DNA Medio Siglo.
III. Nature, 25 de abril de 1953
Fabio Salamanca Gómez*
Para Harry Brailovsky, distinguidísimo biólogo descubridor
de nuevos géneros, dilecto amigo y compañero en las
vicisitudes de la evaluación curricular
*Académico Titular, Jefe, Unidad de Investigación Médica en Genética en Humana Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Correspondencia y solicitud de sobretiros: Apartadi Postal 12-951, 03020 México, D.F.
Éstos son los dos investigadores, Watson y Crick, 50 años atrás, en la célebre fotografía de Anthony Barrington Brown en el Laboratorio Cavendish (Figura 1). Crick señala el modelo de la doble hélice con una regla de cálculo, instrumento que por primera vez en 50 años no ha sido reconocido por ninguno de los estudiantes de nuevo ingreso este año a Cambridge.
Los dos jóvenes se muestran aquí con esa actitud atrevida, desinhibida, temeraria, casi insolente que les permitiera comenzar y culminar su hazaña.
Cuando en una amena y enriquecedora plática, con Roberto Kretschmer sobre esta sesión, él seleccionó para presentar en la Introducción la fotografía reciente de Watson y Crick, inmediatamente pensé en las tribulaciones del ahora célebre personaje Tertuliano Máximo Afonso, quien pretendía enseñar la historia de adelante para atrás en contraposición a la manera tradicional, y cuya trágica vida se narra en las páginas memorables del "Hombre Duplicado" del laureado escritor José Saramago.
Esa frescura con la que Watson y Crick abordaron el problema, desprovista completamente de prejuicios, se parece mucho a la del brillante campeón mundial del juego-ciencia Robert Fisher en su ya legendario enfrentamiento con el reconocido, pero muy convencional Boris Spassky, en Reykjavick, en 1972.
]]> La más célebre partida quizás es la número 21 de este enfrentamiento, la cual ha sido magistralmente analizada por el connotado campeón nacional Arturo Xicotencatl Rentería, quién nos acompaña en esta sesión. En el movimiento 27 (Figura 2), Fisher elude la captura de un peón, el de f2, que lo hubiera llevado posiblemente a la derrota. Unos pocos lances después la imprecisión de Spassky le permite la creación de un peón libre que lo lleva gloriosamente a la victoria. "El peón libre es un criminal" afimaría el letonés Nimzovitch.
El célebre trabajo intitulado " Molecular structure of nucleic acids" apareció publicado en la revista Nature, 1 el 25 de abril de 1953. Tiene sólo una página de extensión y el párrafo de su inicio es memorable:
"Deseamos sugerir una estructura para el DNA, la cual tiene nuevos hallazgos, que son de considerable interés biológico". Son solamente los dos autores los que firman el trabajo y su orden de aparición se determinó al azar: por un simple y elemental volado! En la actualidad, cuántos conflictos pungentes e irreconciliables surgen al establecer la lista y el orden de los autores en un trabajo científico. Este enfrentamiento se favorece porque los Comités de Evaluación tienen en cuenta para valorar a un científico si es primer autor, coautor o autor correspondiente.
Por otra parte, la autoría ha sufrido una transformación radical en estas cinco décadas. El número de trabajos con 20 o más autores es cada vez creciente, particularmente en aquellos que tienen que ver con la secuenciación de genes, y la situación es previsiblemente similar en la proteómica y en la nanotecnología, por lo que resulta cada vez más difícil establecer cuál fue la verdadera y real participación en el diseño y la realización del trabajo de cada uno de los investigadores. Ha ocurrido en este lapso una genuina y verdadera "masificación" de la autoría por lo que en el futuro cercano crecerá el número de artículos de autoría multi-institucional, multicéntrica, de Grupos o de Consorcios. Cabe preguntarse si en unos cuantos años la autoría unipersonal, mono u oligopersonal, está condenada a desaparecer.
Por otra parte, el artículo de Watson y Crick cuenta con sólo seis referencias bibliográficas. Ese es otro drástico y definitivo cambio: en la actualidad, por el deseo deliberado e irrefrenable de incrementar las citas y por la enorme facilidad para obtenerlas en la internet, el número de referencias en cada artículo científico también se ha incrementado en forma considerable. No sólo muchas referencias no son pertinentes sino, lamentablemente, como ha sido demostrado en fechas recientes, ni siquiera son leídas. 2
En el futuro con el incremento de la autoría grupal y de Consorcios serán obsoletos los actuales criterios de evaluación científica. Sería insólito que alguien propusiera, por ejemplo, en el caso de la secuenciación de los genes, un punto curricular por cada base secuenciada pero restara puntos por cada error que se descubriera en la secuenciación. 3
La comunidad científica debe buscar nuevos y mejores métodos para evaluar esta importante actividad intelectual que al paso de los años y en los albores de la presente centuria, ha diluido y difuminado la contribución estrictamente personal y se ha convertido en una masiva actividad grupal.
Otro aspecto no menos interesante es que la única fecha que aparece en el artículo es la de su aceptación el día 2 de abril. Probablemente por pudor el editor no se atrevió a consignar la fecha de recepción, porque en realidad entre una y otra sólo debieron transcurrir unas cuantas horas. Por supuesto, no se llegó al extremo de demorar la edición del número como ocurrió en el caso de Gusella y colaboradores, 4 cuyo importante trabajo sobre los mecanismos etiopatogénicos en la enfermedad de Huntington, hizo que se demorara la edición, y en menos de ocho días se incluyó como último artículo en el número correspondiente.
]]> Mucho menos fue el caso del artículo de Thonias Hales, 5 enviado hace cuatro años, que contiene la prueba que confirma la conjetura de Kepler, propuesta hace 400 años, sobre el modo más eficiente de acomodar esferas, que curiosamente ha sido solucionado en forma empírica desde hace centurias por los tradicionales vendedores de naranjas que las colocan en forma piramidal en los mercados, y que todavía se encuentra en el proceso de revisión.En el preludio de la celebración de los 50 años la revista Nature publicó un suplementeo 6 en cuya portada se destaca la hermosa simetría de la doble hélice del DNA. Sólo hasta la celebración del cuadragésimo aniversario Crick mencionó explícitamente que ese bellísimo trazo se debía a las cualidades artísticas de su mujer María Odille Crick. No es infrecuente que en el campo de la genética muchos de los logros obtenidos por nuestras colegas del sexo femenino no hayan recibido el reconocimiento que merecen.
Por su perfecta simetría y por su configuración en espiral la doble hélice se convirtió en un ícono emblemático para la ciencia y para el arte. Para celebrar el acontecimiento el Reino Unido ha acuñado una moneda de colección de dos libras esterlinas (Figura 3).
El trabajo original de Watson y Crick se acompañó de dos artículos, uno de Wilkins y colaboradores 7 y el otro de Franklin y su estudiante Gosling. 8 Este último contiene la célebre fotografía de la difracción de Rayos X del DNA en su forma hidratada que claramente revelaba el patrón de una estructura helicoidal (Figura 4). Esta fotografía fue la que Wilkins mostró a Watson y Crick, sin que Rosalin Franklin se enterara. Watson 9 ha reconocido en la "Doble hélice", libro que ha sido uno de los pocos grandes éxitos de divulgación científica, que si Pauling hubiera tenido acceso a los datos generados por Rosalin Franklin les hubiera ganado la carrera por encontrar el modelo verdadero del DNA.
Constituye una gran paradoja y una enorme injusticia que Rosalin Franklin, quien falleció en 1958 a los 37 años de edad por un cáncer de ovario, no hubiera alcanzado a recibir el Premio Nobel en Medicina que fue otorgado a Crick, a Watson y a Wilkins en 1962, junto con Perutz y Kendrew en Química y John Steinbeck en literatura.
Por insistencia de Crick el famoso trabajo se cerró con este párrafo memorable: "No se nos escapa que el apareamiento específico que hemos postulado inmediatamente sugiere un posible mecanismo para copiar (duplicar) el material genético".
]]> El reto de encontrar el tipo de replicación del material genético fue resuelto elegantemente cinco años más tarde por Meselson y Stahl 10 con el experimento que por antonomasia ha sido catalogado como el más hermoso en la biología. Precisamente Holmes 11 ha publicado recientemente un espléndido libro que lleva este título.Meselson y Stahl recurrieron a replicar las bacterias de Escherichia coli en un medio con Nitrógeno pesado, Nitrógeno 15 y posteriormente las hicieron crecer en Nitrógeno 14. Utilizando gradientes de sedimentación en cloruro de cesio pudieron demostrar que la replicación es semiconservativa o semiconservadora, es decir, una cadena antigua u original (pesada) se une a una cadena nueva (ligera).
El otro reto por desentrañar consistía en descifrar el código genético. Esta formidable tarea era similar a la que llevó a cabo Champolion descifrando la piedra de Rosetta. Para dar con la clave de este código la palabra fundamental fue Ptolomeo. Nirenberg y colaboradores 12 siguieron una estrategia muy inteligente: en un sistema in vitro colocaron un mRNA constituido sólo por Uracilos, la base nitrogenada exclusiva del RNA y encontraron que el oligo péptido formado sólo contenía Fenilalanina, por lo que la primera tripleta (codón) descubierta fue UUU que significaba Fenilalanina.
Con diferentes proporciones en las combinaciones de las bases descifraron todo el código genético. Este código es universal y de manera similar al lenguaje escrito tiene señales de inicio y de terminación de la síntesis de un polipéptido.
Además, se estableció que existe más de una clave (tripleta) para la mayoría de los aminoácidos por lo que se dice que el código genético es degenerado, lo cual significa que, como en un lenguaje críptico, una palabra tiene más de una clave, y no implica que el código esté mal hecho.
El desciframiento del código genético permitió entender el mecanismo de la mutación y cómo el cambio de una base nitrogenada por otra, implicaba la sustitución de un aminoácido por otro, con lo cual se logró explicar lo que había sido demostrado por Pauling y colaboradores 13 como el primer ejemplo de una enfermedad molecular.
Años más tarde para explicar la regulación genética Jacob y Monod 14 proponen el modelo del operón y Cleaver 15 encuentra el primer ejemplo de una enfermedad en el humano ocasionada por fallas en los mecanismos de reparación del daño producido en el ADN por los agentes mutagénicos. Este hallazgo hizo reflexionar a Crick 16 sobre el hecho de que en el desarrollo del modelo del DNA no habían tenido en cuenta para nada los mecanismos de reparación y proponía que siendo un mecanismo tan especial debiera haber muchas maneras de llevarlo a cabo.
¿Cuál fue la repercusión inmediata de la publicación del trabajo seminal de Watson y Crick? Sorprendentemente muy poca en los años siguientes a su publicación. Olby 17 muestra cómo en los años de 1953 a 1959 sólo cerca de la cuarta parte de los trabajos que versaban sobre el DNA mencionaban la doble hélice, y para 1960 menos de la vigésima parte (Figura 5). Sin embargo las citas se incremetaron después de que se estableció el código genético y cuando los autores recibieron el premio Nobel, y más todavía con el desarrollo del Proyecto del Genoma Humano y, por supuesto, con la celebración del medio siglo. 18
Qué fue después de nuestros dos célebres personajes? Watson se convirtió en un notable administrador y durante muchos años fue el Director de Cold Spring Harbor, reconocido centro de investigación biomédica que realiza anualmente valiosos simposios internacionales, y fue en los últimos años el primer director del Proyecto del Genoma Humano.
Además del exitoso libro sobre la historia de la doble hélice, escribió textos fundamentales como "Molecular Biology of the Gene"; %Molecular Biology of the Cell", una de cuyas ediciones muestra en la contraportada a los autores del texto, Watson al final con sombrero, atravesando la calle a la manera del célebre cuarteto de Liverpool; un libro "Chicas, genes y Gamow" que es sólo un anecdotario superficial e intrascendente; pero se recupera ampliamente con su más reciente obra "DNA. El secreto de la vida".
Crick, por su parte, poseedor de una mente brillante, siguió haciendo importantes contribuciones a la ciencia: anticipó la existencia del RNA "mensajero (mRNA), la del RNA de transferencia (tRNA), y por lo mismo, la manera como debía traducirse el código genético, postuló el "dogma de la biología molecular", y en los últimos años se ha dedicado a enfrentar un nuevo reto en la neurobiología: escudriñar nuestra conciencia y profundizar en lo que nos hace verdaderamente humanos.
Para conmemorar el medio siglo de la doble hélice escribe un artículo, 20 del que es el primer autor, en la revista Nature Neuroscience, y en el cual para seguir siendo fiel a su costumbre formula nuevas hipótesis, y la manera de comprobarlas, sobre el entramado armónico de la conciencia. Constituye una gratísima sorpresa que la ilustración de este artículo (Figura 6) se deba también a las habilidades artísticas de Odille Crick, la esposa de Crick. La figura ilustra bellamente cómo una imagen estática sugiere movimiento y al pie de la misma, la artista ha colocado muy modestamente las iniciales de su nombre, aunque ahora sí, alcanza un explícito reconocimiento en la sección de agradecimientos del artículo.
Olby 17 recoge en los prolegómenos de la celebración de la media centuria cómo Ritchie Calder, un periodista del News Chronicle, daba cuenta el 15 de mayo de 1953, del hallazgo de Watson y Crick y afirmaba "Este logro mantendrá ocupados a los científicos por los próximos 50 años". Es seguro que los desarrollos que se vislumbran reclamarán la atención de la comunidad científica durante toda la presente centuria.
Sólo unas cuantas semanas después de la publicación del célebre artículo que nos ocupa, Edmund Hillary, quien ahora ostenta el título de Sir, y su sherpa Tenzing Norgay, alcanzaban la cumbre más elevada que hay sobre la tierra. Tal como este ascenso pionero, el hito de la inteligencia del hallazgo de la doble hélice permitió descubrir nuevos e insospechados horizontes en los que sobresalen como promontorios destacados la biotecnología y el Proyecto del Genoma Humano. De estos desarrollos y de sus múltiples y trascendentales implicaciones éticas, legales y sociales nos hablarán nuestros distinguidos colegas a continuación.
]]> Referncias
1. Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids. Nature 1953;171: 737-738. [ Links ]
2. Ball P. Paper trail reveals references go unread by citing authors. Nature 2002;420:594. [ Links ]
3. Salamanca-Buentello F, Salamanca-Gómez F. The double helix, and scientific evaluation (enviado). [ Links ]
4. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington disease chromosome. Cell 1993;72:971-983. [ Links ]
5. Hales T. Ann Math (In review). [ Links ]
6. Nature (Suplemento especial). The double helix. 50 years, Nature 2003;421:395-453. [ Links ]
7. Wilkins MU, Stokes AR, Wilson HR. Molecular structure of deoxy pentose nucleic acids. Nature 1953;171:738-740. [ Links ]
8. Franklin RE, Gosling RG. Molecular configuration in sodium thymonucleate. Nature 1953;171:740-741. [ Links ]
9. Watson JD. The double helix: a personal account of the discovery of the structure of DNA New York: Atheneum; 1968. [ Links ]
10. Meselson M, Stahl FW. T'he replication of DNA in Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci USA 1958;44:671-682. [ Links ]
11. Holmes FL. Meselson, Stahl, and the replication of DNA: a history of "The most beautiful experiment in biology". Boston, MA. USA: Harvard Univ. Press; 2003. [ Links ]
12. Nirenberg W, Matthaei JH. The dependence of cell-free protein synthesis in E. coli upon naturally occurring or synthetic polynucleotides. Proc Natl Acad Sci USA 1961;47:1558-1602. [ Links ]
13. Pauling L, Imo HA, Singer SJ, Wells IC. Sickle cell anemia, a molecular disease. Science 1949;110:543-546. [ Links ]
14. Jacob F, Monod J. Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins. J Mol Biol 1961;3:318-324. [ Links ]
15. Cleaver JE. Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum. Nature 1968;218:652-656. [ Links ]
16. Crick F. The double helix: a personal view. Nature 1974;248:766-769. [ Links ]
17. Olby R. Quiet debut for the double helix. Nature 2003;421:402-405. [ Links ]
18. Strasser BJ. Who cares about the double helix? Nature 2003;422:803-804. [ Links ]
19. Sherwood P. DNA from Alberts to Zinder. Nature 2003;422;806-807. [ Links ]
20. Crick F, Koch C. A framework for consciousness. Nature Neurosci 2003;6:119-126. [ Links ] ]]>