Epilepsia del lóbulo temporal y las neuronas hipocampales de las áreas CA1 y CA3

Temporal lobe epilepsy and hippocampal neurons from areas CA1 and CA3

Estela López–Hernández^a, Hugo Solís ^a

^aLaboratorio de Neurofisiología. Departamento de Anatomía. Facultad de Medicina. UNAM. México, DF. Correo electrónico: hugosol@servidor.unam.mx

Recibido: 20–05–2011.
Aceptado: 27–03–2012.

Resumen

La epilepsia del lóbulo temporal es la forma más común de epilepsia que padece el ser humano. El sustrato fisiopatológico que la caracteriza es la esclerosis del hipocampo, que se distingue por pérdida neuronal, gliosis y disminución del volumen del hipocampo y áreas vecinas como la amígdala, el giro parahipocámpico y la corteza entorrinal. Lo anterior ocasiona atrofia y esclerosis del hilus del giro dentado y de las áreas CA1 y CA3 del hipocampo. Además se establece cierta reorganización de las vías neuronales que favorecen la neoespinogénesis, la morfogénesis, la neosinaptogénesis y la neurogénesis, con desarrollo aberrante de células y fibras, que contribuyen a la formación de un foco cuyo componente neuronal muestra un significativo aumento en la excitabilidad.

El interés por entender el proceso de la epileptogénesis ha motivado al diseño de modelos de este tipo de epilepsia en animales de experimentación. La epileptogénesis evoluciona en el tiempo y muestra que la reorganización dinámica de las vías neuronales establece una red neuronal con cambios funcionales y anatómicos muy significativos. En este trabajo se realiza una revisión de la información obtenida por estudios electrofisiológicos que combinan el marcaje celular mediante el registro intra o extracelular en el hipocampo y en particular de las áreas CA1 y CA3 involucradas estrechamente con la epileptogénesis.

Palabras clave: epilepsia del lóbulo temporal, registro intracelular, mareaje celular, áreas CA1 y CA3 del hipocampo, hiperexcitabilidad.

Abstract

Key words: temporal lobe epilepsy, intracellular recording, labeled neurons, CA1 and CA3 hipocampal areas, hyperexcitability.

INTRODUCCIÓN

La epilepsia es la enfermedad más común de las afecciones cerebrales graves. Es un problema global que afecta a personas de todas las edades, razas y clases sociales. Tiene fuertes consecuencias biológicas, psicológicas y económicas no sólo para el paciente y su familia, sino también para la sociedad en general. La discriminación y el estigma afectan por igual a todos los que la padecen^1,2. Se estima que 50 millones de personas tienen epilepsia, de las cuales cerca de 5 millones viven en Latinoamérica y el Caribe. Los informes reportan que de las personas quienes sufren epilepsia, por lo menos entre el 60 y 80% no son diagnosticadas o no reciben tratamiento pese a ser altamente efectivo, aunque a veces muy agresivo por los efectos secundarios^2–4. En México se ha estimado una prevalencia de 10.8 a 20 por cada 100,000 habitantes⁵. El término epilepsia no se refiere a una enfermedad específica sino a un conjunto heterogéneo de trastornos neurológicos que representa una reacción anormal del encéfalo a ciertos tipos de agresión.

En América Latina y el Caribe los más afectados son los niños y los adultos jóvenes, posiblemente debido a las deficiencias en la atención perinatal, al acceso a los servicios de salud y a los medicamentos de un porcentaje importante de la población, así como a una mayor incidencia de desnutrición, traumas craneanos, enfermedades infecciosas y parasitarias del sistema nervioso central (SNC)⁴.

La manifestación clínica de la epilepsia son las crisis convulsivas. Entre el 60 y 70% de las epilepsias focales complejas refractarias al tratamiento corresponden a epilepsia del lóbulo temporal (ELT), por lo que se considera una de las formas más comunes de epilepsia en el humano^6–9. La anormalidad anatómica que caracteriza a la ELT es la esclerosis del hipocampo (EH) o esclerosis mesial temporal (EMT), por lo que se considera que el hipocampo juega un papel importante en la epileptogénesis o mecanismo que desencadena las crisis.

El interés por entender este complejo proceso en el que se han descritos cambios anatómicos, fisiológicos, bioquímicos y moleculares que progresan con el transcurso del tiempo y llegan a provocar las crisis espontáneas recurrentes ha motivado a diseñar varios modelos experimentales de epilepsia que nos permitan entender como suceden las diversas alteraciones antes, durante y después de que ocurra la hiperexcitabilidad neuronal y la consecuente crisis convulsiva espontánea^10,11. Uno de estos modelos se desarrolla en ratas a las que se les provoca la ELT con la administración de un agonista del receptor muscarínico–1, la pilocarpina^12,13. La ventaja de este modelo es que reproduce con exactitud las características fisiopatológicas que se observan en el humano con ELT¹⁴.

En este trabajo de revisión se analiza la información obtenida en estudios electrofisiológicos, registros intra o extracelulares, y el marcaje con trazadores biológicos como la biocitina. Hacemos un análisis de la actividad eléctrica neuronal y de los cambios morfológicos que presentan las células de las áreas CA1 y CA3 del hipocampo por la administración de pilocarpina a animales de experimentación y que desarrollan ELT.

EPILEPSIA DEL LÓBULO TEMPORAL

Generalidades

La anormalidad anatómica que caracteriza a la ELT es la esclerosis del hipocampo (EH) o esclerosis mesial temporal (EMT). La primera descripción de esta alteración se le atribuye a Bouchet y Cazauvieilh, quienes en 1925 observaron en estudios post mórtem modificaciones escleróticas en el hipocampo de epilépticos y en el de personas psiquiátricas no epilépticas, y les llamaron esclerosis del cuerno de Ammon (ECA). En 1880 Sommer describió los cambios más evidentes de la ECA en el campo CA1, a esa área se le identificó como vulnerable y se le llamó sector de Sommer, ya que la pérdida neuronal está siempre presente y es casi total. Más tarde en 1899 Bratz observó estos hallazgos, pero menos graves, en los campos CA3 y CA4 y a estas áreas se les identificó como sector de Bratz^15,16.

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En la EMT la pérdida neuronal (30% o más) frecuentemente es reemplazada por células gliales que forman gliosis y disminuyen el volumen del hipocampo y de otras estructuras vecinas (amígdala, giro parahipocámpico y corteza entorrinal, principalmente), lo que ocasiona atrofia y esclerosis principalmente del hilus del giro dentado (GD) y de las áreas CA1 y CA3 del hipocampo. Además se establece cierta reorganización de las vías neuronales y la formación de un foco epileptógeno^17,18.

El hipocampo con actividad convulsiva es una región encefálica alterada disfuncional. Los cambios en la morfología, electrofisiología, bioquímica, neurotransmisores y regulación de genes que ocurren en las células que sobreviven, son los que contribuyen a la generación de las crisis en la ELT y coadyuvan a la epileptogénesis^19–21. Si la EH es la causa o la consecuencia de las crisis ha sido asunto de controversia por más de 100 años. Las evidencias que existen de la reorganización neuronal continua con crisis recurrentes y las observaciones clínicas que muestran la resistencia al tratamiento médico en los casos de ELT, también sugieren un proceso activo, por lo que sólo podemos decir que la EH es tanto la causa como el efecto de las crisis^{7,17,21,23,24}.

Modelo experimental de ELT con pilocarpina

En el modelo de ELT provocado por la inyección de una sola dosis de pilocarpina (300–380 mg/ kg), se induce una fase aguda de estado epiléptico (EE) caracterizado por crisis tónico–clónicas de origen límbico que requiere la interrupción farmacológica con diazepam para disminuir la mortalidad. Superada la fase aguda, los animales desarrollan un período libre de crisis denominada fase latente, que es seguida de la aparición brusca de crisis recurretes espontáneas o fase crónica, semanas más tarde. En este modelo la estructura encefálica más estudiada es el hipocampo y juega un papel importante en la epileptogénesis^12,13. Se ha observado que conforme evoluciona el proceso, una vez superado el EE, se establece una reorganización dinámica de las vías glutamatérgicas, gabaérgicas y de otros neuromoduladores que favorecen la neoespinogénesis, morfogénesis, neosinaptogénesis y neurogénesis, con desarrollo aberrante de los axones de las células granulares (CG) o fibras musgosas del giro dentado (GD)^25,26.

Estos hallazgos plantean la posibilidad de que las nuevas sinapsis que se establecen entre las fibras musgosas y las dendritas basales hilares de las CG ectópicas puedan contribuir a un circuito excitatorio recurrente de las CG y predisponen al animal a presentar crisis^25,27. Las alteraciones mejor caracterizadas en la ELT, tanto en humanos como en modelos animales, son los cambios que presentan las CG del GD. Sin embargo las modificaciones en otros componentes de los circuitos hipocampales están escasamente analizados y también forman parte importante de los cambios que sufre el hipocampo y otras estructuras encefálicas durante el proceso de la epileptogénesis.

Aspectos morfológicos y fisiológicos de las neuronas de las áreas CA1 y CA3 del hipocampo

Los estudios realizados por Golgi (1886), Cajal (1901) y Lorente de Nó (1934) son evidencia de que la morfología neuronal afecta la función. La organización tridimensional del árbol dendrítico de las neuronas es un aspecto determinante para la capacidad en el procesamiento de la información. El tamaño y la forma del plexo dendrítico determinan claramente el tipo y número de aferencias que recibe una neurona en particular. Y todo esto repercute en la plasticidad neuronal o habilidad para modificar la estructura y la función.

Las neuronas piramidales del hipocampo se caracterizan por tener soma pequeño y 2 sistemas segregados de dendritas³¹. Desde los trabajos realizados por Ramón y Cajal (1901) es sabido que las neuronas piramidales de la región CA2/CA3 del hipocampo son más largas que las piramidales de CA1. Que las células largas piramidales también se distinguen por la presencia de prominencias que parecen espinas en su dendrita proximal, principalmente en las células piramidales de CA3, que son las que hacen contacto con los axones de las CG del GD.

En los estudios realizados para valorar la morfología neuronal del hipocampo se reporta que los cuerpos celulares de las áreas CA2 y CA3 fueron aproximadamente del mismo tamaño y su área de superficie fue de 2 a 3 veces más que la de las células de CA1. Las células piramidales del hipocampo muestran arboles dendríticos apicales y basales prominentes. A las células de CA2 y CA3 se les observaron de 1 a 3 dendritas apicales primarias que se originaron del soma, y que frecuentemente se bifurcaron en 4 o más dendritas apicales secundarias gruesas que a su vez se ramificaron en varias dendritas secundarias más delgadas y tuvieron de 2 a 7 dendritas basales primarias. Mientras que las células de CA1 normalmente tuvieron 1 o 2 dendritas apicales primarias que no se dividieron más allá del estrato lacunoso molecular y mostraron de 1 a 5 dendritas basales primarias. Se observó que la distribución de las dendritas en el estrato radiado fue muy similar en los diferentes tipos celulares de CA1, CA2 y CA3, pero la organización de sus dendritas secundarias fue diferente. Las ramas secundarias de las células de CA3 y CA2 estuvieron confinadas a la profundidad del estrato radiado y frecuentemente dejaron su dendrita secundaria en ángulo oblicuo, esto es, casi perpendicular a la dendrita primaria apical, y muy escasas dendritas secundarias se quedaron muy en la superficie del estrato radiado. Las ramas laterales de las dendritas de las células de CA1 se proyectaron por completo en todo el estrato radiado. En la profundidad de este estrato, las ramas laterales estuvieron oblicuas, orientadas hacia CA3. Pero en la superficie del estrato radiado las ramas laterales estuvieron en un ángulo más agudo o radial y partieron de las dendritas secundarias.

Las dendritas distales localizadas en el estrato lacunoso molecular también estuvieron organizadas de manera diferente en las células de CA3 y CA2 con respecto a las de CA1. La dendrita apical distal de las células de CA3 y CA2 estuvo orientada verticalmente y su anchura usualmente no excedió la de las dendritas en el estrato radiado o estrato oriens. Sin embargo, la dendrita distal de las células de CA1 se proyectó transversalmente, a cierta distancia por debajo de la fisura del hipocampo.

El plexo dendrítico de las células piramidales de CA1 en el estrato lacunoso molecular, con frecuencia fue sustancialmente más ancho que en el estrato radiado o en el estrato oriens. Respecto a las espinas dendríticas también notaron diferencias, sobre todo en los espacios que hay entre ellas a lo largo de todo el árbol dendrítico. Las dendritas primarias tuvieron más pocas espinas típicas con respecto a las dendritas secundarias en las que hubo orden superior y ramas dendríticas delgadas. La porción proximal de la dendrita apical de las células de CA3, que se proyectaron a través del estrato lucido, en donde las especializadas fibras musgosas con sus espinas excrecentes estuvieron presentes, tuvieron poca o casi ninguna espina clásica. Las espinas localizadas en las ramas dendríticas del estrato oriens y el estrato radiado se observaron muy similares en tamaño, forma y espacio. Y al parecer, en el estrato lacunoso–molecular las espinas tuvieron mayor espacio a lo largo de la dendrita^32–37.

Las evidencias anatómicas observadas en la ELT han sido reforzadas con una gran variedad de estudios electrofisiológicos en los que se demuestra que la actividad cortical de alta frecuencia, 250–600 Hz (ondulaciones rápidas o fast ripple), es un aspecto crucial en la epileptogénesis y la generación de la crisis. En animales a los que se les ha aplicado ácido kaínico y se les ha registrado la actividad electroenfecalográfica en libre movimiento, o los potenciales de campo se ha observado que al comienzo de la crisis epiléptica hay aumento en la actividad de alta frecuencia^40–42. También se ha valorado la excitabilidad del GD, con el uso de la técnica de pulsos pares. Se ha observado que el potencial provocado en respuesta al estímulo de la vía perforante (VP), disminuye antes y después del comienzo de la crisis, y con el segundo pulso hay incremento paralelo en la excitabilidad⁴³.

En estudios realizados en nuestro laboratorio en los que se ha valorado la participación de la inhibición recurrente mediante la cuantificación del índice de máxima inhibición, utilizando la técnica de pulsos pares, en diferentes modelos de alteraciones de la excitabilidad neuronal como son, el kindling, la aplicación de sustancias químicas convulsionantes²⁴ y la isquemia cerebral focal transitoria⁴⁴, hemos observado también que el aumento en la excitabilidad neuronal obedece a un mecanismo de desinhibición que probablemente se debe a lesión de interneuronas gabaérgicas⁴⁵.

Con el registro intracelular (RI) se estudian las variaciones en el voltaje o la corriente que se generan por el intercambio iónico a través de la membrana celular. Se utiliza un microelectrodo con punta muy fina (< 1μ.) que se inserta en el interior de la célula, y a través del cual se pueden valorar las propiedades intrínsecas de la membrana neuronal, esto es, el potencial de membrana, la frecuencia de disparo, la duración y amplitud de la espiga y la resistencia de la membrana, entre otras.

Desde los estudios realizados por Eccles (1948), Hunt y Kuffler (1950), Katz (1951) y Hodking y Huxley (1963), el RI ha sido una de las técnicas más importantes para el estudio de la electrofisio–logía celular y hasta nuestros días resulta muy útil para conocer mejor las propiedades eléctricas de las neuronas, tanto en el animal íntegro como en rebanadas de cerebro. Si se combina con la inyección de colorantes como la biocitina nos permite caracterizar, desde el punto de vista electrofisiológico y morfológico, a la neurona registrada y con esto contribuir al conocimiento de los diferentes tipos neuronales en condiciones normales y patológicas.

Mediante las diversas modalidades electrofisiológicas en las que se fija el voltaje o la corriente se hace un análisis cuantitativo minucioso de las diferentes propiedades intrínsecas de la membrana celular, que permite entender e interpretar el comportamiento de las neuronas. De manera global y muy simple, podemos decir que todas las aferencias que recibe una célula contribuyen directamente en los potenciales dendríticos y que las eferencias provenientes de múltiples ramificaciones neuronales se suman en el axón.

Por los estudios llevados a cabo en los que se realizó el RI y el marcaje celular, para valorar la actividad eléctrica y la morfología de las neuronas registradas en el hipocampo de rebanadas de cerebro de ratas o guinea pig, se sabe que el patrón de disparo característico de las células de CA1 relacionado con varias conductancias entre las que destacan la corriente M (I_M) y la corriente h (I_h) que son moduladas de forma importante por entradas gabaérgicas dendríticas y somáticas, consiste en un patrón de espigas rápidas, con varios patrones de disparo de potenciales en los que destaca el patrón de adaptación que muestra la célula (figura 1). Se sabe también que existen diferencian entre las propiedades intrínsecas de la membrana de las diferentes partes (soma y dendritas) de las células piramidales de CA1, y las interneuronas del estrato lacunoso molecular, así como en la morfología de estos tipos de neuronas, como se describió anteriormente.

Wong et al (1979) plantearon la posibilidad de que las dendritas del hipocampo tienen la capacidad de generar espigas mediadas tanto por Na+ como por Ca²+. Y que las espigas mediadas por Na+ pueden reflejarse en el soma como un prepotencial rápido que puede provocar espigas y afectar la parte distal de la célula. Mientras que la generación intrínseca de ráfagas de potenciales de las dendritas, están estrechamente relacionadas con la presencia de espigas de Ca²+ de alto umbral, que provocan despolarizaciones de gran amplitud. Se sabe que la membrana del soma, en parte está eléctricamente aislada de los eventos rápidos de las dendritas, porque tiene mayor constante de tiempo. Estos y otros estudios sugieren que el significado funcional de los cambios morfológicos que se han observado en los diferentes tipos de neuronas del hipocampo todavía no está claro.

Las bases iónicas del potencial de membrana así como las conductancias que se generan son diferentes en cada parte de la neurona. Es decir, en el intento por describir las funciones integrales de estas neuronas debemos tener presente la variedad de conductancias que son activadas distintamente en el soma y las dendritas debido a los cambios en el potencial de membrana. La inhibición somática y dendrítica de las células piramidales se deduce por la actividad de las interneuronas del estrato piramidal y de los demás estratos y zonas del hipocampo, y es importante tener en cuenta que, por ejemplo, una sola interneurona del tipo célula en canasta hace contacto con más de 1,500 neuronas piramidales y con otras 60 interneuronas positivas a parvalbúmina, entre otras ^{32,33,35,37,50–54}.

En las investigaciones realizadas en las que se han estudiado las alteraciones presentes en las rebanadas del cerebro de ratas epilépticas por pilocarpina o ácido kaínico (AK), se reporta que las ramas principales del axón de las células piramidales de CA1 de las ratas control tuvieron colaterales axonales escasas, cortas y delgadas en el estrato oriens, en donde se ubica la mayoría de neuronas gabaérgicas, y no llegaron al estrato radiado, mientras que en las ratas con crisis espontáneas observaron que un gran número de colaterales delgadas se originaron del axón y se extendieron a través de las dendritas basales. Las ramas del axón principal se proyectaron por el estrato oriens y el alveus y mostraron numerosas colaterales en el estrato oriens, frecuentemente invadieron al estrato piramidal y al radiado de la región CA1.

También se observó que las neuronas piramidales de CA1 de los animales tratados con pilocarpina y AK presentaban pequeñas varicosidades a lo largo de toda la rama axonal incluyendo a las colaterales en el estrato radiado. Parece que estas varicosidades establecen contacto sináptico con el soma y los procesos dendríticos de las neuronas piramidales. Mediante el registro electrofisiológico de las neuronas de CA1, al estimular el estrato radiado, se generan descargas epileptiformes en las dendritas y el soma de la mayor parte de las neuronas piramidales de los animales epilépticos, así como descargas paroxísticas espontáneas (figura 2). Mientras que en los animales control, a pesar de aplicar estimulos supraumbrales, sólo se provoca un solo potencial de acción en el soma y la dendrita apical^36,55–59.

En resumen, todas estas nuevas conexiones morfológicas que se observan en los animales epilépticos pueden ser funcionales y muy posiblemente participan en la propagación de la actividad paroxística. Se ha planteado la presencia de un sistema inhibitorio anatómica y funcionalmente segregado que regula la actividad de las células principales del hipocampo, constituido por las dendritas, que a través de interneuronas, reciben una distribución espacial de contactos inhibitorios fundamentalmente importante para el procesamiento de la información excitatoria. En contraste con el área perisomática que puede ser vista como una unidad compacta integrada donde la distribución espacial de las sinapsis es menos importante, y al parecer tiene el control inhibitorio distante de la célula. De tal modo que la alteración, resultado de la degeneración de las interneuronas, en las propiedades inhibitorias en las dendritas y en el área perisomática, puede tener consecuencias drásticas en las propiedades integrativas de las células principales del hipocampo y ser las responsables de la hiperexcitabilidad que presentan los animales epilépticos^58,60–63.

CONCLUSIÓN

El avance en el conocimiento de la epilepsia que se tiene hasta nuestros días ha sido realmente impactante, en relación con la primera descripción que se hizo 400 AC. En la Grecia antigua y en los tiempos bíblicos se pensó que las crisis convulsivas eran causadas por la posesión de los demonios y los epilépticos fueron tratados con magia y exorcismos. Desafortunadamente esta ideología persistió por varios cientos de años y causó retraso en el tratamiento de los enfermos y en el avance científico. En 1857 Sir Charles Locock de la Royal Medical and Chirurgical Society descubrió las propiedades anticonvulsivas del bromuro de potasio, y para 1912 se utilizó el fenobarbital^65,66. El interés por entender mejor el funcionamiento del sistema nervioso central y el complejo proceso de la epileptogénesis está en progreso continuo desde diferentes puntos de vista. Y aunque la patogénesis de la ELT todavía tiene muchas preguntas sin resolver, los modelo de EE son muy útiles para aclarar las dudas que se tienen acerca de la EH, del período latente y del estado crónico de la epilepsia, así como para entender los diferentes mecanismos que se presentan en cada una de estas etapas, y diseñar y probar drogas anticonvulsivas mejor orientadas a la posible causa que desencadena las crisis, o incluso resección de áreas encefálicas específicas o trasplantes de ciertos tipos neuronales que son y pueden ser estrategias terapéuticas para quienes padecen epilepsia. Con los estudios electrofisiológicos es posible combinar diferentes estrategias (morfológicas, farmacológicas, bioquímicas y moleculares, entre otras) que nos permiten avanzar de manera dinámica e integral en la resolución del proceso convulsivo.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a la Dra. Limei Zhang su apoyo en la realización de este trabajo, al permitirnos utilizar su equipo para llevar a cabo la inmunofluorescencia. A Felipe Estrada, médico y estudiante de doctorado por todo su apoyo, asesoría y orientación en la realización de las técnicas de inmunohistoquímica. A Vito Hernández, también médico y estudiante de doctorado, por sus valiosos comentarios en la realización de las técnicas inmunohistoquímicas. Y al Ing. Ascención Ortíz Espinosa por toda su colaboración en el diseño, construcción y mantenimiento del equipo utilizado.

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