Factores vasculares implicados en la preeclampsia
Vascular factors involved in pre-eclampsia
Ma. Eréndira Itami-Sordoa,b, René Jiménez-Nietob, Roberto de Haroa
a FES Iztacala. Universidad Nacional Autónoma de México. Tlalnepantla. Estado de México.
]]> b Servicio de Ginecoobstetricia. Hospital General de Zona "José Vicente Villada". Instituto de Salud del Estado de México (ISEM). Cuautitlán de Romero Rubio. Estado de México.Correo electrónico: rodeharo@campus.iztacala.unam.mx
Recibido: 23-marzo-2012.
Aceptado: 23-mayo-2012.
Resumen
La preeclampsia es una enfermedad que únicamente se presenta en la mujer embarazada y que se caracteriza por hipertensión y proteinuria con o sin edema después de la semana 20 de embarazo. Aunque se han propuesto múltiples teorías para explicar su patogenia, recientemente éstas han confluido en una circulación placentaria deficiente que ocasiona hipoxia en el producto y disfunción endotelial sistémica en la madre al reducir los factores que promueven un adecuado funcionamiento endotelial. El receptor semejante a FMS 1 (sFlt-1) y la endoglina (sEng) solubles se han asociado a la disminución del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento transformante (TGF) en el plasma materno, respectivamente; lo que contribuye a una irrigación deficiente del producto y a alteraciones maternas que conducen a hipertensión y proteinuria. Algunas sustancias como los anticuerpos contra angiotensina II pueden provocar la liberación de tales factores antiangiogénicos. La determinación del sFlt-1 y sEng en el plasma de mujeres embarazadas podrían llegar a utilizarse para predecir qué mujeres padecerán preeclampsia.
Palabras clave: Preclampsia, mujer, embarazo.
]]> Abstract
Preeclampsia is a disease that only affects pregnant women and is characterized by hypertension and proteinuria with or without edema after 20 weeks' gestation. Although many hypotheses have been postulated to explain its pathogenicity, some of them have recently concurred that the cause may be an altered placental circulation which causes hypoxia to the fetus and systemic endothelium dysfunction to the mother by reducing the factors promoting adequate endothelial functioning. Soluble FMS-like receptor 1 (sFlt-1) and en-doglin (sEng) have been associated to a decrease of Vascular endothelial growth factor (VEGF) and Transforming growth factor (TGF) in mother's plasma, respectively; thus contributing to a deficient persufion of the fetus and to maternal disturbances, leading to hypertension and proteinuria. Some substances like antibodies against angiotensin II may trigger the release of such angiogenic factors. The assessment of sFlt-1 and sEng in pregnant women plasma might be used to to detect those women who will develop preeclampsia.
Key words: Preeclampsia, woman, pregnant.
INTRODUCCIÓN
La preeclampsia es una enfermedad que puede afectar a mujeres después de la semana 20 de embarazo, que se caracteriza por presión arterial sistólica igual o superior a 140 o diastólica igual o mayor de 90 mmHg y por proteinuria (presencia de proteínas en orina superior a 300 mg/24 horas o 30mg/dl en cualquier muestra), con o sin edema. La preeclampsia con éstas características se conoce como leve y puede avanzar a grave, y se distingue de la anterior por una presión arterial mayor o igual a 160 o diastólica igual o mayor a 110 mmHg1-3. Con una incidencia que varía entre 3 y 10%, dependiendo de la raza y condición socioeconómica, entre otros factores, la preeclampsia es una de las principales causas de morbimortalidad materna y fetal en el mundo3,4.
Conocida desde hace décadas como la enfermedad de las teorías, actualmente se reconoce que la preeclampsia es un trastorno multifactorial que provoca disfunción endotelial, lo que conduce a alteraciones vasculares sistémicas en la madre, que se manifiestan con hipertensión y proteinuria2,5,6. La preeclampsia grave comúnmente se acompaña de otros síntomas y puede progresar a eclampsia, que se caracteriza por convulsiones y alteraciones más avanzadas en otros órganos como el cerebro, hígado y riñones2,6. Las pacientes con preeclampsia grave o con eclampsia pueden desarrollar el síndrome con hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y descenso de las plaquetas (HELLP, por sus siglas en inglés), que suele complicar la ya delicada condición de salud de las pacientes eclámpticas7,8. En el síndrome HELLP la elevación en la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) indica hemólisis, mientras que el aumento en las enzimas alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) reflejan el daño que experimentan los hepatocitos, a su vez que la disminución de plaquetas por debajo de 100,000/ mm3 indica su destrucción7,8. Este síndrome, reconocido como un trastorno multisistémico, se caracteriza por alta mortalidad materna y perinatal, y requiere de la intervención del servicio de cuidados intensivos, por lo que su diagnóstico y tratamiento oportunos están relacionados con un mejor pronóstico. Recientemente se han realizado importantes descubrimientos en los factores vasculares implicados en la preeclampsia y trastornos derivados, por lo que en el presente artículo se analizan algunos factores vasculares que participan en la fisiopatología de dicha enfermedad.
VASCULARIZACIÓN EN LA PLACENTACIÓN NORMAL
]]> Durante el embarazo normal, posterior a la implantación del embrión en el fondo uterino, ocurre una serie de eventos en el endometrio decidualizado que llevan al remodelamiento de la circulación materna y a la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, proceso conocido como angiogénesis, a fin de proveer al producto de un suministro adecuado de nutrientes y otras sustancias fundamentales. Durante la placentación normal también ocurre la vasculogénesis o formación de vasos sanguíneos a partir de islotes sanguíneos y la pseudovasculogénesis, que es la transformación de células del trofoblasto en células endoteliales a nivel placentario, proceso que contribuye grandemente al remodelamiento de la circulación materna9,10. Estos procesos están altamente regulados por una serie de factores de crecimiento, entre los que se encuentran el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento plaquetario (PlGF), así como también por citocinas que provienen de células del trofoblasto, células asesinas naturales y células dendríticas, entre otras11,12. De entre éstas células, destaca la participación de células del trofoblasto, que participan activamente en el establecimiento de la circulación placentaria a fin de garantizar una buena perfusión sanguínea al producto13.De hecho, recientemente se demostró que la disminución del remodelamiento vascular inducido por el trofoblasto mediante la inhibición de la metaloproteinasa de matriz en ratas condujo a una menor perfusión vascular de la placenta14. Actualmente se cree que la isquemia de las arterias espirales del endometrio y la alteración de la angiogénesis durante el segundo trimestre del embarazo conducen a un remodelamiento deficiente de la circulación uterina materna, lo que conduce al desarrollo de la preeclampsia en la mujer15-17. Los factores de crecimiento y demás sustancias se analizan a continuación.
PROSTACICLINA Y TROMBOXANO A2
La prostaciclina, también llamada prostaglandina I2, y el tromboxano A2 son sustancias vasoactivas conocidas como eicosanoides o prostanoides, que se sintetizan a partir del ácido araquidónico y otros ácidos grasos poliinsaturados18. Con una actividad vasorelajadora y de antiagregante plaquetario, el aumento en prostaciclina durante el embarazo se relaciona con el aumento en el flujo sanguíneo al útero. Por otra parte, el tromboxano A2 presenta una actividad contraria a la de la prostaciclina, es decir, es vasoconstrictora y agregante plaquetario, por lo que aumenta la actividad uterina y disminuye el flujo sanguíneo al útero19. Es importante considerar que el útero de mujeres adultas no embarazadas recibe aproximadamente el 5% del gasto cardiaco, mientras que en la mujer embarazada éste aumenta progresivamente hasta ser alrededor del 20% al término del embarazo. Desde hace varias décadas se ha reconocido que en las mujeres preeclámpticas hay un desbalance entre las concentraciones plasmáticas de prostaciclina y tromboxano A2, inclinado al aumento de tromboxano, lo que propicia estenosis vascular en la placenta, condición no deseable en el segundo y tercer trimestres del embarazo para el desarrollo adecuado del feto, que puede conducir a problemas de hipertensión en la madre e incluso a preeclampsia, además de aumento en la formación de trombos, que puede llevar a problemas de circulación e incluso embolismo pulmonar19,20. El desbalance a favor del tromboxano A2 sobre la prostaciclina no es exclusiva de la preeclampsia, sino que se presenta también en otras enfermedades como vasoespasmo cerebral e infarto al miocardio, entre otras21. Por su capacidad para inhibir la síntesis de eicosanoides, se ha estudiado la posibilidad de que el ácido acetilsalicílico pueda utilizarse para prevenir la preeclampsia, y se ha encontrado que sí tiene efecto en prevenirla22, sobre todo en casos de preeclampsia grave23.
OXIDO NÍTRICO
El óxido nítrico (NO) es una sustancia que se produce en múltiples células. Se reconocen 3 enzimas, llamadas óxido nítrico sintasas, que lo sintetizan a partir del aminoácido L-arginina. El NO cumple funciones de neurotransmisor, de sustancia tóxica en los macrófagos utilizada para destruir microbios y como relajante del músculo liso24. El NO se produce en el endotelio a fin de relajar el músculo vascular subyacente y con ello contribuir a la relajación de los vasos sanguíneos25. Esta es la sustancia que previamente se le llamó factor relajante derivada del endotelio24,25. En 1994 Seligman et al. demostraron que las mujeres preeclámticas presentan menor concentración de nitritos y nitratos en el suero sanguíneo; puesto que los nitritos y nitratos son productos de degradación del NO, los autores concluyeron que las mujeres preeclámpticas producen menos NO que las que cursan con embarazo normal26. Debido a que el NO es también un antiagregante plaquetario e impide la adhesión de las plaquetas al endotelio vascular, la menor producción de NO en las mujeres preeclámpticas explicaría porque estas pacientes tienden más hacia la hipercoagulación que aquéllas que no cursan con preeclampsia. La menor disponibilidad de NO en mujeres preeclámpticas puede deberse no solamente a una menor producción, sino a su neutralización por las especies de oxígeno reactivas producidas por el endotelio disfuncional, como el anión radical superóxido (O2•-), con el que reacciona para formar peroxinitrito, una sustancia que no presenta efecto similar al del NO, sino que, por el contrario, promueve el daño peroxidativo de las células endoteliales, daño que puede determinarse indirectamente por la concentración aumentada de lipoperóxidos en la sangre materna27. Se sabe que la hipoxia placentaria induce la generación de mayor concentración de especies de oxígeno reactivas, lo que conduce a una disminución en la disponibilidad de NO que agrava la situación de hipoxia fetal y dificulta la relajación del endotelio de la madre a nivel sistémico27,28.
Además, se sabe que, entre otros factores, la dimetilarginina asimétrica, un inhibidor natural de la óxido nítrico sintasa29, se presenta en mayor concentración plasmática en mujeres embarazadas que cursan con preeclampsia30, lo que se relaciona con una menor producción de NO31. Por otra parte, el NO es capaz de regular la síntesis de eicosanoides, aumentar la síntesis del tromboxano A232 y disminuir la síntesis de prostaglandinas33, lo que podría explicar por qué en pacientes preeclámpticas la relación tromboxano prostaglandinas está alterada a favor del tromboxano A2.
]]>ENDOTELINA
Conocida por su alto efecto vasoconstrictor, la endotelina, un péptido producido por las células endoteliales34, aumenta en la mujer preeclámptica en comparación con mujeres con embarazo normal35, por lo que se puede afirmar que en la mujer preeclámptica hay un aumento en la liberación de sustancias vasoconstrictoras como endotelina y tromboxano A2, así como una disminución en la producción de sustancias vasorelajadoras como el NO, prostaciclina y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF)36, una sustancia de la que aún no se conoce bien su naturaleza química37, aunque sus efectos están bien caracterizados. Este desbalance conduce a un aumento en la tensión arterial materna, contribuyendo a la sintomatología de la preeclampsia36.
ANGIOTENSINA II
El sistema renina angiotensina aldosterona participa en la regulación de la presión sanguínea al promover la vasoconstricción por la angiotensina II, y la reabsorción de sodio a nivel de los túbulos contorneados distales de los riñones por la aldosterona38. En mujeres preeclámpticas se ha encontrado una mayor sensibilidad a angiotensina II en los vasos sanguíneos e incluso la presencia de autoanticuerpos contra el receptor de angiotensina II que estimulan la secreción de aldosterona39. La producción de anticuerpos antiangiotensina II indican la participación de factores inmunológicos intrínsecos que pueden terminar en preeclampsia, con el subsecuente daño materno y fetal. Los mecanismos que alteran la tolerancia inmunológica hacia los receptores de angiotensina II parecen ser diferentes de las condiciones inmunológicas por las que el organismo femenino genera anticuerpos hacia los espermatozoides de su pareja, lo que seguramente promoverá una mayor investigación de los mecanismos inmunológicos implicados en la preeclampsia.
ENDOTELIOSIS GLOMERULAR
A nivel renal el daño característico de la preeclampsia es la endoteliosis glomerular, que es una variante específica de microangiopatía trombótica que se caracteriza por inflamación endotelial, reducción de fenestraciones y obstrucción del lumen capilar de los glomérulos40. Este daño es reversible al ser expulsada la placenta, aunque en ocasiones puede haber secuelas después de experimentar preeclampsia, que pude manifestarse como proteinuria y que en ocasiones evoluciona a insuficiencia renal terminal41. A este respecto, cabe mencionar que las pacientes preeclámpticas también tienen una mayor probabilidad de desarrollar enfermedades cardiovasculares posteriores a la enfermedad que las no preeclámpticas42, e incluso presentan una mayor incidencia de hipotiroidismo43.
]]>FACTORES DE CRECIMIENTO Y SUS RECEPTORES
El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), el factor de crecimiento plaquetario (PlGF) y el factor de crecimiento transformante (TGF) están entre las sustancias que actúan sobre las células endoteliales mediante receptores de membrana específicos a fin de funcionar eficientemente y regular la fisiología vascular44-46. Los receptores del VEGF son el receptor tirosina cinasa semejante a FMS-1 (Flt-1) y el KDR/Flk-1 que también fijan al PlGF, de hecho, el PlGF se reconoce como una de las cinco variedades del VEGF (VEGF-1, VEGF-2, VEGF-3, VEGF-4 y PlGF),44 mientras que el receptor para el TGF es la endoglina (Eng)47. Muchos estudios han demostrado la importancia de estos factores de crecimiento en la vasculogénesis y angiogénesis, y han encontrado que cuando apagan los genes para sus receptores en roedores, los embriones mueren a media gestación por los problemas que surgen en la formación de nuevos vasos sanguíneos48,49. A nivel placentario varias células participan en la secreción de éstos factores de crecimiento, esenciales en el proceso de placentación12.
Durante la primera década de éste siglo se demostró que en mujeres preeclámpticas, la isquemia a nivel placentario ocasiona el desprendimiento tanto del Flt-1 como de la endoglina (Eng) de las membranas endoteliales, llamándolos entonces sFlt-1 y sEng, respectivamente. El sFlt-1 y la sEng fijan los factores VEGF, PlGF y TGF en el plasma sanguíneo, por lo que estos no pueden llegar a interaccionar con sus respectivos receptores en la membrana de las células endoteliales, lo que ocasiona la subsecuente disfunción endotelial que en la madre se manifiesta por hipertensión y proteinuria50-54. De hecho, la administración de anticuerpos anti VEGF ocasionan la aparición de proteinuria55. Son variados los factores que participan en la liberación de sFlt-1 y sEng, entre ellos destacan los anticuerpos contra el receptor de la angiotensina II56. Recientemente se han desarrollado sustancias llamadas señuelos (decoys) que no son anticuerpos y que tienen la propiedad de fijar sustancias en el plasma sanguíneo. De estas, el aflibercept, señuelo del VEGF, fija al VEGF antes de que alcance a su receptor en las células endoteliales57. El aflibercept se ha utilizado exitosamente en el tratamiento de varios tipos de cáncer para evitar la angiogénesis y así frenar la metástasis. Como era de esperarse, los efectos adversos del aflibercept son hipertensión y proteinuria57, puesto que impide la fijación del VEGF a su receptor.
MARCADORES BIOLÓGICOS DE PREECLAMPSIA
Porque la preeclampsia es una enfermedad que puede poner en peligro tanto la vida de la madre como del producto, muchos esfuerzos se han llevado a cabo a fin de desarrollar una técnica que permita predecir quien desarrollará dicha enfermedad antes de que exista cualquier evidencia clínica. En este sentido, los 2 marcadores más prometedores son sFlt-1 y la sEng, puesto que ambos aumentan semanas antes de que la mujer presente preeclampsia58,59. Es probable que múltiples hospitales logren cuantificar dichas sustancias a fin de detectar a las pacientes en riesgo potencial de desarrollar preeclampsia. Al hacerlo así, debe tenerse presente que la sEng aumenta también en mujeres multíparas en comparación con las que cursan con un embarazo normal58.
CONCLUSIONES
]]> El aumento en la liberación de sustancias vasoconstrictoras como la endotelina y tromboxano A2, así como la disminución en la producción de sustancias vasorelajadoras como óxido nítrico (NO) y prostaciclina (PGI2) y una mayor sensibilidad a angiotensina II, sustancia que se reconoce por su actividad vasoconstrictora, así como también de un aumento en la concentración sérica del sFmlt-1 y de la sEng, que son los receptores de los factores VEGF y TGF, respectivamente, con la consecuente disminución de éstos, conduce a los signos y síntomas de la preeclampsia. Aunque se han propuesto varias sustancias como marcadores biológicos de preeclampsia, no han alcanzado el nivel de confiabilidad para incorporarlos como pruebas de detección masiva, aunque el sFlt-1 y la sEng podrían llegar a utilizarse para dicho fin.
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