Estudio longitudinal de tres familias con parkinsonismo familiar
Longitudinal study of three families with familial Parkinson's disease
Luz Margarita Baltasar–Rodríguez,a Rebeca O. Millán–Guerrero,b* Roberto Aceves–Themsel,c Sara Isais–Millánd e Iván Delgado–Encisoc
a Laboratorio de Genética, Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Colima, Colima, Col., México
b Servicio de Neurología y Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica, Hospital General de Zona; Unidad de Medicina Familiar 1, Instituto Mexicano del Seguro Social. Colima, Col., México
]]> c Facultad de Medicina, Universidad de Colima, Colima, Col, Méxicod Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Guadalajara, Guadalajara Jal., México
Correspondencia y solicitud de sobretiros:
Dra. Rebeca O. Millán–Guerrero
J.Jesús Ponce No. 538, Lomas de Circunvalación, 28010 Colima., Col.
Tel.y Fax: 01 (312)314 1757
Correo electrónico: millanrebeca@hotmail.com
Recibido en su versión modificada: 17 de abril de 2006 ]]> Aceptado: 12 de mayo de 2006
Resumen
Antecedentes. El parkinsonismo autosómico dominante es una variante de la enfermedad de Parkinson que se transmite por generaciones, manifestándose en edades tempranas.
Objetivo. Describir las características clínicas de la enfermedad en familias de Colima con parkinsonismo autosómico dominante y su evolución a través de 18 años.
Material y métodos. Se determinó el diagnóstico, evolución y patrón de herencia de la enfermedad. Para seguir su curso longitudinal se utilizó el sistema Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS). Se realizó estadística descriptiva con media y porcentajes.
Resultados. Se estudiaron tres familias, un total de 51 individuos en 4 generaciones, de 29 ± 22 años, con Parkinsonismo familiar en 37% e inicio de la enfermedad a los 24 ± 9 años. La mayor calificación de UPDRS fue de 175. Se demostró transmisión de la enfermedad con patrón de herencia autosómica dominante. En la familia No. 1 se presentó en 100% de los integrantes de la primera y segunda generación.
Conclusiones. Las tres familias tienen inicio temprano y rápida progresión de la enfermedad coincidiendo con las características descritas del parkinsonismo familiar tipo 1 (PARK1), originada por la mutación Ala53Thr en el gen de la alfa–sinucleína.
Palabras clave: Parkinsonismo familiar, Parkinsonismo dominante, PARK 1
]]> Summary
Background Familial Parkinson's is a variant of Parkinson's disease (PD) transmitted generationally with an early onset.
Objective. Describe the clinical disease characteristics and its 18 year evolution among families in Colima presenting familial PD.
Materials and methods. We determined disease diagnosis, evolution and hereditary pattern. The UPDRS system was used to follow the longitudinal course of the disease. Descriptive statistics were carried out using means and percentages.
Results. Three families were studied with a total of 51 subjects aged 29 ± 22 years spanning 4 generations. Thirty–seven percent of studied subjects displayed familia PD, with disease onset at 24 ± 9 years of age. The highest UPDRS value was 175. Disease transmission with a dominant autosomic heredity pattern was shown. One hundred percent offirst and second generation members from family number 1 displayed the disease.
Conclusions. The three families displayed early onset PD and rapid progression, coinciding with described characteristics of type 1 familial Parkinsonism (PARK1). This disease is caused by the Ala53Thr mutation of the alpha–synuclein gene.
Key words: Familial Parkinson's, dominant, PARK 1
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) es progresiva, se caracteriza por pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, con inclusiones intracitoplásmicas (cuerpos de Lewy) en las neuronas. Los síntomas y signos cardinales de la EP son bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural; el daño asimétrico de extremidades y una buena respuesta a levodopa son suficientes para sospechar su presencia.1 La EP afecta a más del 1% de individuos de 55 años y aumenta a 4% después de los 85,2 tiene incidencia de 13.4 por 100 mil con alta prevalencia entre 100 a 200 por cada 100,000 habitantes.3,4 En México existen al menos 500,000 personas con EP.5 Cuando la EP inicia antes de los 46 años se considera de aparición temprana, después de los 50 es de aparición tardía.6 En 85% de los casos no hay herencia genética y es referida como Parkinson esporádico o idiopático, en el 15% restante se hereda en forma autosómica dominante o recesiva. Golbe en 1990 reportó 4 individuos en 4 generaciones de dos grandes familias originarias de Italia que presentaron parkinsonismo con un patrón de herencia autosómica dominante de aparición temprana y rápida progresión de la enfermedad.7–10
]]> En los últimos años, 10 genes han sido codificados, 4 de ellos se aislaron: alfa–sinucleína (SNCA), ubiquitina–carboxi–terminal–hidrolasa 1 (UCH–L1), parkin (PRKN) y DJ–1; todos dan parkinsonismo dominante o recesivo,1,11–14 con un fenotipo y edad de aparición diferentes (Cuadro I). Falta por aclarar aún, la relación que existe entre factores ambientales y genéticos.15Desde 1987 se tiene el registro16 en el Hospital General de Zona 1 del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) Colima, Colimadepacientescon parkinsonismo familiarde inicio temprano, sintomatología clásica, rápida progresión y un patrón de herencia autosómica dominante, también se ha llevado un seguimiento y control clínico del padecimiento. El objetivo del presente estudio fue describir las características clínicas de la enfermedad y su progresión a través de 18 años.
Material y métodos
Se estudiaron tres familias procedentes de diferentes regiones del estado de Colima, en las que se sugería un patrón de herencia autosómica dominante. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de parkinsonismo que aceptaron formar parte del estudio y firmaron una carta de consentimiento. No se incluyeron pacientes con respuesta plantar extensora, oftalmoplejia, demencia o falla autonómica temprana. El diagnóstico de EP fue hecho por neurólogos de acuerdo con el United Kingdom PD Brain Bank Criteria.17 La investigación incluyó historia clínica y tomografía axial computarizada de cabeza (TAC); para seguir el curso longitudinal del parkinsonismo se utilizó un sistema de clasificación conocido como UPDRS evaluado mediante una entrevista con las siguientes secciones:
1. Estado mental, conducta y humor
2. Actividades de la vida diaria
3. Examen motor, que califica la incapacidad con un total de puntos de 175 que representa incapacidad total y/o ninguna incapacidad.
Se utilizó estadística descriptiva con media y porcentajes para la distribución de sexo, edad y progresión de la enfermedad de los integrantes afectados.18
]]>Resultados
Se estudiaron tres familias con un total de 51 individuos en 4 generaciones, 30 adultos de 46 ± 10 años, 10 adolescentes de 16 ± 2 años y 11 niños de 4 ± 2 años de edad. Se diagnosticó parkinsonismo familiar en 19 integrantes (37%), con inicio de la enfermedad a los 24 ± 9 años, sin predominio de sexo. No se encontró parkinsonismo en 32 miembros (62.7%). La TAC en los miembros afectados, descartó lesiones intracraneales.
Las características de los pacientes de las 3 familias las podemos observar en el cuadro II, en donde se muestra que la mayor calificación de UPDRS fue de 155 (25 ±10) con los máximos síntomas en el miembro más viejo de la familia.
Se demostró transmisión de la enfermedad de varón a varón en 2 de las 3 familias. En la primera se demostró el patrón de herencia autosómica dominante con anticipación (Figura 1); la enfermedad se presentó en 100% de los integrantes de la primera y segunda generación y en 80% de la tercera entre 13–40 (26 ± 7) años de edad. En la cuarta generación todos son miembros menores de edad sin la enfermedad.
Discusión
La EP es una enfermedad neurológica degenerativa y discapacitante que afecta la calidad de vida del paciente. La variedad esporádica de esta enfermedad se encuentra en incremento debido al aumento de la esperanza de vida de la población. Estudios realizados muestran que hay una pérdida neuronal por década de 4.4% en los habitantes, pero en la EP ocurre 10 veces más rápido, con unapérdida por década del 45%.19 En los estudios iniciales del parkinsonismo familiar, se pensó que mutaciones en el gen Parkin eran exclusivas del parkinsonismo juvenil; sin embargo, hay estudios que demuestran polimorfismo en este gen en enfermos de 65 años con EP idiopática;20 lo que significa que aún faltan más estudios de investigación genética de la enfermedad.21 Estudios en diferentes poblaciones documentan que el riesgo de parkinsonismo entre familiares directos es 2 a 14 veces más alto que en la población general.3,22 En los pacientes de este estudio, del 60 al 100% de los miembros de las familias se encuentran afectados en diferente grado y llama la atención la concentración de estas 3 familias con 3 y 4 generaciones de parkinsonismo familiar con patrón de transmisión autosómica dominante; la familia número 2 no presenta la transmisión documentada varón–varón, esto se puede deber a que el único varón afectado en la primera generación, aún no ha tenido descendencia. Las tres familias aquí estudiadas presentan parkinsonismo familiar con inicio temprano coincidiendo con las características descritas del tipo 1 (PARK1), originado por la mutación Ala53Thr en el gen de la alfa–sinucleína.13 A pesar de que es difícil establecer los factores genéticos que intervienen en los diferentes grupos étnicos, debemos buscar un factor genético que coincida clínicamente y que sea corroborado con pruebas de laboratorio para brindar un diagnóstico temprano en los niños que aún no desarrollan la enfermedad.
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