.Las membranas fetales que delimitan la cavidad amniótica están constituidas por dos capas histológicas adosadas, el amnios y el corion, cada una está formada por diferentes tipos celulares, incluyendo células epiteliales, mesenquimatosas, inmunológicas y trofoblastos, todos ellos embebidos en una prominente matriz extracelular cuyo principal componente es la colágena. Las membranas corioamnióticas en conjunto son una identidad anatómica sumamente dinámica que secreta diferentes substancias hacia el líquido amniótico y es capaz de responder a diferentes señalizaciones bioquímicas provenientes tanto del producto como de la madre. 9,37
El soporte estructural de las membranas es proporcionado en su mayoría por el amnios que con su capa compacta, constituida de tejido conectivo que forma un esqueleto fibroso formado principalmente de colágenas tipo I, III, IV, V y fibronectina. El corion es más grueso que el amnios, pero su contenido y organización de matriz extracelular, constituida por colágenas tipo I, III, IV, V y proteoglicanos, solamente soportan alrededor de 30% del estrís mecánico. 38 Dado que la colágena es el principal soporte estructural de las membranas corioamnióticas y tomando en cuenta que el mantenimiento de la fuerza tensil de éstas parece involucrar el equilibrio entre la síntesis y la degradación de los componentes de la matriz extracelular, nuestro grupo ha aportado evidencias que indican que el incremento en la actividad colagenolítica es el mecanismo central en la fisiopatología de la RPM y que explican los cambios morfológicos tan aparentes en las membranas fetales de estos casos. 39
La degradación de la colágena está mediada bajo condiciones fisiológicas por una familia de endopeptidasas llamadas metaloproteasas de matriz extracelular (MMP), también conocidas como matrixinas. Estas enzimas tienen características funcionales muy semejantes, todas ellas actúan en condiciones fisiológicas, dependen de Zn 2+ y Ca 2+ y muestran gran selectividad por su substrato. Todos los miembros de esta familia son secretados como proenzimas, las cuales son activadas por otros miembros de la familia o por diferentes proteasas extracelulares, como el activador de plasminógeno. Las MMP hidrolizan al menos un componente de la matriz extracelular y en la mayoría de los casos el catabolismo de los diferentes componentes de ésta es el resultado de una acción concertada entre varias enzimas. 40 Tomando en cuenta que la colágena tipo IV es uno de los principales constituyentes de las membranas corioamnióticas 41 se han caracterizado los mecanismos moleculares que resultan en la pérdida de este componente en el proceso de ruptura normal y en el que se asocia a la RPM. Los primeros estudios permitieron establecer que la actividad de uno de los miembros de las metaloproteasas, la MMP-9 o gelatinasa de 92 kDa se incrementa de manera específica en las membranas fetales humanas al momento del parto normal; antes de este momento es indetectable. 42 Este comportamiento se ha corroborado y caracterizado en modelos animales en roedores 43 y primates no humanos. 29 La MMP-9 es producida por diferentes células de la membrana fetal, incluyendo al trofoblasto, la célula decidual y el epitelio amniótico. 44 Sin embargo, durante el trabajo de parto normal o en la RPM, son poblaciones de células circulantes que arriban al entorno coriodecidual, las más relevante en términos de la cantidad de enzima secretada. Estas poblaciones celulares reclutadas al ambiente de las membranas aún no han sido caracterizadas, pero tienen fenotipo CD3+, lo que las identifica como linfocitos.
La RPM, por su parte, se caracteriza por incremento en la expresión de la MMP-9 y disminución de su inhibidor tisular específico, conocido como TIMP-1. 45-47 Observaciones más detalladas han permitido determinar que la concentración de MMP-9 en líquido amniótico es dos veces más alta en aquellas mujeres con RPM pretérmino que en las que el embarazo llegó a término. Se observó también que la concentración de MMP-1, otra metaloproteasa relevante no se encuentra alterada. 48
Cuando las membranas corioamnióticas son estimuladas con LPS, TNF-α?o IL-1β, responden incrementando la síntesis y secreción de MMP-9 27,49 y otras metaloproteasas como MMP-2, 50 MMP-3 y MMP-11. 51 Por otro lado, las membranas corioamnióticas tienen la capacidad de sintetizar TNF-α e IL-1β en respuesta a la estimulación con LPS y lo hacen con polaridad, ya que la secreción de IL-1β está restringida a células del corion, en tanto que el TNF-α puede ser secretado por ambas membranas, aunque el amnios parece ser la fuente principal. 52 La capacidad para responder al estímulo con IL-1β se ha ensayado en modelos animales íntegros y la respuesta de secreción de MMP-9 es indistinguible si se utiliza esta citocina o bacterias patógenas depositadas en la zona coriodecidual. 29
Todo lo anterior permite corroborar que las membranas corioamnióticas conforman uno de los subsistemas que participan en el desarrollo del parto humano normal y que al ser estimuladas por componentes del proceso infeccioso, cuenta con toda la maquinaria necesaria para activarse y llevar adelante el proceso de ruptura característico del trabajo de parto o al que define a la RPM.
CONCLUSIONES
Existe suficiente evidencia biomédica, clínica y epidemiológica para establecer una relación causa/efecto entre la infección intrauterina y el desarrollo del nacimiento pretérmino. Aunque ya se han publicado varios estudios dirigidos a intervenir en el desarrollo de la infección clínica o subclínica durante el embarazo, como una manera de prevenir la activación del parto prematuro o la RPM, es preciso afinar más las metodologías dirigidas a detectar la infección y sus consecuencias. Esto permitiría la identificación temprana de las pacientes embarazadas en riesgo. Tampoco hay que perder la perspectiva de que existen otras causas y mecanismos involucrados en la fisiopatogenia del nacimiento pretérmino y que aún desconocemos.
]]>PREGUNTAS Y RESPUESTAS
1. Dr. Gerardo Gamba Ayala (Unidad de Fisiología Molecular, INCMNSZ e Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM). ¿A qué se puede atribuir las diferencias en la frecuencia de la infección por ureaplasma en México, comparada con otras series? ¿Es diferente el método de detección?
Dr. Vadillo: El estudio al que hice referencia durante la plática, es el primero realizado en población mexicana (referencia 11 del manuscrito principal) y refleja información de pacientes capturadas en tres instituciones de la ciudad de México y en otra de la ciudad de Culiacán, Sinaloa. Los datos muestran que la prevalencia de la infección por Ureaplasma parece ser distintiva de la población analizada, ya que utilizamos los criterios de identificación vigentes y que incluyó su identificación por métodos microbiológicos, así como la confirmación de la presencia de la bacteria por hibridación con sondas de DNA específicas.
2. Dr. Gerardo Gamba Ayala (Unidad de Fisiología Molecular, INCMNSZ e Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM). En la gráfica que presentaste, en donde se muestra el aumento de la IL-1beta, en los pacientes con polimorfismos, yo había entendido que era un polimorfismo en un aminoácido, es decir, que cambia un aminoácido. Por otro lado, ¿la gráfica muestra actividad o concentración?
Dr. Vadillo: Es correcto, el polimorfismo que exploramos para el gene de la interleucina-1β corresponde a una mutación puntual en la posición +3953 y que resulta en secreción aumentada de la citocina, aunque desconocemos el mecanismo de este efecto. En la gráfica en la que se exploró la capacidad de respuesta de membranas corioamnióticas portadoras de diferentes polimorfismo del gene de IL-1β, solamente cuantificamos la concentración de la citocina liberada al medio, luego de la estimulación con lipopolisacárido bacteriano.
3. Dr. Eduardo Carrillo Maravilla (Médico Adscrito a Medicina Interna, Dirección de Medicina, INCMNSZ). ¿Existe alguna correlación entre el tipo de microorganismo que infecta, el tipo de productos bacterianos de éste, y la capacidad de inducir el trabajo de parto pretérmino?
Dr. Vadillo: En el estudio al que me refería en la primera pregunta hecha por el Dr. Gerardo Gamba, encontramos que la identificación de Ureaplasma urealyticum en el exudado cervicovaginal de la mujer embarazada, representa un factor de riesgo de hasta 9.1 (IC 6.93-12.1), sin duda el más alto de los descritos. Sin embargo, desconocemos los mecanismos patogénicos de la bacteria. En otros estudios ha sido posible asociar la presencia de microorganismos gramnegativos, como E. coli, que podrían explicar su patogénesis al liberar lipopolisacáridos.
4. Dr. Eduardo Carrillo Maravilla (Médico Adscrito a Medicina Interna, Dirección de Medicina, INCMNSZ). ¿Se ha encontrado algún tipo de receptor de la clase Toll-like (receptores de inmunidad innata) ligado con la expresión de la metaloproteinasa- 9?
Dr. Vadillo: El mejor estudiado es el receptor de lipopolisacárido, que se encuentra presente en diferentes poblaciones celulares distintas a las inmunológicas. Dentro de ellas, y de interés para la fisiopatogenia del parto pretérmino, hemos caracterizado en otros trabajos, la respuesta de secreción de MMP-9 por células del epitelio amniótico y de trofoblastos, al ser estimuladas in vitro con LPS.
]]> 5. Dr. Enrique Coss Adame (Residente de 1er. año de Medicina Interna, INCMNSZ). ¿Existe una contraparte en el cérvix de lo que ocurre a nivel de membranas en cuanto a la respuesta inflamatoria y a la actividad de la metaloproteinasas de la matriz extracelular?Dr. Vadillo: Lo que sabemos del fenómeno de dilatación y borramiento cervical durante el trabajo de parto normal o pretérmino, involucra fenómenos muy equivalentes a los detallados para la ruptura de las membranas coriomanióticas y solamente se distinguen porque en el cérvix, la metaloproteinasa de matriz extracelular que participa proviene de los fibroblastos locales y corresponde a la colagenasa intersticial o MMP-13.
6. Dr. Lorenzo Sánchez (Residente de 3er. año de Medicina Interna, INCMNSZ). Debido a que la IL-1 regula la expresión de las metaloproteinasas de matriz extracelular, ¿se puede correlacionar los valores de proteína C reactiva con la expresión de proteasas y, por lo tanto, pudiera ser una prueba diagnóstica de trabajo de parto pre-término o corioamnoitis?
Dr. Vadillo: Hace algunos años se intentó correlacionar la concentración sérica de proteína C reactiva con el desarrollo de parto pretérmino, sin embargo, dado su carácter altamente inespecífico, resultó poco útil como prueba diagnóstica o pronóstica. La impresión es que es posible utilizarla en combinación con otros marcadores pronósticos de parto pretérmino, como la fibronectina oncofetal en exudado cervicovaginal, lo que aumenta su sensibilidad y especificidad.
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