Humo de biomasa, inmunidad innata y Mycobacterium tuberculosis*
Biomass smoke, innate immunity and Mycobacterium tuberculosis
Isabel Sada-Ovalle,‡ Ranferi Ocaña-Guzmán,‡ Luis Torre-Bouscoulet ‡
*Financiamiento: CONACYT 166555;
‡Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, Ciudad de México, D.F.
Trabajo recibido: 05-III-2015; aceptado: 25-III-2015
RESUMEN. Existe evidencia epidemiológica consistente que asocia, de manera independiente, la inhalación crónica de humo de biocombustibles con el desarrollo de tuberculosis pulmonar. Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen dicha asociación son parcialmente conocidos. El humo de biocombustibles tiene diversos efectos a nivel del parénquima pulmonar y del sistema inmune innato los cuales, en su conjunto, podrían aumentar la susceptibilidad a diversas infecciones incluyendo Mycobacterium tuberculosis. En esta revisión describimos las características fisicoquímicas más importantes de las partículas presentes en el humo de biocombustibles y la forma en que éstas afectan algunos de los mecanismos inmunológicos que participan en la respuesta inmune contra Mycobacterium tuberculosis.
Palabras clave: Biocombustible, enfermedad pulmonar, tuberculosis.
ABSTRACT. There is consistent epidemiological evidence linking independently, chronic smoke inhalation biofuel with the development of pulmonary tuberculosis. The pathophysiological mechanisms underlying this association are partially known. Smoke biofuel has different effects in the lung parenchyma and the innate immune system which, taken together, may increase susceptibility to various infections including Mycobacterium tuberculosis. In this review we describe the most important physicochemical characteristics of the particles in the smoke biofuel and how these affect some of the immunological mechanisms involved in the immune response against Mycobacterium tuberculosis.
Key words: Biofuels, lung diseases, tuberculosis.
INTRODUCCIÓN
]]> La exposición a partículas del humo de biocombustibles (PHBC) y contaminantes ambientales (CA) es causa directa de problemas a la salud. Predisponen a infecciones respiratorias agudas como, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, cáncer y tuberculosis (TB) pulmonar, entre otras.1,2 Se estima que cerca de 3 mil millones de personas en el mundo utilizan madera y otros compuestos orgánicos (hojas de árboles, papel, materia fecal de animales, restos alimenticios) como fuente de energía para cocinar. En un análisis sistemático realizado por el Global Burden Disease Study se demostró que en los años de 1990 a 2010, la contaminación intramuros fue responsable de al menos 3.5 millones de muertes y del 4.3% de la suma de años vividos con discapacidad.3Actualmente se considera que la contaminación intramuros es uno de los 10 factores de riesgo más importantes para desarrollar daños a la salud, especialmente en los países en desarrollo.4 En esos países, el uso intradomiciliario de biocombustibles es considerado la principal fuente de contaminación medioambiental en áreas rurales y participa a su vez en la contaminación de áreas urbanas.5 Se estima que el 50% de la población mundial aún utiliza algún tipo de biocombustible y cerca del 90% de los usuarios viven en un país en desarrollo; lo anterior es debido principalmente a su fácil accesibilidad y bajo costo en comparación con los combustibles "limpios" que producen un número menor de partículas suspendidas.6 En países como la India, China y Turquía, la combustión de la biomasa (madera, carbón, estiércol y residuos agrícolas) en zonas rurales representa más de un 80% de la energía doméstica utilizada.2,7-9
La quema intramuros de combustibles sólidos produce altos niveles de material particulado con un diámetro aéreo de 10 μm (PM10) y un rango de concentración de 300 a 3,000 μg/m3 y material particulado de 2.5 μm de diámetro aéreo (PM2.5) a una concentración de 256 μg/m3/24 horas. Se estima que las mujeres que utilizan combustibles sólidos en ambientes cerrados inhalan aproximadamente 25 millones de litros de aire contaminado durante su vida. Se ha documentado que la exposición crónica al humo de la biomasa duplica el riesgo de contraer alguna infección respiratoria.10
En México, según lo informado por Masera et al., en el año 2003, en el suroeste y centro del país existen aproximadamente 262 puntos "calientes" o municipios donde el uso de la leña puede generar un problema de salud respiratoria. Éstos se concentran en Guerrero, Oaxaca, Tabasco, Quintana Roo y Michoacán; estados en los que también se concentra la población con mayor índice de pobreza y en los cuales la disposición del biocombustible es asequible.11 De acuerdo con datos provenientes del Instituto Nacional de Estadística para el censo de población y vivienda del año 2010, se registró una disminución en el uso de biocombustibles del 21.2 a 14.5% en los últimos 20 años; 9 de cada 10 usuarios sigue utilizando carbón o leña como combustible principal y se concentran en las zonas con menor índice de desarrollo humano.12
CONTAMINACIÓN INTRAMUROS
Nos referimos a contaminación intramuros a aquella contaminación que deriva de la quema de biomasa (madera, carbón, residuos orgánicos animales y vegetales) y que es utilizada para cocinar o calentar la vivienda. Las partículas suspendidas en el ambiente que son producto de la quema de biomasa varían en su composición orgánica e inorgánica, diámetro y características de superficie dependiendo de su origen.13,14 El material particulado (PM) que es producto de la combustión ineficiente de los biocombustibles llevada a cabo a altas temperaturas y en condiciones de deficiencia de oxígeno (pirólisis), produce una enorme variedad de PM que tiene un diámetro < 10 μm (PM10) y un alto contenido de monóxido de carbono (CO), óxido de nitrógeno y azufre (NOX y SOX), aldehídos, hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), compuestos volátiles orgánicos (CVO), dioxinas y radicales libres. Las partículas del carbón primario tienen una microestructura que consiste de diferentes capas planas bidimensionales que rodean un solo núcleo; en contraste con las partículas provenientes de la quema de otro material como el diesel, las cuales tienen más de un núcleo con diámetros menores. Se ha documentado que esta característica física en la partícula de humo de leña podría ser importante, ya que permite adsorber un mayor número de compuestos orgánicos como los HAP.15 Dos de los compuestos más importantes presentes en el humo de la leña son el CO que representa entre 80 y 370 gramos por cada kilogramo de leña en combustión y es responsable del 21.7% de la mortalidad a causa de exposición accidental sufrida por la combustión de leña intramuros;15,16 y los HAP, que aun cuando representan sólo el 1% en la composición química del humo de leña,15 son altamente tóxicos. La mayoría de los HAP están relacionados con procesos mutagénicos y de daño al ADN, además de mostrar una alta capacidad para inducir estrés oxidativo.17 Adicionalmente se pueden identificar compuestos como las dioxinas, los alquil-bencenos y las especies monoaromáticas oxigenadas que, en conjunto, representan menos del 10% de la composición total de la partícula y se ha descrito que pueden actuar como contaminantes irritantes.16
Desde el año 1775 se conoce el efecto carcinogénico y tóxico de los derivados del carbón y del petróleo. Sir Percivall Pott describió una mayor incidencia de cáncer de piel de escroto en los deshollinadores, quienes estaban expuestos durante largos períodos a los compuestos derivados de la leña y el alquitrán; ese hecho fue considerado la primera descripción de un agente cancerígeno ambiental y la primera referencia de una enfermedad profesional.18 Sin embargo, fue hasta el año de 1921 cuando se aisló el primer HAP en estado químicamente puro a partir del alquitrán. Estudios posteriores con esos compuestos demostraron que los HAP eran responsables del desarrollo de cáncer en modelos experimentales in vivo iniciando de esta manera el estudio de los HAP.19
Los HAP son los compuestos con mayor grado de toxicidad generados durante la combustión de la biomasa en el proceso de pirólisis o combustión incompleta de la materia orgánica. Este proceso es denominado "incompleto" porque durante la combustión hay una deficiencia de oxígeno impidiendo la adecuada formación de CO2 y H2O, lo cual favorece que el combustible no reaccione completamente con el oxígeno provocando la formación de CO e HAP.20-22 Existen más de 100 HAP identificados, formados por anillos de carbono que pueden ser saturados o insaturados; sus características de saturación, así como su configuración espacial determinan sus características químicas y biológicas.23 Los HAP son compuestos altamente lipofílicos y se encuentran como sustancias complejas volátiles o adsorbidas a las partículas de carbón.21,24 Las fuentes de HAP pueden ser naturales (incendios forestales, erupciones volcánicas) o antropogénicas (combustión de biomasa o tabaco, cocción de alimentos, actividades industriales y emisiones vehiculares).21 Uno de los HAP más estudiado por sus efectos cancerígenos e inflamatorios es el Benzo-α-pireno, el cual es generado también a una concentración elevada en diversos procesos industriales.25,26 La principal vía de ingreso de los HAP al organismo es la inhalación, seguido de la ingestión de alimentos cocidos a fuego directo y por último, la absorción a través de la piel.24 Una vez que estos hidrocarburos son absorbidos por el organismo, son distribuidos en zonas con altas concentraciones lipídicas como riñones, hígado, cerebro, glándulas suprarrenales, tejido adiposo, bazo y ovarios.25 Aunque la mayoría de los HAP son eliminados del organismo, existe un proceso de bioconcentración en los tejidos con alto contenido de lípidos.21 La exposición a HAP ha sido relacionada con diversas enfermedades como cáncer, enfermedad pulmonar intersticial, asma y algunos estudios sugieren su participación en la TB pulmonar.27-30
]]> La eliminación de los HAP a nivel celular es mediada por el citocromo P450, específicamente por el gen CYP1-A1.31 CYP1-A1 es un gen inducido a través de la señalización del receptor aril-hidrocarburo (AhR) al unirse a dioxinas o HAP. Una vez activado, este gen codifica para la hidrolasa de aril hidrocarburo (AHH) encargada de la eliminación de estos compuestos en un proceso involucrado en la generación de intermediarios reactivos de epóxido, relacionados con el desarrollo de cáncer.32-34 El estudio del AhR ha generado resultados importantes pues se ha demostrado que su activación en el ovario de feto humano inducida por humo de biomateriales como el tabaco, disminuye el tiempo de vida fértil del sujeto al reducir la capacidad proliferativa de las células germinales.35 Otro de los efectos de la interacción del receptor AhR con su ligando es la reducción en la expresión de RNA mensajero y de la proteína CCL5, la cual participa como un importante quimio atrayente de eosinófilos y monocitos circulantes durante el proceso inflamatorio.36 Por otro lado, la activación del gen CYP1A1 se ha relacionado ampliamente con un efecto protector ante la exposición a HAP, como se demostró en un experimento con ratones deficientes de CYP1A1, los cuales fueron altamente susceptibles a la toxicidad del Benzo-α-pireno administrado vía oral,37 por lo que una deficiencia o desregulación en este gen podría incrementar la citotoxicidad celular. Entre los principales efectos inmunológicos de los HAP se ha demostrado que la administración oral del 7,12-dimetilbenzo (α) antraceno (DMBA) en un modelo murino induce períodos de inmunosupresión persistente aun después de la eliminación del HAP.38 Este efecto se ha observado en diferentes compartimientos linfoides como el bazo, los nódulos linfáticos y las placas de Peyer.39
RECONOCIMIENTO DE LOS HAP
Los estudios bioquímicos sobre el receptor de los HAP han demostrado que en ausencia de un agonista, el receptor AhR se encuentra en el área citoplasmática unido a un dímero de chaperonas Hsp90 y a dos moléculas co-chaperonas ARA9 y p23, las cuales lo mantienen en su forma inactiva.40 Estructuralmente el receptor AhR es una proteína de unión al ADN que cuenta con dominio hélice-bucle-hélice, además, de un dominio PAS (Dominio sensor de señal Per-Arnt-Sim) que ante la activación del receptor por los HAP inicia un cambio conformacional en AhR permitiendo la liberación de una señal de localización nuclear.41 Se ha descrito que el cambio conformacional en el AhR permite que interactúe con su translocador nuclear (ARNT), promoviendo la unión específica a secuencias de anclaje en el ADN como CYP1.42 Los datos obtenidos sugieren que el receptor es sujeto de regulación negativa por un mecanismo de exporte nuclear, o por acción del represor del receptor nuclear AHRR; se ha descrito que su degradación puede darse vía proteosoma una vez que es translocado del núcleo (figura 1).40
EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LA EXPOSICIÓN CRÓNICA A PARTÍCULAS DE HUMO DE LEÑA
El efecto inmunológico que ejercen las partículas de humo de biocombustibles aún no se ha caracterizado por completo, ya que su potencial citotóxico e inflamatorio depende de las características físicas y químicas de las partículas, las cuales varían considerablemente dependiendo del tipo de combustión. Las partículas que se generan durante la combustión a temperaturas medias producen un mayor efecto citotóxico, en comparación con aquellas que son resultado de la pirólisis, incrementando así la secreción de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α en macrófagos. De manera adicional se dice que los bomberos forestales pueden cursar con un mayor reclutamiento de granulocitos a nivel pulmonar posterior a la exposición al humo de leña mayor a 3 horas.43,44
Existe evidencia de que los HAP presentes en el extracto orgánico de la partícula de humo de biomasa son responsables de la mayor parte de los efectos citotóxicos en células como macrófagos alveolares y neumocitos.45 Aunque no son los únicos componentes de la partícula que tienen efectos tóxicos,43 al exponer monocitos a la fracción orgánica de humo de leña se ha reportado una disminución en la capacidad de éstos para activar a los linfocitos y eliminar al patógeno en un cocultivo infectado con Streptococus pneumonie. La actividad fagocítica permanece sin cambio y se presenta a los HAP como los componentes responsables que impiden a los macrófagos montar una respuesta eficiente ante las infecciones.46,47 Existen cambios en la expresión de otros mediadores inflamatorios como IL-6, IL-8 y una mayor activación de las MAPK.48 Hasta el momento se han implicado diferentes efectos de las partículas de humo de leña sobre la respuesta inmune. El PM puede ser reconocido por los receptores tipo TLR2 y TLR4 mediante el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) en las partículas; estos receptores, una vez activados, producen citocinas proinflamatorias por células del epitelio bronquial y macrófagos alveolares.49 Este fenómeno fue demostrado en macrófagos peritoneales knockout para el gen de TLR2/4, los cuales presentaron una disminución significativa en la producción de TNF-α e IL-6 al exponerlos a PM.50 Uno de los factores de transcripción más ampliamente implicado en la secreción de estas citocinas es el NFkB que interactúa vía MyD88 con el TLR4 activado por PM.51 Otro factor de transcripción relacionado es el factor AP1, activado río arriba por JNK, ERK1/2 y p38 o mediante un incremento en la concentración de calcio intracelular favoreciendo la fosforilación y activación de las MAPK, permitiendo también el aumento en la secreción de citocinas proinflamatorias.17 Otro de los mecanismos toxicológicos importantes es la generación de especies reactivas de oxígeno a través de la activación del TLR y la vía de MyD88-p38 para la activación de la molécula phox 40 y NADPH.52 La generación de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) puede ser causada por las propiedades fisicoquímicas de las partículas, por el efecto de las partículas y sus extractos a nivel de la mitocondria o la activación de células proinflamatorias capaces de generar ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS, por sus siglas en inglés).53 Se ha confirmado que un aumento en el calcio intracelular mediado por las endotoxinas presentes en las partículas puede activar al factor de transcripción AP1 de manera independiente a ROS54 y promover también la secreción de citocinas proinflamatorias. El efecto proinflamatorio que se observa en el aparato respiratorio se convierte en un fenómeno sistémico, lo cual se traduce en muchos de los casos en enfermedades cardiovasculares.55 Experimentos realizados en macrófagos estimulados con HAP (B-α-pireno) o partículas de diesel y lipopolisacárido (LPS) mostraron que la concentración de los estímulos, así como el orden en el que interaccionan con la célula puede tener efectos opuestos en la regulación y expresión de citocinas antiinflamatorias o proinflamatorias como la IL-10 o IL-1β, respectivamente. Estos datos sugieren que la producción de citocinas antiinflamatorias es inducida al exponer a las células a partículas de diesel o B-α-pireno previo al estímulo con LPS y decrece al invertir el orden de estos estímulos.56 También se ha demostrado que los HAP pueden inducir señales tanto apoptóticas como antiapoptóticas en células de hepatoma murino, donde se demostró que las células expuestas a B-α-pireno activaban y translocaban al núcleo en mayor proporción a la molécula p53, la cual induce la expresión de proteínas proapoptóticas como Bax; del mismo modo, los niveles de la proteína antiapoptótica fosfo-Bid se vieron incrementados.57 Por otro lado, la exposición a HAP como el Benzo (α) pireno ha sido relacionada con una reducción del 60~70% de células monocíticas adherentes obtenidas a partir de monocitos de sangre periférica, probablemente por la inducción de apoptosis y la inhibición de la maduración de los monocitos.58
]]>
ASOCIACIÓN ENTRE TUBERCULOSIS Y EXPOSICIÓN CRÓNICA A CONTAMINANTES
En México, en el año 2010, la tasa de notificación de TB fue de 17 casos por 100 mil habitantes. La identificación de factores de riesgo para desarrollar TB podría disminuir la carga económica que representa ésta, especialmente en países en desarrollo. La inhalación crónica de humo de tabaco es uno de los factores de riesgo conocidos para desarrollo de TB. El tabaco, al igual que la leña y otros productos procedentes de plantas son biocombustibles, por lo que algunos componentes derivados de su combustión son comunes.
Existe evidencia consistente que asocia la exposición crónica a humo de biocombustibles con el desarrollo de TB pulmonar. Un metaanálisis reciente que incluyó tres estudios llevados a cabo en la India, demostró que el OR (odd ratio) de desarrollar TB, dado que se está expuesto a humo de biomasa es de 2.33 (IC 95% 1.65-3.28).59 Resultados semejantes se han demostrado en otros países como Nepal en donde el OR fue de 3.45 (IC 95% 1.44-8.27) cuando se utilizó keroseno para calentar el hogar.60 En Turquía, el 26% de los casos de TB pulmonar están asociados a exposición crónica a humo de leña. En México, Pérez-Padilla et al. informaron en un estudio de casos y controles, que el uso de biomasa se asocia a tuberculosis con un OR de 2.4 (IC 95% 1.04-5.6).61 Otras enfermedades asociadas a la exposición crónica de humo de leña son: bronquitis, asma y EPOC, patologías para las que se ha descrito una fuerte asociación con la exposición al humo de leña.2,29,62-64
Mycobacterium tuberculosis (M.tb) tiene como principal célula hospedera al macrófago alveolar (MA) que es la célula fagocítica de mayor predominio en el pulmón, y es componente fundamental de los sistemas inmunológicos innato y adaptativo, así como la célula huésped de un gran número de patógenos y contaminantes medioambientales.65 Al presente contamos con pocos estudios que documenten los efectos tóxicos inducidos por las PHBC a nivel de macrófagos o células epiteliales pulmonares y su potencial efecto a nivel de la inmunidad frente a patógenos. Durante el desarrollo de la respuesta inmune a M.tb intervienen un grupo de citocinas como el TNF-α, la interleucina 10 (IL-10) y proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la modulación de la muerte celular o apoptosis de los macrófagos infectados.66-68 Se han estudiado diversos factores que pueden conducir al macrófago infectado a otros tipos de muerte como la piroptosis mediada por la activación del inflamosoma.69 Los PAMP, patrones moleculares asociados a daño celular (DAMP), ácido úrico, beta-amiloide, asbesto y sílica cristalina son algunos de los estímulos que pueden inducir la secreción de estas citocinas y mediar la activación del inflamosoma-NLAP3.70,71 La activación de este complejo proteico lleva a la activación auto catalítica de la proteína caspasa-1, la cual media el procesamiento y secreción de IL-1β e IL-18 así como la muerte celular por piroptosis.69 La piroptosis se presenta en células mieloides que están infectadas por bacterias como M.tb y que utilizan esta vía para escapar de los mecanismos citotóxicos presentes en los macrófagos activados.71-73 Existe un gran número de investigaciones realizadas en células epiteliales expuestas a PM generado por la combustión de diesel que proponen una disfunción en el proceso de fagocitosis, mismo que puede inhibir la eliminación bacteriana.74 Se ha sugerido que procesos como la opsonización, migración y función también se encuentran alterados en células polimorfonucleares expuestas a PM, así como la activación de AP1 y el NF-κB asociados con la producción de citocinas proinflamatorias, incremento en el estrés oxidativo y apoptosis celular.75-77 Los mecanismos antes descritos comparten vías de señalización intracelular que ayudan a mantener el equilibrio entre apoptosis y necrosis. Patógenos como M.tb han desarrollado mecanismos de evasión de la respuesta inmune; uno de los más importantes es la evasión de la muerte celular por apoptosis.73 Hasta la fecha, no existe evidencia científica contundente que describa los mecanismos inmunológicos que pueden ser modificados como consecuencia de la exposición de los macrófagos a PHBC o a los componentes orgánicos adsorbidos en la partícula, así como su implicación en el desarrollo de TB pulmonar. Es posible que cuando los MA son expuestos a los componentes orgánicos presentes en el PHBC, se pierda el equilibrio entre los mecanismos que regulan los procesos de apoptosis vs. necrosis. La pérdida de dicho balance podría favorecer que exista un mayor crecimiento intracelular de M.tb y ser éste uno de los potenciales mecanismos inmunológicos que expliquen la asociación entre exposición a PHBC y desarrollo de TB pulmonar.
Las vías inmunológicas afectadas por las PM10 presentes en el humo de biocombustibles llevan al desarrollo de un estado proinflamatorio sistémico y disfunción de varios mecanismos inmunológicos. Falta explorar el efecto de aquellas partículas menores a 2 μm que tienen la capacidad de difundir al sistema circulatorio y mediar daño en otros órganos y sistemas.
Conclusión
]]> La contaminación intramuros por humo de biomasa es un problema global de salud pública. En la actualidad se reconoce a la exposición al humo de biomasa como un factor de riesgo independiente para desarrollar TB. Dicha susceptibilidad para desarrollar TB se debe a la disfunción inmunológica inducida por el humo de biocombustibles. El riesgo a la salud respiratoria, en especial el riesgo de desarrollar TB pulmonar por exposición al humo de biomasa, es un sólido argumento para fortalecer el derecho de todo ser humano a respirar aire limpio. La implementación de estufas mejoradas podría ser una estrategia de salud pública que ayudaría a mejorar la salud respiratoria de miles de personas en todo el mundo.
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Correspondencia:
Dr. Luis Torre-Bouscoulet
Subdirector de Investigación Clínica.
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, Calzada de Tlalpan
Núm. 4502, Colonia Sección XVI, 14080, México, D.F. Teléfono: 54871700 Ext. 5360
Correo electrónico: luistorreb@gmail.com ]]>
Notas
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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