Participación de las metaloproteinasas de matriz extracelular en la EPOC
Involvement of extracellular matrix metalloproteinases in COPD
Jazmín Hernández-Montoya,*,‡ Gloria Pérez-Rubio,*,§ Julia Pérez Ramos,‡ Martha Montaño Ramírez,* Carlos Ramos Abraham,* Alejandra Ramírez Venegas,* Ángel Camarena,* Raúl Sansores,* Ramcés Falfán-Valencia*
* Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, Ciudad de México;
‡ Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco; ]]>
§ Postgrado en Ciencias Biológicas, UNAM.
Trabajo recibido: 17-X-2013; aceptado: 05-XI-2013
RESUMEN. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se presentan dos fenotipos clínicos, enfisema y bronquitis crónica. Tales fenotipos comparten síntomas clínicos como la disnea y la obstrucción bronquial al flujo de aire, además de un aumento de células de la inmunidad innata (macrófagos y neutrófilos), liberación de múltiples mediadores de la inflamación (quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento), estrés oxidativo, aumento de metaloproteinasas de matriz extracelular (MMPs) en las vías aéreas y el pulmón. La progresión de la enfermedad se asocia con la presencia de inflamación crónica y aumento de la actividad proteolítica de enzimas como las MMPs que resulta en la degradación de las fibras de elastina y colágeno en las paredes de los alvéolos y la matriz extracelular del pulmón. De especial interés para esta revisión ha sido describir la función de las MMPs, su participación en el desarrollo de la EPOC, tanto en la destrucción de la matriz extracelular y la remodelación anormal del pulmón dañado. También se mencionan estudios de asociación genética de polimorfismos tipo SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) en MMPs, en poblaciones como la caucásica con el desarrollo y la progresión de la EPOC, además de la importancia de llevar a cabo estudios en poblaciones mestizas. La función de las MMPs también se ha conocido a través de modelos animales como ratones knock-out para MMPs expuestos a humo de cigarro. Todos estos estudios implican a las MMPs como mediadores clave en la patogénesis de la EPOC. Finalmente, el estudio de las MMPs permitirá la base para futuras terapias, posibles blancos terapéuticos y tratamientos de la enfermedad.
Palabras clave: MMPs, EPOC, polimorfismos, SNP.
ABSTRACT. In chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are two clinical phenotypes, emphysema and chronic bronchitis. Phenotypes share clinical symptoms such as dyspnea and bronchial obstruction to air flow and an increase of innate immune cells (macrophages and neutrophils), the release of multiple inflammatory mediators (chemokines, cytokines, and growth factors), oxidative stress, increased extracellular matrix metalloproteinases (MMPs) in the airways and lung. Disease progression is associated with the presence of chronic inflammation and increased proteolytic activity of enzymes such as MMPs resulting in the degradation of elastin and collagen fibers in the walls of the alveoli and the lung's extracellular matrix. Of particular interest for this review was to describe the role of MMPs, their participation in the development of COPD, both in the extracellular matrix destruction and abnormal lung remodeling damaged. Also mentioned genetic association studies of polymorphisms in MMPs type SNP in Caucasian populations such as the development and progression of COPD, and the importance of carrying out studies in Mexican mestizo population. The role of MMPs has also been known through animal models and knockout mice MMPs exposed to cigarette smoke. All these studies implicate MMPs as key mediators in the pathogenesis of COPD. Finally, the study of MMPs base allow for future therapies, potential therapeutic targets and disease treatments.
Key words: MMPs, COPD, polymorphism, SNP.
]]> ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) según la iniciativa global para enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GOLD 2013, por sus siglas en inglés),1 la define como una enfermedad prevenible y tratable, que se caracteriza por presentar limitación del flujo de aire, por lo general es progresiva, se asocia con una respuesta inflamatoria anormal en las vías aéreas; es ocasionada por la exposición prolongada a partículas y gases nocivos, las exacerbaciones y comorbilidades contribuyen a la gravedad en algunos pacientes.2
Se considera un problema de salud global, la Organización Mundial de la Salud pronostica que para el 2020 será la tercera causa de muerte a nivel mundial, siendo el consumo de cigarro el principal factor de riesgo.3 Entre el 15 y 20% de la población de fumadores desarrolla EPOC.4,5 En México, la Secretaría de Salud en 2004 reportó 17,390 muertes asociadas a EPOC secundaria al consumo de tabaco;6,7 a este respecto, la Encuesta Nacional de Adicciones 2011 indica que el 21.7% de la población entre 12 y 65 años es fumadora activa.8
Actualmente la EPOC se define como una enfermedad compleja y multifactorial, donde factores ambientales interactúan con factores genéticos e influyen en la susceptibilidad individual.9 Entre los factores genéticos de riesgo se encuentra ampliamente estudiada la deficiencia de α1-antitripsina (AAT),10 la cual genera un desequilibrio entre proteasas y antiproteasas, ocasionando la destrucción de las paredes alveolares.11 Se ha comprobado que la AAT es un inhibidor de las proteasas secretado por los neutrófilos durante la inflamación, se sintetiza en el hígado y se encuentra presente en el suero, líquidos tisulares y macrófagos.12
La AAT es miembro de la familia de los inhibidores de serín proteasas, los SERPIN (del inglés Serine Proteinase Inhibitors), se encuentran codificados en el gen SERPINA1, el cual posee hasta 100 variantes genéticas de tipo SNP (polimorfimo de un solo nucleótido), pero solo los alelos (PiZ y PiS) se encuentran asociados a la deficiencia de AAT. Sujetos homocigotos con déficit genético del inhibidor de la proteasa AAT tienden a desarrollar enfisema potenciado por fumar cigarros.13
Diversos estudios muestran que la EPOC se caracteriza por un incremento a nivel pulmonar de macrófagos alveolares, neutrófilos y linfocitos T citotóxicos, liberación de múltiples mediadores de la inflamación (quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento), estrés oxidativo,14 aumento de proteasas, catepsinas y metaloproteinasas de matriz extracelular (MMPs).15
Algunos pacientes pueden desarrollar destrucción parenquimatosa (enfisema pulmonar) o inflamación bronquial sintomática con tos y expectoración frecuente (bronquitis crónica) de manera variable. La mayoría de los enfermos presentan una mezcla de estos dos tipos de daño, y comparten hallazgos clínicos como la disnea y la obstrucción bronquial al flujo de aire.16
El nivel de obstrucción aérea se mide mediante la espirometría, en dicha prueba se obtiene la relación entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y la capacidad vital forzada (FVC), que al ser menor de 70% post-broncodilatador indica obstrucción en la vía aérea, la severidad de dicha obstrucción se evalúa mediante el valor del FEV1) post-broncodilatador.17,18 Las guías GOLD toman los siguientes valores para asignar la severidad de la enfermedad: FEV1 > 80% para el grado I (leve), FEV1 50-80% grado II (moderado), FEV1 30-50% se asigna al grado III (severo) y FEV1 < 30% al grado IV (muy severo).1
El objetivo de la presente revisión es proporcionar un panorama general de la participación de las MMPs en la patogénesis de la EPOC, comenzando con una descripción sobre la clasificación, función biológica y regulación, así como los modelos animales más empleados, incluye estudios de asociación de las MMPs en EPOC y posibles teorías del papel de las mismas en la patología.
Para la revisión fue empleada la base de datos NCBI (National Center for Biotechnology Information),19 usando las siguientes palabras clave: MMPs, COPD e polymorphisms, inflammation. Se incluyeron artículos entre el año 2007 y 2013.
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CLASIFICACIÓN, ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y REGULACIÓN DE LAS METALOPROTEINASAS DE MATRIZ EXTRACELULAR
Las MMPs pertenecen a la superfamilia de las metzincinas, dentro de ésta se encuentran las serralisinas, astacinas y ADAMs/adamalisinas.20,21 Son enzimas que degradan componentes de la matriz extracelular (MEC) y participan en el mantenimiento y remodelación de tejidos, dependen de calcio, actúan a pH neutro, se sintetizan como zimógenos en el núcleo y finalmente se almacenan en los gránulos de los macrófagos y neutrófilos. Se presentan asociadas a la membrana plasmática, o bien solubles (figura 1), en el primero de los casos es una proteína transmembranal con 17 dominios y un péptido señal o predominio en el extremo N-terminal necesario para el desplazamiento intracelular del núcleo hasta la membrana, que es eliminado después de la secreción de las metaloproteinasas.23,24 Un estudio reciente reportó una isoforma intracelular de la MMP2, que se activa por estrés oxidativo y activa la inmunidad innata.25
]]> En el humano se conocen hasta el momento 24 MMPs (tabla 1), con 30 al 50% de homología entre ellas, han sido clasificadas en subclases según la especificidad del sustrato o componente de la MEC que degradan,26 el subgrupo de las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13 y MMP18) son capaces de escindir el colágeno intersticial tipos I, II y III, dando lugar a colágeno desnaturalizado o gelatina; sin embargo, se ha visto que también degradan otros componentes de la MEC. El subgrupo de las gelatinasas (MMP2 y MMP9) degrada el colágeno desnaturalizado o gelatina, la MMP2 también degrada colágeno I, II y III, es constitutiva y se encuentra regulada principalmente por activación enzimática y por la estabilidad de su RNA mensajero.27,28 El subgrupo de las estromelisinas (MMP3, MMP10 y MMP11) digieren diversos componentes de la MEC. Las matrilisinas (MMP7 y MMP26) degradan proteoglicanos, caseína, elastina, fibronectina, gelatina, vitronectina; y por último, las metaloproteinasas asociadas a membrana, denominadas MT-MMP (del inglés membrane-type matrix metalloproteases), que a su vez se dividen en proteínas transmembrana unidas a la membrana por un sitio hidrófobo (MMP14, MMP15, MMP16, MMP24) y las proteínas que poseen glicofosfatidilinositol (GPI) (MMP17 y MMP25), dichas metaloproteinasas forman parte de las membranas basales e intervienen en la actividad proteolítica de otras MMPs.29
Las MMPs desempeñan numerosas funciones en procesos fisiológicos que implican remodelación y mantenimiento tisular, degradación de la MEC activan factores de crecimiento, receptores de superficie y moléculas de adhesión,30 morfogénesis tisular, desarrollo embrionario, migración celular, reparación de heridas, desarrollo del hueso; y en procesos patológicos tales como cáncer, enfermedades inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, EPOC, entre otras.31
Bajo condiciones fisiológicas la actividad de las MMPs es regulada a diversos niveles: transcripcional, de zimógenos o por inhibidores endógenos llamados inhibidores de metaloproteinasas tisulares (TIMPs, por sus siglas en inglés), en humanos se han descrito cuatro: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4,32 actúan a través de su unión directa y reversible al dominio catalítico de las MMPs.33 Los inhibidores TIMP-1 y TIMP-2 son secretados en forma soluble, TIMP-3 es asociada con la MEC.34 TIMP-1 actúa sobre pro-MMP-9 y TIMP-2 sobre pro-MMP-2, TIMP-3 inhibe, por lo general, a las adamalisinas,35 TIMP-4 ha sido poco estudiada en comparación con los otros tres miembros del grupo, aunque un estudio indica que inhibe a MMP-1 y MMP-2.36
Se conoce otro mecanismo de regulación génica de las MMPs, que es la estabilización del ácido ribonucleico mensajero (RNAm) mediante factores de crecimiento, reportes indican que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) regula el RNAm de la MMP-1 y MMP-3,37 mientras que el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los glucocorticoides regulan el RNAm de MMP-13.38 El estudio de la regulación de la expresión de las MMPs a los diferentes estímulos extracelulares y como zimógeno latente, es relevante debido a que las MMPs participan en diversos procesos fisiológicos y patológicos que a continuación serán descritos.
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PARTICIPACIÓN DE LAS MMPS A NIVEL PULMONAR
Las principales células del tejido pulmonar que participan en la respuesta inmunológica innata y adaptativa, son los macrófagos, neutrófilos y células epiteliales, estas últimas producen MMPs y otros mediadores proinflamatorios.39
La actividad enzimática de las metaloproteinasas se relaciona con la remodelación, mantenimiento y reparación de las proteínas de la MEC, principalmente colágeno y elastina,40 favorecen la migración celular y la formación de vasos sanguíneos mediante el procesamiento de factores angiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) o antiangiogénicos (angiostatina y endostatina).41-45 Son capaces de proteolizar diversos receptores celulares para regular la función de los mismos, el receptor activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (uPAR), el receptor de TGF-β de tipo III, betaglicano o cadherinas del tipo vascular endotelial (VE).46-50
En el proceso inflamatorio, la producción de mediadores inflamatorios y MMPs por parte de las células epiteliales constituye un elemento fundamental en el desarrollo del mismo. Se ha demostrado que las células epiteliales de pacientes con EPOC liberan más mediadores proinflamatorios y MMPs que las de fumadores sin EPOC.51 La producción aumentada de IL-8, TNF-α y MMPs por parte de las células epiteliales estimula el reclutamiento de otras células inflamatorias (neutrófilos) y amplifica el proceso inflamatorio.52
Por otro lado, diversos estudios muestran que las MMPs participan en la formación de tumores y metástasis de varios tipos de cáncer, incluyendo el de pulmón.53 Tanto las MMPs como sus inhibidores TIMPs, forman parte de los factores que favorecen la progresión de tumores,54 se ha descrito que las MMPs están involucradas en la extravasación de linfocitos a los tejidos, lugar donde cumplen funciones de la respuesta inmunológica, por lo que los linfocitos neoplásicos podrían utilizar este mecanismo en la invasión y metástasis.55,56 En estudios con líneas celulares de melanoma humano, se ha demostrado que la MMP9 se asocia a la membrana celular a través de CD44, confiriendo a las células una mayor capacidad invasiva.57
Las MMPs, tales como la MMP-9 y la MMP-12 participan en promover o inhibir la proliferación celular a través del procesamiento de moléculas como el receptor para el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGR-1), el receptor de tirosinas quinasas tipo HER2, o el factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF).58
También se ha descrito el papel de las MMPs en la inducción de supervivencia y apoptosis en las células tumorales, a través de la inactivación o liberación del ligando de Fas (FasL) o la ruptura del propio receptor Fas.59 Del mismo modo, el proceso de angiogénesis regulado por MMPs resulta fundamental en la progresión tumoral.59
En la EPOC la inflamación en el tejido pulmonar desencadena mecanismos de reparación que incluyen la regeneración o formación de tejido nuevo en el que participan las MMPs, principalmente la MMP1, MMP2, MMP9 y MMP12.60 Se ha demostrado que en pacientes con enfisema, en el parénquima pulmonar existe un aumento en la producción de MMP9 y MMP2, dando como resultado la destrucción del mismo y presencia de inflamación.61 En otro estudio, también en pacientes con enfisema, se observa un incremento en la expresión de MMP1 y MMP9, comparado con voluntarios sin obstrucción, tal incremento genera destrucción del parénquima pulmonar, además de inflamación crónica.62 Sin embargo, en otros estudios no se encontraron hallazgos significativos en los niveles de expresión de la MMP12 en pacientes con enfisema,63 lo que indica que se requiere de nuevas estrategias para definir la participación de las MMPs en la EPOC.
]]> Los estudios antes mencionados contribuyen al conocimiento de la patología, actualmente, los modelos animales permiten reproducir algunos eventos clave de la EPOC con distintos objetivos, en unos casos dirigidos a estudiar características funcionales o de aplicación de técnicas de diagnóstico, para ensayos terapéuticos experimentales o finalmente, como apoyo para estudios patogénicos de la enfermedad mediante modelos animales expuestos de manera crónica al humo de cigarro.
MODELOS ANIMALES PARA EL ESTUDIO DE LAS MMPS EN EPOC
El desarrollo de modelos animales es una importante herramienta de trabajo para simular el microambiente pulmonar de la EPOC, es común usar ratones y exponerlos a humo de cigarro,64 ya que las ratas han demostrado ser resistentes a desarrollar EPOC.65
Algunas de las cepas de ratón que han sido estudiadas en EPOC son NZWLac/J, C57BL6/J, A/J, SJ/L, y AKR/J, de las cuales se ha visto que la NZWLac/J es la cepa más resistente a desarrollar EPOC; C57BL6/J, A/J y SJ/L son medianamente resistentes y la AKR/J totalmente susceptible en el desarrollo de la patología66 (tabla 2).
Generalmente se emplean ratones deficientes para genes específicos de MMPs, tales deficiencias no son mortales y a simple vista los ratones son muy similares a la cepa silvestre.67 Las principales diferencias se encuentran en el proceso de angiogénesis, el desarrollo o remodelamiento del hueso o alteraciones en el sistema inmune y la respuesta inflamatoria,68 en los ratones con EPOC se presenta inflamación anormal en el pulmón, infiltración de células proinflamatorias, liberación de citocinas y MMPs (principalmente MMP1, MMP2, MMP9 y MMP12) que generan destrucción del parénquima pulmonar.69 Entre los modelos más estudiados se encuentran los ratones knock-out (KO) de TNF-α que se exponen a humo de cigarro, en ellos disminuye la expresión de citocinas, MMP2 y MMP9, además de la infiltración de células inflamatorias.70,71 Otro estudio donde emplean ratones transgénicos y KO, reporta la clara participación de las MMPs en el proceso inflamatorio de EPOC, concluyen que la ausencia de la MMP2, MMP9 y MMP12 en tales ratones expuestos al humo de cigarro no presentan enfisema.72
Mediante estos modelos se ha podido establecer que existe regulación de la expresión de las MMPs por citocinas (como el TNF-α), que a su vez influye en la remodelación y el rediseño del parénquima pulmonar cuando se pierde la homeostasis de las MMPs y los TIMPs por exposición a partículas del humo de cigarro.73 Otro modelo animal en el que se indujo ausencia de la expresión del receptor de citocinas CCR6, la capacidad de desarrollar enfisema en respuesta al humo de cigarro queda limitada, debido a una menor respuesta inflamatoria y disminución de la presencia de proteasas y MMP1, MMP2, MMP9 y MMP12, hecho que permite concluir que la interacción del receptor CCR6 con su ligando y las MMPs participan en la patogénesis de la EPOC, generando principalmente un fenotipo de enfisema pulmonar.74
Otra vía empleada para generar enfisema es la administración repetida de endotoxinas bacterianas, lipopolisacáridos (LPS) por vía endotraqueal, en el pulmón de los ratones se observa reclutamiento de neutrófilos y la activación de macrófagos, se produce una respuesta inflamatoria y activación de mediadores, como TNF-α, IL-1, IL-8, MMP1, MMP2, MMP9 y MMP12.75 En un estudio de expresión mediante microarreglos en ratones de la cepa AKR/J que previamente fueron expuestos al humo de cigarro y LPS bacteriano, encontraron sobreexpresión de la MMP12 al compararlos con la cepa silvestre.76 Por otro lado, se ha evaluado la administración del antagonista específico del receptor de citocinas CXCR2 (SB-332235) encontrando que se reduce la respuesta inflamatoria porque disminuye el incremento de neutrófilos y liberación de citocinas y MMPs.77
Cada uno de los modelos animales empleados en EPOC permite establecer la participación de las MMPs en la patología, así como los posibles mecanismos por los cuales pueden ser reguladas. Lo anterior propone nuevas hipótesis que será necesario probarlas y validarlas para ser usados como posibles blancos terapéuticos.
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POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE MMPS Y SU ASOCIACIÓN CON EPOC
Como se ha mencionado en secciones anteriores, en la EPOC participa cierto componente genético; en el humano se han identificado variaciones genéticas en el DNA conocidas como polimorfismos. Existen varios tipos de polimorfismos (inserciones, deleciones, cambios en el número de secuencias repetidas, etc.), pero los más frecuentes son los SNP, la mayoría de los genes de las MMPs tienen cientos de éstos78 y algunos han sido asociados a EPOC (tabla 3). Al menos 20 polimorfismos en el gen MMP1 han sido descritos asociados con la EPOC,79 principalmente en regiones reguladoras (promotor, 3'UTR, 5'UTR e intrones).80 Algunos estudios de asociación genética de las MMPs con la EPOC son: el polimorfismo (1G-1607/2G), de inserción/deleción en la región promotora del gen MMP1, el cual aumenta la transcripción puesto que introduce un nuevo sitio de unión para el factor de transcripción ETS-181 y se asocia a un decline de la función pulmonar de los fumadores.82 Otro hallazgo es el polimorfismo rs243865 (C-1306T) del gen MMP2, que se sitúa en el intrón y la variante del alelo T presenta una asociación significativa con el decline del FEV1.83 El polimorfismo rs13925 (C-1562T) del gen MMP9 ubicado en el promotor se asocia con el desarrollo de EPOC en población japonesa84 y china.85
El polimorfismo rs2276109 (A82G), del gen MMP12, se asocia con un incremento en la actividad del promotor y tiene efecto en el elemento cis del factor de transcripción AP-1,86 además se encuentra asociado con la severidad de la EPOC.86
Los polimorfismos descritos contribuyen a la descripción de la patogénesis de la EPOC y proporcionan información sobre las bases moleculares de la misma, estos hallazgos han sido reportados principalmente en población caucásica, resulta necesario validar dichos hallazgos en poblaciones mestizas, en las que no existen reportes de asociación de las MMPs con la EPOC.
CONCLUSIONES
La EPOC es una enfermedad compleja y multifactorial, existe un proceso inflamatorio crónico en las vías aéreas, se desarrolla de manera progresiva y tiene manifestaciones clínicas como enfisema y bronquitis.
]]> El proceso inflamatorio a nivel molecular es generado por la acción y regulación de varias citocinas proinflamatorias y MMPs; éstas últimas producidas por macrófagos, neutrófilos y células epiteliales. Son proteínas capaces de rediseñar y remodelar el parénquima pulmonar, participar como moléculas de señalización en mecanismos como la apoptosis y el ciclo celular, se expresan en respuesta a diferentes estímulos como el estrés oxidativo, generando una regulación compleja en el proceso inflamatorio subyacente.Las principales MMPs que participan en el proceso inflamatorio, destrucción del parénquima pulmonar y que en estudios de asociación genética se perfilan como genes candidato asociados a la EPOC son: MMP1, MMP2, MMP9 y MMP12, algunos estudios clínicos correlacionan los niveles de las respectivas MMPs en suero y plasma con los genotipos obtenidos en los pacientes. El conocimiento generado ha sido importante para describir la patogénesis, desarrollo y progresión de la EPOC por parte de las MMPs.
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Correspondencia:
Dr. Ramcés Falfán-Valencia, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. Calzada de Tlalpan 4502, Colonia Sección XVI. México, D.F., 14080
Correo electrónico: rfalfanv@iner.gob.mx
Nota ]]>
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