Marcadores bioquímicos, fisiológicos y celulares asociados con lesión pulmonar aguda (LPA/SDRA)

Cellular, physiological, and biochemical markers associated with acute lung injury (ALI/ARDS)

Francisco Hernández Gómez-Crespo,* ^,‡ Raúl Barrera-Rodríguez,* Jorge Chavarría-Garcés*

*Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, Ciudad de México;
^‡Facultad de Medicina, Universidad Westhill.

Trabajo recibido: 21-I-2015; aceptado: 13-II-2015

RESUMEN. El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es secundario a una lesión pulmonar o extrapulmonar aguda, que conduce al daño de la membrana alveolocapilar pulmonar con aumento de la permeabilidad. La descripción clínica del síndrome se ha abordado en varias revisiones; sin embargo, aún es difícil predecir el comportamiento clínico que seguirán algunos pacientes, ya que mientras unos se agravan rápidamente otros logran su mejoría. El conocimiento de los aspectos moleculares que regulan los procesos fisiológicos serán abordados en esta revisión, con la finalidad de identificar posibles marcadores genéticos de valor predictivo que permitan identificar a aquellos pacientes que podrían ser más susceptibles a desarrollar SDRA, o bien al grupo de pacientes con mayor probabilidad de tener una mejor respuesta a un tratamiento determinado, así como el pronóstico de los pacientes individuales.

Palabras clave: Lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, biomarcadores, tratamiento.

ABSTRACT. ARDS is a clinical syndrome secondary to acute lung injury, which leads to damage of the alveolar pulmonary capillary membrane, with increased permeability. The clinical description of the syndrome has been discussed in several reviews; however, it's still difficult to predict the clinical behavior that patients will have, some of them decay rapidly while others quickly achieve their improvement. Knowledge of the molecular aspects that regulate physiological processes will be discussed in this review, in order to identify possible genetic markers, predictive value to identify patients who may be more susceptible to develop ARDS, or a patient group more likely to have a better response to a particular treatment and the prognosis of individual patients.

Key words: Acute lung injury, respiratory distress syndrome, biomarkers, treatment outcome.

Introducción

Epidemiología

Los estudios epidemiológicos de SDRA son difíciles de encontrar debido a dos factores. En primer lugar, los problemas con la fiabilidad de los diagnósticos y las inexactitudes de codificación administrativa hacen que los estudios de epidemiología basados en población sean costosos y difíciles, porque es necesario un control cuidadoso de calidad y validación prospectiva de las cohortes. En segundo lugar, dado que la LPA es una enfermedad grave y requiere gasometría arterial y radiografías de tórax para el diagnóstico, y a que los pacientes son atendidos en la UCI, la epidemiología del síndrome está indisolublemente ligada a los servicios de salud. No obstante, algunos estudios epidemiológicos muestran una variabilidad considerable en la incidencia de SDRA, p. ej., en Estados Unidos se registra una incidencia de 78.9 por cada 150,000 habitantes, mientras que en los países escandinavos es de 13.5, en Escocia de 16, en Australia 28, en Brasil (Vitoria) 64.2 con una mortalidad del 30 al 40% en esta última.^2,3 Estos números hacen hincapié en la necesidad no sólo de obtener un método de diagnóstico precoz, sino también de poder identificar factores pronósticos de gravedad, y a partir de estos resultados tener la posibilidad de tomar mejores decisiones terapéuticas.

Definición del SDRA

La conferencia de Consenso Americano-Europea define la LPA y a su forma más grave, el SDRA como "un síndrome de inflamación y aumento de la permeabilidad que se asocia con una constelación de anomalías clínicas, radiológicas y fisiológicas que no pueden ser explicadas, pero pueden coexistir sin disfunción de la aurícula izquierda o hipertensión pulmonar". Debido a los problemas de fiabilidad y validez, la definición fue actualizada en el año 2012 por la Sociedad Europea de Medicina Intensiva. La nueva definición separa el SDRA en tres categorías basadas en la relación entre la presión parcial de oxígeno arterial (PaO₂) a la fracción de oxígeno inspirado (FiO₂). Las tres categorías son: leve (200 mmHg < PaO₂/FiO₂ ≤ 300 mmHg); moderada (100 mmHg < PaO₂/FiO₂ ≤ 200 mmHg) y grave (PaO₂/FiO₂ ≤ 100 mmHg).⁴ Esta nueva definición ha demostrado ser un mejor indicador para predecir la aparición de SDRA, como se ha demostrado con el análisis de área bajo la curva para la característica operativa del receptor (ROC) de 0.577% en comparación con la anterior definición, donde había un ROC de 0.536%.^4,5 Aunque ninguna de las dos definiciones resulta buena en predecir la mortalidad de estos pacientes.

Patología

La patología que conduce a LPA/SDRA no se comprende bien, sobre todo por la heterogeneidad de las condiciones provocadas por la misma. Los estudios de autopsia muestran que hay una serie de características patológicas pulmonares comunes, como el compromiso de la barrera alveolocapilar, lo que lleva a la formación del edema en el intersticio, así como en el espacio alveolar.⁶ La patología del SDRA puede progresar a través de tres etapas superpuestas: a) fase inflamatoria o exudativa (1-7 días), b) proliferativa (7-21 días), c) fibrótica (> 21 días). La fase exudativa corresponde a la etapa inflamatoria aguda de SDRA y se caracteriza por la liberación de citocinas proinflamatorias, afluencia de neutrófilos. Uno de los sitios primarios afectados dentro de un proceso inflamatorio es la membrana alveolocapilar, que consta de un endotelio capilar, la membrana basal capilar, una membrana basal epitelial y un epitelio alveolar. Los neumocitos tipo I forman 90% de la capa epitelial alveolar, pero son muy susceptibles de ser dañados, mientras que los neumocitos tipo II componen el otro 10% y son más resistentes, situación por demás muy importante dada su capacidad para producir surfactantes, transportar iones, proliferar y diferenciarse hacia neumocitos tipo I. La alteración del endotelio vascular lleva a la filtración de un líquido rico en proteínas dentro del intersticio circundante. Además, los daños causados a las uniones estrechas formados por los neumocitos tipo I en el tejido alveolar permiten al líquido proteínico permear e inundar el alvéolo. Colectivamente, los daños producidos a la capa alveolocapilar, llevan a la formación de edema pulmonar, característico de la fase temprana exudativa del SDRA. Estos acontecimientos tempranos son seguidos por la fase proliferativa, que se desarrolla en la segunda y tercera semana (aunque puede iniciar simultáneamente con la fase exudativa y sobreponerse). Durante esta fase sigue el drenado del líquido de edema causado por la primera etapa y se caracteriza por la proliferación de los fibroblastos e hiperplasia de neumocitos tipo II que reemplazan a los tipos I; estos dos tipos de células están involucradas en la reparación de la membrana alveolocapilar. Para lograr una restauración, el tejido cicatrizal formado por los fibroblastos debe ser remodelado por los neumocitos tipo II, el edema debe de ser completamente drenado y las células y mediadores inflamatorios tienen que ser suprimidos. La excesiva deposición de colágeno por los fibroblastos, junto con el fracaso de la reparación de la arquitectura normal del alvéolo por las células tipo II, pueden dar lugar a la lesión pulmonar fibrótica permanente. Se cree que las células inflamatorias y las citoquinas juegan un papel en esta respuesta errónea.⁷ Los hallazgos histopatológicos están en relación con el tiempo de evolución del SDRA, de forma que hacia el día 35 después del inicio del cuadro, es imposible distinguir entre la fibrosis intraluminal y la intersticial.⁸ Los pacientes con SDRA suelen recuperar la función pulmonar de tres a cuatro semanas después de actuar el elemento lesivo en los pulmones, pero inician una fase fibrótica que requiere a veces de apoyo con ventilador mecánico, oxígeno suplementario o ambas medidas por largo tiempo. Con respecto a la imagen histológica, el edema alveolar y los exudados inflamatorios de fases anteriores se transforman en fibrosis pulmonar extensa de los conductos y del plano intersticial. La arquitectura de los acinos se altera extraordinariamente. Las consecuencias funcionales incluyen un mayor peligro de neumotórax, disminución de la distensibilidad pulmonar e incremento del espacio muerto de los pulmones. Aproximadamente dos tercios de pacientes que sobrevivieron a un episodio de SDRA tienen función pulmonar anormal un año después. Se han realizado estudios en pacientes sobrevivientes nueve meses después al SDRA y se ha observado fibrosis intersticial ligera, hiperplasia epitelial e incremento de macrófagos alveolares con linfocitos intersticiales. Los hallazgos de fibrosis en la biopsia pulmonar en cualquier fase del SDRA conllevan un incremento en la mortalidad.^6-8

Marcadores moleculares asociados con el SDRA

Un hecho que llama la atención es por qué algunos pacientes con SDRA por inflamación no controlada o sepsis se agravan rápidamente, mientras que otros logran su mejoría. Algunas respuestas a estas interrogantes han tratado de ser explicadas a través del conocimiento de los eventos celulares y moleculares que regulan, tanto el proceso inflamatorio como el daño y reparación de los tejidos. En esta intrincada red de posibilidades, los polimorfismos génicos (variaciones genéticas que se manifiestan alrededor del 1% de la población) parecen en ocasiones tener alguna relación con el comportamiento clínico de la enfermedad. Recién se han escrito varios estudios genéticos que muestran cómo el perfil de expresión génica está fuertemente asociado con el tipo específico de daño pulmonar y el pronóstico del mismo. En el SDRA existen varios candidatos asociados con la susceptibilidad, curso clínico y pronóstico. Muchos de los genes y sus productos están relacionados con la inflamación, la respuesta inmune, la permeabilidad vascular, el tono vascular, los procesos de reparación, quimiotaxis, motilidad celular y coagulación. Desde el punto de vista del médico resulta importante saber si un marcador genético puede ser un buen indicador predictivo que permita identificar a aquellos pacientes que podrían ser más susceptibles a desarrollar SDRA, o bien al grupo de pacientes con mayor probabilidad de tener una mejor respuesta a un tratamiento determinado, así como el pronóstico de los pacientes individuales. Algunas de las respuestas a estas interrogantes han tratado de ser explicadas a través del conocimiento de los eventos celulares y moleculares que regulan, tanto el proceso inflamatorio como el daño y reparación de los tejidos. Se han llevado a cabo muchos estudios para tratar de identificar indicadores útiles para ayudar en el diagnóstico y pronóstico. Hasta hoy, no existen estudios validados que permitan asignar un marcador pronóstico definitivo.

Moléculas de inflamación

Proteínas relacionadas a cambios en la permeabilidad y tono vascular

En el SDRA el intercambio de gases es afectado por el aumento en la dispersión de la ventilación alveolar y el gasto cardíaco debido a que ambas, tanto las funciones bronquiales como las vasculares se ven afectadas por factores relacionados con la enfermedad, tales como los efectos de los mediadores inflamatorios en las vías respiratorias y el tono del músculo liso vascular. Asimismo, las afecciones a la microcirculación pulmonar conducen la patogénesis del SDRA, porque el contenido de agua de los pulmones depende de la integridad de la barrera endotelial. Las moléculas asociadas con estos cambios se muestran en la tabla 2.

Marcadores relacionados con la tensión superficial, quimiotaxis y motilidad celular

Las lesiones en el epitelio o endotelio alveolar dan como resultado la acumulación de edema rico en proteínas en sus espacios aéreos que inactivan el surfactante y aumentan la distancia de difusión para el intercambio de gases. El drenado del líquido desde el espacio aéreo alveolar requiere una barrera epitelial alveolar intacta, y pacientes con bajas tasas de drenado tienen una mayor duración de ventilación mecánica, mala oxigenación y mayor mortalidad en comparación con los pacientes que tienen tasas normales de drenaje. Los daños al epitelio alveolar son parte de los fenómenos observados en la LPA y su mayor comprensión puede ser de valor pronóstico en SDRA. Algunos marcadores potenciales de lesiones en el epitelio alveolar incluyen proteínas del surfactante (SP), así como glicoproteína KL-6, todos los cuales son liberados de células epiteliales tipo II lesionadas. Las moléculas asociadas a estos fenómenos se muestran en la tabla 3.

Marcadores de lesión endotelial

El endotelio microvascular pulmonar es un órgano metabólicamente activo esencial para mantener la homeostasis pulmonar y cardiovascular. Los estímulos dañinos comprometen la integridad estructural y funcional endotelial pulmonar, y conducen a la formación de edema pulmonar no cardiogénico e inflamación parenquimal. Así, el endotelio pulmonar tiene un papel clave en el desarrollo de la LPA y el SDRA. Las moléculas que se asocian con alteraciones en el endotelio microvascular se muestran en la tabla 4.

Mecanismos antioxidantes

Se cree que las especies reactivas del oxígeno (ROS) juegan un papel muy importante en la patogenia del SDRA, pero el mecanismo no está bien comprendido. Los radicales de oxígeno (RO) se producen en altas concentraciones bajo condiciones de isquemia-reperfusión. Para protegerse de sus efectos dañinos, las células producen varios tipos de sistemas antioxidantes. Dentro de los antioxidantes enzimáticos tenemos a la superóxido dismutasa (SOD), enzima que se expresa fuertemente en los pulmones y juega un papel importante como regulador de procesos inflamatorios y estrés oxidativo. El gen para SOD se presenta en el cromosoma 4 y la presencia de SNPs da como resultado el remplazo de una Arg por una Gly, lo cual produce un aumento de 10 veces en la actividad enzimática. Además de esta alteración, otros tres SNPs parecen estar asociados con el SDRA. Arcaroli et al.,⁶³ encontraron que en 179 pacientes caucásicos con el haplotipo GCCT, presentaron protección para el SDRA (tal vez por promover niveles elevados de SOD en pulmón) y una menor mortalidad. Todas las evidencias sugieren que los ROS pueden desempeñar un papel clave en la fase de iniciación del SDRA, mientras que el anión superóxido puede ser un actor protagónico en este proceso, y SOD funcionar como un sistema protector de SDRA. Las anormalidades de la química del hierro en plasma y pulmón también han sido demostradas en SDRA. El hierro es un catalizador biológico clave para la utilización de oxígeno, también puede inducir la formación de productos intermedios reactivos y dañinos. Existen mecanismos de protección para limitar la toxicidad de hierro, pero los pacientes con SDRA presentan una disminución en la protección antioxidante contra el daño oxidativo catalizado por hierro. La hemooxigenasa (HO) es la principal enzima implicada en el catabolismo del grupo hemo. Se conocen tres isoformas de hemooxigenasa: HO-1, HO-2, HO-3. La HO-1 es una forma inducible; normalmente se expresa en niveles bajos en la mayoría de los tejidos (incluyendo neumocitos tipo II y macrófagos alveolares), pero su expresión es inducida por distintos estímulos fisiopatológicos como: la hipoxia, hiperoxia, óxido nítrico (NO), endotoxinas y citocinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-α. Esta enzima es conocida como citoprotectora ya que cataliza la degradación del grupo hemo (un potente oxidante) para generar biliverdina-IXα, un ión ferroso (Fe2⁺) y monóxido de carbono (CO). Biliverdina-IXα se convierte en bilirrubina-IXα, que es un potente antioxidante endógeno, con propiedades antiinflamatorias recién reconocidas, mientras que el Fe2⁺ es secuestrado por ferritina, que posee efectos antiapoptóticos y antioxidantes adicionales. El CO tiene numerosas funciones biológicas, incluyendo propiedades antiinflamatorias y comparte muchas similitudes con el NO, como su capacidad para inhibir la proliferación de células de músculo liso y la agregación plaquetaria, así como capacidad para modular el tono vascular, aumentando los niveles de GMPc.⁶⁴ Los niveles de HO-1 se incrementan en varias enfermedades pulmonares como el SDRA, asma, fibrosis quística, fibrosis idiopática y en el rechazo o trasplante pulmonar, y juega un papel fundamental en la defensa del pulmón contra la respuesta inflamatoria, el estrés oxidativo y la lesión tisular, por lo que se le considera como un citoprotector en la LPA.⁶⁵ Además de sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, datos recientes sugieren que HO-1 puede modular la expresión de la proteína surfactante B (SP-B) durante el SDRA.⁶⁶ En un modelo de ratón de SDRA inducido por nebulización con endotoxina, ratones deficientes en HO-1 desarrollaron graves daños fisiológicos en el pulmón, que correlacionan con una marcada reducción en los niveles de SP-B.⁶⁴ En otros estudios, la inducción de HO-1 también ha mostrado ser un factor de mejor pronóstico en animales con LPA inducida por lipopolisacárido (LPS), sugiriendo que esta enzima puede ser un blanco para activar su función en el tratamiento de pacientes con LPA/SDRA. En un estudio retrospectivo de Mumby et al., encontraron que las concentraciones de HO-1 en lavado bronquioalveolar (LBA) de pacientes con SDRA, se correlacionan significativamente con los índices de la movilización del hierro.⁶⁷ La inducción de HO-1 también ejerce funciones inmunomoduladoras en pacientes con LPA, y recientemente se ha encontrado que la activación PPARy (receptor activado por el proliferador de peroxisoma) es responsable de inducir la expresión de HO-1. Así, se propone que la activación del PPARy también puede ser una estrategia terapéutica en pacientes con LPA/SDRA.⁶⁸ Además, existe un polimorfismo en la región del promotor de HO-1 (gen: HMOX1) que provoca una reducción en la expresión de la enzima, disminuyendo la capacidad citoprotectora, lo que da como resultado un mayor riesgo de enfermedades respiratorias. La variante más estudiada es el polimorfismo de dinucleótido de repetición [GT]n, localizado en aproximadamente -200 pb de la región proximal del promotor. La longitud del dinucleótido oscila entre [GT]₁₀ [GT]₄₀ y representa alelos continuos.⁶⁹ En un estudio con 437 pacientes caucásicos se encontró que el alelo L (GT > 31) correlacionó con un aumento en los niveles plasmáticos de HO-1 y se asoció con riesgo reducido a SDRA.⁷⁰

Factores relacionados con la coagulación y fibrinólisis

Conclusión

Debido a que la LPA/SDRA es una condición que puede ocurrir como resultado de múltiples enfermedades, es probable que la fisiopatología que lleva a la falla pulmonar pueda ser muy diferente, a pesar del hecho de que un estado final común puede estar presente. En este sentido, diferenciar el LPA/SDRA basado en la condición subyacente ha sido ampliamente rechazado. Esta heterogeneidad parece ser la principal razón por la que difieren los resultados de la investigación básica de LPA y porqué al mismo tiempo, los ensayos clínicos a menudo no logran mostrar mejora en la supervivencia global, en varios parámetros fisiológicos o incluso la supervivencia de subgrupos específicos. Más estudios de investigación básica con fenotipos más precisos que permitan disminuir la heterogeneidad de pacientes con LPA/SDRA deberían ser abordados. Éstos permitirán detallar los mecanismos fisiológicos, moleculares y celulares que protegen al pulmón de lesiones y estrés mecánico y que potencialmente modulan la inflamación sistémica. Entender los marcadores bioquímicos y biológicos implicados en la respuesta compleja e inflamatoria del SDRA ofrece la posibilidad de futuras investigaciones al tratamiento objetivo de estos mediadores para predecir con mayor precisión el inicio o el resultado de la lesión que se produce en los pulmones. Métodos celulares y moleculares combinados con modelos animales y estudios clínicos pueden conducir a nuevos avances en la detección y el tratamiento del SDRA.

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Correspondencia:
Dr. Raúl Barrera Rodríguez
Departamento de Bioquímica y Medicina Ambiental
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
Ismael Cosío Villegas. Calzada de Tlalpan Núm. 4502, ]]> Colonia Sección XVI, 14080, México, D.F.
Tel: 52-5554871771
Correo electrónico: barrerrarr@hotmail.com
raul_barrera@iner.gob.mx

Notas

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

]]> Este artículo puede ser consultado en versión completa en: http://www.medigraphic.com/neumologia