Neuroprotección y traumatismo craneoencefálico
Neuroprotection and traumatic brain injury
Francisco Estrada Rojoa, Julio Morales Gómeza, Erika Tabla Ramóna, Bárbara Solís Lunaa, Hilda Alejandra Navarro Argüellesa, Marina Martínez Vargasa, Adán Pérez Arredondoa, Rubén González Riverab, Laura Elena Rodríguez Salazarc, Luz Navarroa
a Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. México, DF. Correo electrónico: lnavarro@servidor.unam.mx
]]> b Hospital Regional de Alta Especialidad del Bajío. León de Los Aldama. Guanajuato, México.c Servicio de Urgencias del Hospital General de Zona no. 58 del IMSS. México, DF.
Recibido: 02–07–2011.
Aceptado: 29–03–2012.
Resumen
Durante un proceso de lesión cerebral, por ejemplo en un traumatismo craneoencefálico, se activan respuestas que inducen daño cerebral o muerte celular; sin embargo, también se inducen respuestas de protección que intentan mantener la integridad y funcionalidad del cerebro; esto se conoce como neuroprotección. Efectivamente, posterior a un TCE, se desencadenan mecanismos que traen como consecuencia liberación de neurotransmisores excitadores tales como el glutamato, lo que provoca una entrada masiva de Ca2+ en las neuronas, activación de proteasas, lipasas, sintasa de óxido nítrico, endonucleasas, producción de radicales libres y potencialmente necrosis o apoptosis.
Aunque hay reportes de sustancias neuro o cerebroprotectoras desde hace más de 50 años, es al final de la década de los ochenta del siglo pasado cuando comienza a aparecer un gran número de publicaciones tratando de entender los mecanismos neuroprotectores desencadenados por un insulto al cerebro. En este trabajo revisamos brevemente el concepto, la epidemiologia y los diversos agentes que se han utilizado para disminuir el daño causado por un traumatismo craneoencefálico.
Palabras clave: neuroprotección, traumatismo craneoencefálico, antiexcitotóxicos, neuroesteroides, antiinflamatorios.
]]>Abstract
During a process of brain injury, e.g. head injury, responses to induce brain damage and / or cell death are activated, but also protective responses that attempt to maintain the integrity and functionality of the brain are induced. This is known as neuroprotection. Indeed a head injury triggers mechanisms that result in release of excitatory neurotransmitters such as glutamate, which causes an influx of Ca2+ into neurons, activation of proteases, lipases, nitric oxide synthase, endonucleases, free radicals production and potentially necrosis and / or apoptosis. Although the brain or neuroprotective substances research has more than 50 years, is at the end of the decade of 80's of last century when it began to appear a large number of publications trying to understand the neuroprotective mechanisms triggered by an insult to the brain. In this paper we briefly review the concept, epidemiology and strategies that have been used to minimize the damage caused by brain injury.
Key words: neuroprotection, traumatic brain injury, antiexcitotoxic, neurosteroids, antiinflammatory.
NEUROPROTECCIÓN
Aunque el empleo formal del término neuroprotección es relativamente reciente, desde la antigüedad se empleaban técnicas que pudieran considerarse como neuroprotectoras, por ejemplo, en la antigua Grecia los médicos utilizaban hipotermia para los traumatismos en la cabeza1.
Formalmente la primera referencia en que se señala a una sustancia como neuroprotectora en el PUB–MED data de 1953, sin embargo ya en la década de los treinta se hacía referencia al empleo de agentes deshidratantes como protectores cerebrales.
]]> Neuroprotección se refiere al empleo de cualquier modalidad terapéutica que previene, retarda o "revierte" la muerte celular resultado de una lesión neuronal. En este sentido se podría considerar a la neuroprotección como una técnica de citoprotección similar a la cardioprotección o vasoprotección1,2. Además vale la pena señalar que también se ha utilizado el término neuroprotección para referirse a las respuestas de autoprotección que el organismo despliega posterior a un evento traumático y que intentan mantener la integridad y funcionalidad del cerebro3. El manejo del término neuroprotección, en este sentido, es más reciente y hace énfasis al balance de las respuestas del organismo frente a un evento de isquemia o un traumatismo cerebral; por ejemplo, se conoce que ante un insulto al cerebro se activan respuestas que inducen muerte celular, entre las que se incluyen un incremento en la liberación de neurotransmisores excitadores, sobreproducción de radicales libres e inflamación. Sin embargo también se activan mecanismos de autoprotección como la producción de proteínas de choque térmico, de citocinas antiinflamatorias, de antioxidantes endógenos, o bien se activan sistemas inhibidores como el GABAérgico y el canabinérgico. El balance entre ambas respuestas determinará el destino final del tejido dañado3.
En particular, en esta revisión nos enfocaremos al daño que se presenta en un traumatismo craneoencefálico (TCE) y a los diversos agentes con propiedades neuroprotectoras que se han empleado.
TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO
Se define al TCE como una alteración en la función cerebral u otra evidencia de patología cerebral, causada por una fuerza externa, la cual puede consistir en un impacto directo sobre el cráneo, aceleración o desaceleración rápida, penetración de un objeto (arma de fuego) u ondas de choque de una explosión4, con la presencia de al menos uno de los siguientes elementos: alteración de la conciencia o amnesia, cambios neurológicos o neurofisiológicos, diagnóstico de fractura de cráneo o lesiones intracraneanas y ocurrencia de muerte como resultado final del traumatismo.
Debido a estos parámetros, la gravedad de un TCE puede variar desde leve (cambio temporal al estado de conciencia) a grave (período extendido de inconciencia o amnesia después de la lesión)5,6. A escala mundial el TCE es un problema grave de salud pública que contribuye de manera importante al número de muertes y casos de discapacidad permanente. Anualmente el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos de Norteamérica estima que, en promedio, 1.7 millones de personas sufren un TCE, de las cuales, 52,000 mueren, 275,000 son hospitalizadas, 1,365,000 son atendidas ambulatoriamente en un servicio de urgencias y se desconoce el número de personas que no reciben atención médica. Se estima que aproximadamente el 80% son de intensidad leve, con el 20% restante entre moderada y grave. En Europa se estima que el TCE tiene una incidencia de 235 por cada 100,000 habitantes y una tasa de mortalidad de 11% con 775,500 cada año7. Por otro lado, en Iberoamérica la incidencia de TCE es de 200 a 400 por cada 100,000 habitantes por año. En México, el TCE ocupa la cuarta causa de muerte, contribuyendo los accidentes de tráfico con el 75% y el resto debido a muertes violentas, caídas y lesiones deportivas. En relación al género, se presenta más en los hombres que en las mujeres, en una proporción 3:1 y afecta principalmente a la población de 15 a 45 años5–10.
FISIOPATOLOGÍA
En un TCE se pueden identificar 2 tipos de lesiones: la lesión primaria que ocurre en el momento del impacto y no es reversible, incluye el desgarramiento de los trayectos de la materia blanca, contusión focal, hematomas (intra y extracerebral) y el edema difuso; a nivel celular los eventos tempranos del neurotrauma incluyen microporación de membranas, desajuste de canales iónicos y cambios conformacionales de las proteínas, en los niveles más altos de daño, los vasos sanguíneos pueden ser desgarrados ocasionando microhemorragias; el daño isquémico cerebral se presenta en el daño primario y puede ser extenso o más comúnmente perilesional11 (figura 1).
]]> La lesión secundaria, que corresponde a los efectos tardíos, es un proceso potencialmente reversible, mediante una terapia adecuada12. Involucra cambios funcionales, estructurales, celulares y moleculares que provocan daño neuronal; incluye liberación de neurotransmisores, generación de radicales libres, daño mediado por Ca2+, activación de genes, disfunción mitocondrial y respuesta inflamatoria11; así, la isquemia provoca disminución en la entrada de oxígeno y nutrientes, la salida de metabolitos potencialmente tóxicos y da lugar a cambios bioquímicos en el área cerebral afectada. Hay una depleción de la glucosa y del glucógeno, falla de la Na+/ K+ ATPasa y de otras bombas, que disminuyen el umbral de excitación, aumentan la frecuencia de potenciales de acción, e incrementa la liberación de neurotransmisores excitadores como glutamato, entrada masiva de Ca2+, activación de proteasas, lipasas, sintasa de óxido nítrico y endonucleasas, entre otras enzimas y finalmente necrosis o apoptosis12 (figura 1).A continuación revisaremos algunas de las estrategias experimentales más estudiadas como neuroprotectoras en el TCE (tabla 1).
ANTIEXCITOTÓXICOS
Grupo de drogas que reduce la excitotoxicidad provocada por la liberación excesiva de aminoácidos excitatorios, principalmente el glutamato. Básicamente estas drogas lo que hacen es limitar o impedir los procesos excitotóxicos, generados a partir del daño cerebral, como puede observarse en la figura 1. A pesar de ser de los primeros fármacos referidos como neuroprotectores, su uso tiene limitantes, por ejemplo, se requiere que se administren a las pocas horas de haber ocurrido el evento traumático y tienen efectos secundarios a nivel renal, cardiovascular y psicotrópico, además es difícil su acceso a la región isquémica14,15.
Entre los más estudiados se encuentran los antagonistas al receptor glutamatérgico N–metil–D–aspartato (NMDA), cuya estructura es bastante compleja, contiene sitios de unión a cationes divalentes como Ca2+ o Mg2*, sitios de unión para la glicina y las poliaminas, que funcionan como coagonistas y un sitio al que se une el principal agonista, que es el glutamato. Hay fármacos que actúan en los diversos sitios de unión, por ejemplo la dozocyilpina o MK–801, una de los primeras sustancias empleadas como neuroprotectoras en las cirugías de corazón que requerían interrumpir el flujo sanguíneo16, o bien el selfotel, el cerestat y el dextrometorfam, todos ellos antagonistas no competitivos del receptor NMDA.
Una característica importante de estas drogas es que cruzan la barrera hematoencefálica fácil y rápidamente y previenen la entrada masiva de Ca2+ a las células, pero tienen diversos efectos adversos, como alterar la percepción sensorial, causar nistagmo e hipotensión, incluso a bajas dosis; a dosis altas pueden causar paranoia, alucinaciones, catatonia y retardo motor severo. Por otra parte los fármacos que se unen a los sitios de la glicina y poliamidas no han mostrado efectos psicológicos adversos, aquí destacan el eliprodil y el felbamato, el primero incluso se ha probado en estudios clínicos de fase III. Respecto a los antagonistas a los receptores para el ácido 2–amino–3–(5–metil–3–oxo–1,2– oxazol–4–yl) propanoico (AMPA), los cuales juegan un papel importante en el incremento del Ca2+ intracelular, destaca por su acción neuroprotectora la NBQX, que sin embargo es nefrotóxica y en los estudios clínicos no ha mostrado eficacia. Otra estrategia es el uso de inhibidores de la liberación del glutamato, aunque hasta el momento no hay resultados concluyentes, se han probado drogas como la omega conotoxina, la toxina sintética SNX–111, e incluso la dexametasona17, cuyo uso actual es restringido.
Otro blanco son los sitios de unión del receptor a GABA, principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (SNC), para el que se han descrito 2 tipos de receptores: GABAA y GABAB12. El receptor GABAA es el que se encuentra más ampliamente distribuido en el SNC. Está formado por un canal iónico transmembranal que conduce predominantemente Cl– por lo que disminuye la excitabilidad. Además del sitio de unión a GABA, este receptor tiene sitios de unión a benzodiacepinas, barbitúricos, neuroesteroides, anestésicos y convulsivantes. El agonista para GABAA más utilizado es el muscimol, un análogo natural del GABA que se aísla del hongo psicoactivo Amanita muscaria.
El antagonista clásico del receptor GABAA es el convulsivante bicuculina, el cual reduce el flujo de iones al disminuir la frecuencia y tiempo de apertura del canal. La bicuculina compite con el GABA por uno o ambos sitios de unión en el receptor18. Reportes recientes han demostrado que el incremento en la neurotransmisión GABAérgica puede tener un efecto neuroprotector en la isquemia cerebral19. Se ha observado un incremento en la concentración de GABA en humanos con daño cerebral y hemorragia subaracnoidea20; por otra parte en modelos animales se ha asociado una mayor actividad del receptor GABAA con neuroprotección y que la administración de benzodiacepinas atenúa el daño producido por un TCE en rata, mientras que la bicuculina lo incrementa21. Más aún, el clormetiazol, que actúa como un modulador positivo del receptor GABAA en el sitio de unión al barbiturato, está probándose en fase III17.
]]> imagen 4
BLOQUEADORES DE CANALES IÓNICOS
Dentro de las estrategias usadas para generar neuroprotección destaca el empleo de una serie de fármacos cuya principal acción consiste en el bloqueo de diversos tipos de canales iónicos. Recordemos que los canales de Ca2+ (N, T, L, P y Q) juegan un papel fundamental en el SNC12. Uno de los fármacos que bloquea los canales tipo L es la nimodipina, cuyo uso como neuroprotector, dependiendo de la vía de administración, ha resultado contradictorio.
Se ha mostrado que el bloqueo de canales tipo N puede suprimir procesos patológicos en modelos de isquemia. Otro fármaco utilizado es la flunaricina, que actúa sobre los canales tipo T, principalmente, sin embargo en modelos de isquemia no ha mostrado resultados eficaces. Otra posibilidad que se ha explorado es el uso del quelante de Ca2+, DP–b99, que en ensayos de fase II ha mostrado mejoras significativas en pacientes con ictus isquémico, cuando se administra durante las primeras 12 h posteriores al evento, por lo que actualmente se tiene un estudio en fase III para comprobar su eficacia y seguridad22.
En resumen hoy en día es difícil establecer si el uso de bloqueadores de los diversos tipos de canales de Ca2+ es adecuado para ofrecer neuroprotección.
Los receptores a glutamato de tipo ionotrópico tienen asociado a ellos un poro selectivo a Na+, en este sentido se ha experimentado con fármacos como la lamotrigina, anticonvulsivante que bloquea canales de Na+ dependientes de voltaje, disminuyendo el daño causado por isquemia en células de hipocampo en modelos animales.
Otro bloqueador de canales de Na+ es la fosfenitoína, la cual ya se encuentra en estudios clínicos fase III de isquemia cerebral aguda, sin embargo ha presentado efectos indeseables. El luzbeluzol, agente bloqueador de canales de Na+, ha sido probado en estudios en Estados Unidos de América y en Europa, en el primero se reportó una mejoría significativa en los pacientes, pero en el estudio europeo no hubo diferencia respecto al placebo23.
Finalmente respecto a la participación de los canales de K+, concretamente aquellos localizados en las mitocondrias como los regulados por ATP (mitoKATP), han sido blancos para establecer neuroprotección en modelos animales24. En cuanto a otros canales de K+, destacan los estudios realizados en los llamados canales TREK, los cuales actualmente son estudiados por su posible papel en la neuroprotección, dado que responden a cambios en la presión de oxígeno, lo que en procesos de isquemia es un factor importante23,24.
]]>NEUROESTEROIDES
Actualmente hay varios reportes sobre el papel neuroprotector de los neuroesteroides endógenos, más específicamente sobre la progesterona y su aplicación como posible terapia en modelos de daño cerebral. Las primeras observaciones fueron hechas con relación a la recuperación frente a un TCE y las diferencias sexuales entre machos y hembras; fue así como se concluyó que estas respuestas pudieran tener una base hormonal.
Dentro de las acciones que realiza la progesterona sobresalen: proteger o regenerar la barrera hematoencefálica, reducir el edema cerebral, regular a la baja la cascada inflamatoria y disminuir la apoptosis; además de reducir la excitotoxicidad causada por el glutamato y potenciar los efectos del GABA, al producir una regulación a la alta del receptor GABAA25. Recientemente se describió que la alopregnanolona, metabolito activo de la progesterona, es el neuroesteroide que potencia al receptor GABAA, al inducir cambios en el tiempo de apertura y cierre del canal26. Este neuroesteroide es el más abundante y potente modulador positivo endógeno del receptor GABAA lo que sugiere que su efecto neuroprotector está dado por su interacción con dicho receptor.
INACTIVADORES DE RADICALES LIBRES
Los radicales libres son especies altamente reactivas generadas durante el metabolismo y la respiración normal. Si ocurre un desbalance entre la producción de dichas especies y las moléculas que los atrapan, se tiene una situación conocida como estado de estrés oxidativo, considerándolo como inductor de daño en el SNC en diversas patologías, como la isquemia, el TCE, el cáncer, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias10.
Posterior a una lesión cerebral se incrementa la concentración de las especies reactivas derivadas del oxígeno (ROS) y del nitrógeno (RNS), lo que causa daño tisular por diversas vías provocado por la peroxidación de lípidos de la membrana, rearreglos de proteínas y fragmentación del ADN, causando muerte celular.
Sin embargo, las células también tienen desarrollados sistemas enzimáticos que permiten inactivar a los radicales libres. Las principales enzimas antioxidantes son la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa. También existen sustancias que atrapan a los radicales libres como las vitaminas E, A, C y los carotenos, además de la habilidad del cobre y el hierro para formar radicales que se unen a proteínas y minimizar la posibilidad de que otros radicales se les unan, los ejemplo serían la ceruloplasmina y la ferritina10,27.
]]> Para corregir el desbalance provocado por el aumento de los radicales libres, luego de un daño cerebral, se han propuesto diversas estrategias, por ejemplo, el uso del polietilenglicol conjugado con la SOD o pergogoteina (PEG–SOD) que en estudios clínicos en fase II ha demostrado ser eficaz luego de un TCE, en pacientes a los que se les ha administrado 4 a 8 h posteriores al evento.Actualmente también se ha probado una superóxido dismutasa lecitinizada, (PC–SOD) la cual ha prevenido la pérdida de células de CA3 en un modelo de TCE en ratas, cuando fue administrada durante un min y cada 24 h durante 3 días posteriores al evento. Estos tratamientos han abierto expectativas interesantes en términos de ventanas terapéuticas y dosis10.
Actualmente los antioxidantes se clasifican de acuerdo a su mecanismo de acción y su eficacia como neuroprotectores, así tenemos los llamados antioxidantes directos, como los flavonoides, el retinol y el tocoferol, los cuales son atrapadores directos de ROS y son efectivos en enfermedades como el Alzheimer. Los antioxidantes indirectos, como los agonistas dopaminérgicos, los bloqueadores de receptores de glutamato inhiben la formación de ROS y tienen eficacia en la enfermedad de Parkinson, la isquemia y el TCE. Además se encuentran los antioxidantes metabólicos como la carnitina, el glutatión y la creatina, que modifican el daño celular causado por ROS, al aminorar la carga metabólica secundaria.
También están los antioxidantes que contienen metal como los miméticos de catalasa y superóxido dismutasa con manganeso, los cuales mimetizan las acciones de estas enzimas y son efectivos en el Parkinson y el Alzheimer. Finalmente también se han probado los buscadores de peroxinitrito, concretamente en modelos animales de TCE, uno de ellos es el tirilazad, el cual demostró cierta efectividad en estos modelos27.
Posteriormente se ha probado en humanos, en estudios ya de fase III tanto en Estados Unidos de América, como en Europa, demostrando que en pacientes tratados 4 h después del trauma había una recuperación neurológica significativa con respecto al placebo y menor mortalidad. Por su parte el alfa fenil–terbutil–nitron (PNB) y el tempol reducen el daño oxidativo postraumático en modelos de rata27. Hasta aquí podemos decir que en cuanto a los posibles blancos que se han mencionado, todavía falta investigación por hacer, pero se tienen avances importantes que pueden empezar a aportar resultados a nivel clínico.
ANTIINFLAMATORIOS
Uno de los principales mecanismos de daño cerebral secundario producido por un TCE es la inflamación, mecanismo que tiene una función dual: durante una primera fase parece contrarrestar el daño, esto se observa en las primeras horas posteriores a un evento traumático, mientras que en una segunda fase se incrementa la extensión del daño cerebral debido a un aumento en la secreción de sustancias proinflamatorias, moléculas quimio atrayentes y reclutamiento de leucocitos entre otros factores y ocurre en los días posteriores al evento traumático.
]]>
Dentro de las principales sustancias implicadas en el proceso inflamatorio se encuentran la IL–1, que ha sido ampliamente caracterizada en modelos de TCE, el TNF–α, y la IL–629 todas ellas son moléculas proinflamatorias que promueven la quimiotaxis, reclutamiento leucocitario e incremento de la permeabilidad vascular favoreciendo la presencia de edema cerebral29, el cual es un importante mecanismo de daño, de ahí que los antiinflamatorios se utilicen como neuroprotectores. Por ejemplo, en modelos animales se ha observado que la administración de nimesulide, un inhibidor selectivo de la cicloxigenasa (COX–2) promueve cambios en la presión intracraneal y en el flujo sanguíneo cerebral, además de disminuir daños motores y cognitivos posteriores a un traumatismo30.
Otra opción como tratamiento de primera línea a nivel mundial fueron los corticosteroides, ya que poseen efectos antiinflamatorios, inmunosupresores y estabilizadores de membrana de los lisosomas. Sin embargo, actualmente su uso está en entredicho luego de utilizarse por más de 30 años debido a que diversos estudios clínicos como el llamado CRASH sobre el efecto de la metilprednisolona, mostró que existía un riesgo relativo mayor (1.18%) de morir con el uso de esteroides contra placebo, si se administraban dentro de las 2 semanas posteriores al evento traumático; concluyendo así que los corticoesteroides no deben utilizarse de manera rutinaria como tratamiento de primera línea ante un TCE31.
Existen nuevas sustancias propuestas como antiinflamatorias tales como la minociclina, antibiótico perteneciente a la familia de las tetraciclinas, que tiene efectos neuroprotectores frente a un TCE al disminuir el proceso de inflamación32.
CANABINOIDES
El sistema endocanabinoide ha sido recientemente implicado como uno de los mecanismos compensadores ante un TCE. Este sistema está constituido por los receptores denominados CB1 y CB2, a los que se une el delta–9–tetrahidrocanabinol, principio activo de la mariguana, sus ligandos endógenos anandamida, 2–araquidonilglicerol (2–AG) y oleamida entre otros, así como las enzimas que participan en su síntesis y degradación33.
]]> A diferencia de los neurotransmisores clásicos, los endocanabinoides no se almacenan en vesículas, se producen a demanda y su señalización es retrógrada. En modelos de TCE, se ha observado un aumento tanto del 2–AG como del receptor CB1, sugiriendo el papel neuroprotector de este sistema. La administración de análogos sintéticos de los endocanabinoides reduce el edema cerebral, la muerte neuronal y mantiene la integridad de la barrera hematoencefálica29. Además se ha demostrado que este sistema posee actividad antiinflamatoria al disminuir la producción de sustancias proinflamatorias tales como TNF–α, IL–1 e IL–629 en modelos de TCE.La activación de este sistema disminuye la liberación de glutamato al bloquear los canales de calcio dependientes de voltaje y el canal rectificador entrante de potasio34 por lo que se consideran antiexcitotóxicos. Sin embargo, en estudios clínicos donde se ha utilizado un análogo sintético de los endocanabinoides, el dexanabinol (HU–211), como tratamiento en pacientes que sufrieron un TCE, no se demostró eficacia35, a pesar de ello, el futuro de estas sustancias se ve prometedor ya que tienen diferentes puntos de impacto sobre la fisiopatología del TCE, haciéndolos merecedores de un mayor número de estudios (figura 1).
FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento neuronal tienen diversas funciones como controlar la proliferación, crecimiento, migración, desarrollo, función y supervivencia de las células sobre las que actúan. Se ha demostrado que en diferentes paradigmas de daño cerebral existe una sobreexpresión de los factores de crecimiento: neural (NGF), derivado de cerebro (BDNF), y neurotrofina–3 (NT–3)36. También se ha observado que existen cambios temporales en la expresión de IGF–137, sugiriendo que estos factores participan en mecanismos de neuroprotección. Sin embargo, los datos resultantes de su administración han sido contradictorios. Por ejemplo, la administración de BDNF no mostró efectos sobre la conducta y los daños histológicos observados en ratas sometidas a TCE38, en contraparte, la administración de IGF–1 eleva los niveles de BDNF y NT3 y promueve la recuperación motora y cognitiva en un modelo de TCE37.
Datos recientes muestran que la administración de NNZ–2566, un análogo del IGF 1 disminuye el daño histopatológico, déficits conductuales y algunos de los eventos moleculares secundarios a un TCE; actualmente este fármaco se encuentra en fase II de estudios clínicos39. Sin embargo, uno de los problemas con su utilización es la vía de administración, ya que no atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE), pero dada su capacidad de activar mecanismos neuroprotectores vale la pena continuar con su estudio.
SULFATO DE MAGNESIO
En 1921, Frazier fue el primero en utilizar sulfato de magnesio (MgSO4) como neuroprotector incorporado a la rehidratación produciendo disminución del edema cerebral. Posteriormente, los estudios en animales han mostrado que el MgSO4 puede proteger a las neuronas del daño producido por isquemia y puede apoyar la supervivencia neuronal tras un TCE a través de diversos mecanismos.
]]> Experimentalmente, diversos estudios han documentado que las concentraciones del magnesio ionizado y total en suero, así como en cerebro comienzan a disminuir posterior a un TCE y que la administración de sales de magnesio disminuye el déficit neurológico y la atrofia cortical, mejorando la función cognitiva, sensitiva y motora si se administra como dosis única horas antes, 24 h después o hasta 7 días posteriores a la lesión; debido a que bloquea los receptores NMDA. Además se ha visto que las concentraciones de magnesio se correlacionan con una mejora en la conservación del tejido. El MgSO4 es un relajante del músculo liso vascular, aumentando potencialmente el flujo sanguíneo cerebral. Por lo tanto, el tratamiento con esta sal resulta ser una opción eficaz debido a la ausencia de efectos secundarios10,40.
HIPOTERMIA
La hipotermia como estrategia para el manejo del TCE fue descrita desde la antigüedad1, sin embargo la primera comunicación científica que se publicó sobre sus efectos en neurotraumatología fue en 1943. Desde entonces, han aparecido cuantiosos reportes de su empleo, más recientemente los estudios clínicos han tratado de demostrar objetivamente su utilidad como estrategia neuroprotectora.
En los años ochenta del siglo pasado, con el uso de la hipotermia se reportó una serie de complicaciones, ya que una disminución en la temperatura central de 0,5 a 1,2°C estimula la liberación de norepinefrina ocasionando vasoconstricción, temblores, aumento de la demanda de O2 en el miocardio, y llegar a la isquemia. Además, el metabolismo de los fármacos, la coagulación y la respuesta inmune se deterioraban, lo que conducía a un aumento en la incidencia de infecciones (neumonía) y a una estancia hospitalaria prolongada, vinculadas al uso de la hipotermia prolongado y sin control41. Nuevos experimentos revelaron que la hipotermia leve a moderada (30–35°C) es benéfica y se asocia con menos efectos secundarios, al reducir el metabolismo cerebral, la temperatura encefálica, la presión intracraneal, el grado de lesión axonal difuso, bloquear los mecanismos de excitotoxicidad, entre otros efectos10,41,42.
Así, varios estudios concluyen que una hipotermia leve (32–33°C) por más de 24 h y un posterior recalentamiento menor a 24 h han mostrado efectos benéficos globales como disminución de la mortalidad y atenuación del déficit neurológico grave; mientras que una hipotermia moderada (30°C) inducida una hora después del TCE y durante 3 h disminuye el daño de contusión cortical y la pérdida de peso corporal42.
En la actualidad, el tratamiento de hipotermia se considera una medida opcional en el tratamiento de los pacientes con TCE grave.
OTRAS ESTRATEGIAS
]]> Si bien, hemos querido resaltar las principales y más estudiadas estrategias de neuroprotección, es de destacar que existen más opciones actualmente en investigación y que vale la pena al menos mencionar, está el caso de varios neurotransmisores, como la dopamina, la serotonina, el oxido nítrico y la sustancia P, cuyos estudios están aún en etapas básicas, por lo que es pronto para considerarlos como un blanco terapéutico. Destacan también los estudios con eritropoyetina que la ligan a la neuroprotección, pero los cuales deberán probarse más adelante. Un caso aparte es la terapia génica, que se ha probado sobre todo en enfermedades neurodegenerativas, pero que no ha podido pasar a la fase clínica, aunque al decir de los investigadores de esta área tiene buenas expectativas.Otra opción estratégica de neuroprotección, que incluso se emplea ya a nivel clínico, es la citicolina, componente endógeno que ofrece recuperación neuronal y neurofacilitación, es bien tolerada y se puede usar en tratamientos multidrogas. Su acción neuroprotectora es a través de inhibir la activación de caspasas y reducir la liberación de ROS43 (figura 1).
ENFOQUE CLÍNICO ACTUAL
Todo paciente que sufre un TCE debe ser evaluado, para decidir la ruta diagnóstica y la terapéutica adecuada, para ello existen diversas escalas de clasificación de gravedad, siendo las más utilizadas y reconocidas la Escala de Glasgow y la de Becker. Durante la valoración inicial se debe descartar que el paciente presente alguna lesión neroquirúrgica; en el caso que únicamente presente datos de edema cerebral deberá iniciarse manejo médico conservador44 (figura 2).
PANORAMA A FUTURO
Finalmente vale la pena señalar que aunque muchos fármacos han resultado eficaces en estudios preclínicos, su paso a la clínica ha sido muy difícil; debido a numerosos factores, entre los que se señala que los modelos animales empleados no presentan la variabilidad que ofrece un estudio a nivel clínico; por ejemplo, en los estudios de laboratorio se emplean animales sanos y de un solo sexo, entre otros13. Nosotros creemos que un factor importante a considerar son las variaciones diurnas que se observan en la neuroprotección. En este sentido en nuestro laboratorio, utilizando un modelo de TCE en rata, hemos observado que el daño provocado varía dependiendo de la hora del día en que ocurre el evento, obteniendo una respuesta de neuroprotección mayor durante las horas de oscuridad respecto a las horas de luz45. Nuestro grupo está trabajando actualmente en dilucidar la variación circadiana de los mecanismos involucrados en un TCE.
]]> AGRADECIMIENTOS
Esta revisión se escribió con el apoyo de los donativos PAPIIT IN222209 y CONACYT 152510.
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