Consumo de fumonisinas y daños a la salud humana

Fumonisin intake and human health.

Luisa Torres-Sánchez, Dr SP,^(I) Lizbeth López-Carrillo, PhD.^(I)

^(I) Instituto Nacional de Salud Pública. Cuernavaca, Morelos, México

Resumen

Las fumonisinas son una familia de micotoxinas que contaminan al maíz, alteran el metabolismo de los esfingolípidos y del folato, se asocian con defectos del tubo neural y están catalogadas por la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC por sus siglas en inglés) como posibles carcinógenos humanos. Debido a que en México los derivados de maíz constituyen una parte importante de la dieta y existe alta prevalencia de población genéticamente susceptible a la deficiencia de folato, en este ensayo se presentan las evidencias mundiales y nacionales de la exposición a fumonisinas y la relevancia que para México representa la evaluación de esta exposición.

Palabras claves: fumonisinas; salud; México

Abstract

Fumonisins are mycotoxins that contaminate maize, disrupt the folate and sphingolipid metabolism, are associated with neural tube defects, and are considered by the International Agency for Research on Cancer (IARC) as possible human carcinogens. Since maize-based foods are significant components of the Mexican diet and there is a high prevalence of genetic susceptibility for folate deficiency among Mexicans, this essay presents international and national evidence of fumonisin exposure and the relevance that such exposure represents for Mexico.

Key words: fumonisins, mycotoxins; health; Mexico

Las fumonisinas son una familia de micotoxinas que contaminan al maíz y son producidas principalmente por los hongos F. moniliforme y el F. proliferatum, durante el cultivo y almacenamiento del grano. Estas micotoxinas fueron aisladas y descritas por primera vez en Sudáfrica en 1988 y de acuerdo con la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC por sus siglas en inglés), desde 1993 se encuentran catalogadas como posibles carcinógenos humanos (Grupo 2B).¹ Existen 15 tipos de fumonisinas, agrupadas en cuatro categorías; las más conocidas son la FB1, FB2 y FB3, de las cuales la FB1 es la más tóxica y representa aproximadamente 70% de la fumonisina total.^2,3

La producción de fumonisinas está influenciada por la variedad de semilla usada para el cultivo, por las diferentes formulaciones de fertilizantes, así como por las variaciones en las condiciones de almacenamiento y características ambientales como temperatura, humedad y precipitación.^4,5 Los métodos usados para el procesamiento del maíz también influyen en la concentración final de las fumonisinas. Por ejemplo, la nixtamalización que es necesaria para la obtención de la masa de maíz y que consiste en cocer los granos de maíz en una solución alcalina (CaOH2), a una temperatura cercana al punto de ebullición, reduce la concentración de la FB1 en aproximadamente 90% y la cantidad restante permanece en su forma hidrolizada (HFB1), la cual es menos potente in vitro que la FB1.^6,7 No obstante, cuando el proceso es incompleto y no se elimina adecuadamente el pericarpio, 31% de la FB1 permanece en forma original.⁸ Asimismo, la tecnología de extrusión usada en la industria productora de cereales para desayuno, botanas y alimentos para animales, y durante la cual la harina de maíz se somete a alta presión a temperaturas que varían entre los 100 y 200 ºC y a una humedad entre 13 y 30%, disminuye significativamente las fumonisinas, en especial bajo condiciones de poca humedad, en contraste con el aumento que se observa para otras micotoxinas.⁹

En la masa de maíz las concentraciones de fumonisina a nivel mundial varían desde <10ppm en Estados Unidos hasta > 100ppm en algunos lugares de China y Ãfrica.1 Considerando que el consumo per cápita de maíz en Ãfrica se encuentra entre los más altos del mundo (400 g/d), Shephard y colaboradores¹⁰ estimaron que la ingestión promedio diaria de FB1 de un adulto promedio (60kg) está entre los 3.43 y 8.67mg/kg de peso al día, superando en mucho la ingestión máxima tolerable provisional de 2 mg/kg de peso al día, establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS).¹¹

Metabolismo

En humanos no existen estudios acerca del metabolismo y cinética de las fumonisinas. En animales de experimentación, una vez que ingresa al tracto gastrointestinal, la fumonisina se distribuye y elimina rápidamente en su forma original (80% en las heces y 3% en la orina). En el hígado y el riñón se encuentran bajas concentraciones y no existe evidencia de transporte transplacentario, lo que sugiere que el metabolismo endógeno y la exposición in utero, son improbables.¹¹

Debido a que las fumonisinas tienen una estructura química similar a la cadena larga de los precursores de los esfingolípidos3 (figura 1) se considera que el metabolismo de estos últimos es el blanco de la acción tóxica de la fumonisina. El metabolismo de los esfingolípidos consta de dos etapas, la síntesis de novo a partir del complejo serina palmitoil-CoA y el recambio de esfingolípidos que incluye la hidrólisis de esfingolípidos complejos. En ambas etapas interviene la enzima ceramida sintetasa, la cual es bloqueada por la acción de la fumonisina. Este bloqueo conlleva la inhibición en la síntesis de ceramida, incremento de la esfinganina y la esfingosina, una mayor degradación de las bases esfingoides provenientes de la dieta y, finalmente, una reducción en la formación de esfingomielina.¹²

Los esfingolípidos forman parte de la membrana celular e intervienen en los procesos de crecimiento, diferenciación y muerte celular al mantener la estructura de la membrana, la comunicación intercelular, la interacción entre las células y la matriz extracelular, regulando los receptores del factor de crecimiento y actuando como segundos mensajeros.¹³ El agotamiento de esfingolípidos complejos (ceramida, esfingomielina y glicofosfolípidos) y la acumulación de las bases esfingoides (esfinganina y esfingosina) alteran las funciones celulares mencionadas anteriormente, y favorecen el estrés oxidativo y la proliferación de peroxisoma, entre otros.^3,14,15 A través de la activación del factor de necrosis tumoral, la exposición a FB1 altera el balance de muerte celular y replicación y de esta forma contribuye a la carcinogénesis.¹⁶

Un mecanismo tóxico adicional es a través de una relación compleja con el metabolismo del folato. La incorporación de folato a la célula depende de dos proteínas presentes en la membrana que requieren de la esfingomielina para su adecuado funcionamiento: el transportador de folato reducido (hRFC1) y el receptor de folato (RF).¹⁴ En condiciones de deficiencia de esfingomielina, disminuye la incorporación de folato a la célula y se produce un estado deficiente de folato. Por otro lado, estudios experimentales recientes muestran que los efectos tóxicos de la exposición a FB1 (apoptosis y daño al ADN) se incrementan en condiciones de deficiencia a folato, especialmente deficiencia de 5-Metilentetrahidrofolato.¹² La deficiencia de folato puede ser independiente de la inducida por la FB1, y puede ser de origen dietético por disminución en el consumo de alimentos fuentes de folato o por disminución en la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo del folato, como por ejemplo la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR).

Biomarcadores de exposición

El conocimiento sobre el metabolismo y los efectos tóxicos de la exposición a FB1 ha servido de punto de partida para el desarrollo de algunos biomarcadores de exposición. En estudios experimentales, el incremento en las concentraciones de esfinganina (Sa) y esfingosina (So) observado, posterior a la administración de alimentos contaminados con fumonisinas, permitió el desarrollo de un biomarcador de exposición basado en la medición en suero, orina y plasma de la razón esfinganina/esfingosina (Sa:So). Aunque en animales esta alteración en la razón Sa:So es dependiente de la dosis y el tiempo de exposición, en humanos la prueba parece ser poco sensible y está en discusión su utilidad como biomarcador de exposición a FB en estudios epidemiológicos. En la búsqueda de biomarcadores más sensibles, Gong y colaboradores¹⁷ usaron técnicas de cromatografía de líquidos para determinar FB1 en orina. En este estudio, la concentración urinaria de FB1 se correlacionó significativamente con el consumo de tortillas reportado por mujeres mexicanas, y aunque los autores consideran que aún necesita ser validada con la ingestión individual de fumonisina, la técnica promete ser mucho más sensible en humanos que la razón Sa:So.¹⁶

En animales, dependiendo de la especie, la exposición a fumonisina se asocia con diversos daños. Por ejemplo en caballos, la exposición a fumonisina produce leucoencefalomalacia, una enfermedad caracterizada por necrosis y licuefacción de la materia blanca del cerebro. A finales del siglo pasado, brotes de esta enfermedad acaecidos en varios países del mundo se atribuyeron a la exposición de FB1.1 Otros daños observados principalmente en roedores son la toxicidad hepática y renal, ambos con marcadas diferencias de acuerdo al sexo. En ratas hembras, el daño hepático es mucho más evidente que en los machos y se caracteriza por necrosis del hepatocito y disminución del peso del hígado. En contraste, la atrofia tubular y la disminución del peso renal que ocurre como consecuencia de la exposición a FB1 se observa principalmente en ratas macho.3 En cerdos alimentados con maíz contaminado con FB1, la manifestación relevante es un cuadro de edema pulmonar atribuido a la acción tóxica de la fumonisina sobre la célula pulmonar, pero también a una alteración en los canales de calcio de las células del miocardio y a una disminución en la eficiencia del ventrículo izquierdo. Todo ello como consecuencia de la disfunción en el metabolismo de los esfingolípidos.¹⁸

Experimentos con embriones de ratón muestran que a través de la potenciación de otros factores, como por ejemplo la deficiencia de folato, la fumonisina puede ser embriotóxica. En ratonas embarazadas a las que se les administró intraperitonealmente FB1 entre los días 7 y 9 de gestación, 79% de los embriones presentaron alteraciones en el cierre del tubo neural mientras que en el grupo control no se observó ningún caso. Este efecto disminuyó en aproximadamente 30% cuando el experimento incluyó suplementación con ácido fólico.¹⁹

Efectos en humanos

La información acerca del efecto de la fumonisina sobre la salud humana es limitada y no concluyente. Estudios ecológicos realizados principalmente en Sudáfrica y China, en los que compararon la concentración de fumonisina presente en el maíz entre zonas de alta y baja incidencia de cáncer esofágico, sugieren que éste podría ser uno de los daños a la salud relacionados con la exposición a fumonisina.1 Sin embargo, los estudios a nivel individual realizados en China son contradictorios. Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte no encontró asociación entre la razón Sa:So y el riesgo de cáncer de esófago;²⁰ por su parte, un estudio de casos y controles con base poblacional estimó un incremento de dos veces más riesgo de cáncer esofágico asociado con el consumo de alimentos contaminados con hongos.²¹ La limitante de este último estudio es que no menciona cuáles son los alimentos considerados en la categoría de contaminados con hongos y además, aunque supone que estos alimentos pueden estar contaminados con fumonisina, no existe ninguna determinación al respecto.

Una situación similar ocurre con los defectos del tubo neural (DTN). En las regiones donde el maíz es el principal componente de la dieta y donde también la ingestión estimada de fumonisinas es elevada (Guatemala, norte de China, y Transkei en Sudáfrica), la prevalencia de DTN es 6 a 10 veces mayor que el promedio mundial (1 por 1000 nacidos vivos).^14,19 Por su parte, un estudio de casos y controles donde la exposición a fumonisina durante el primer trimestre del embarazo se evaluó a través de varios indicadores (consumo de tortillas hechas en casa vs. comerciales, número total de tortillas, ingestión estimada de fumonisina y razón Sa:So) mostró diferencias en el riesgo para DTN de acuerdo con el tipo de indicador. Las mujeres que reportaron comer tortillas hechas en casa presentaron un incremento significativo de tres veces más riesgo de tener un niño con DTN, comparado con las que consumieron tortillas de origen comercial. En contraste, cuando se usó el número total de tortillas consumidas, la ingestión estimada de fumonisina o la razón Sa:So sólo se observó un incremento no significativo en el riesgo de DTN en aquellas mujeres ubicadas en las categorías intermedias de exposición.²² Una explicación para estas discrepancias en los resultados puede ser la baja sensibilidad de los indicadores de exposición, lo que favorece la presencia de un error de medición no diferencial en la exposición y, en consecuencia, una disminución en el poder para detectar una asociación.

Situación en México

En México, el cultivo del maíz es uno de los más importantes y anualmente se producen en promedio alrededor de 18.2 millones de toneladas de grano, de las cuales 90% es maíz blanco y se destina al consumo humano.^23,24 La producción nacional de maíz se centra en cuatro estados: Jalisco, Sinaloa, México y Chiapas; seguidos por Guerrero, Michoacán, Puebla y Oaxaca en menor proporción.23 Para 2007, el consumo anual de maíz fue de 296.2 kilogramos por persona, principalmente en forma de tortilla elaborada a partir de masa de nixtamal o de harina de maíz nixtamalizada.

La contaminación por fumonisina del maíz o sus derivados (cuadro I) para consumo humano^2,25-30 y consumo animal31 está documentada. El hongo principalmente involucrado en la producción de fumonisina en México es el F. moniliforme (~75%); no obstante existen diferencias geográficas en el tipo de cepas prevalecientes en diferentes regiones del país. En el Noroeste de México las cepas de hongos aisladas son en su mayoría grandes productores de FB1, mientras que las aisladas en la zona centro, principalmente en el Estado de México, son productoras de bajas cantidades de FB1.²⁸

Las concentraciones de fumonisinas reportadas en la mayoría de los estudios superan por mucho el contenido de fumonisinas totales establecido por la FDA (2-4 ppm) para el maíz destinado a la producción de tortillas o masa.³²

En relación con los efectos de la exposición a fumonisina, en México sólo existe un informe acerca de un brote de leucoencefalomalacia equina ocurrido en Oaxaca,35 y en el que las concentraciones de FB1 presentes en muestras de maíz usado como parte del alimento de los burros estaban entre 0.67 y 13.3 ppm. Estas concentraciones de FB1 reportadas superan las 5 ppm establecidas por la FDA para la alimentación en animales.³²

Igualmente, sólo existe un estudio en México que evaluó el consumo de tortilla como fuente de exposición a fumonisinas en humanos.17 Se trata de un estudio transversal llevado a cabo con 75 mujeres en edad reproductiva (15-36 años), residentes en cuatro municipios del estado de Morelos y donde el consumo de maíz fue clasificado como alto, medio o bajo con base en el número y frecuencia de consumo de tortillas reportado en un cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos. La determinación de FB1 se realizó en orina mediante cromatografía de líquidos (HPLC). El 75% de las muestras tuvieron concentraciones detectables de FB1 con un máximo observado de 9 312 pg/ml, y se correlacionaron significativamente (prueba de tendencia p=0.001) con la ingestión de maíz (figura 2). Las concentraciones urinarias de FB1 fueron 3.5 veces mayores entre las mujeres ubicadas en la categoría más alta de consumo de maíz en comparación con las de la categoría más baja. Las concentraciones de FB1 fueron mayores en mujeres más jóvenes residentes en zonas suburbanas.

La ingestión diaria promedio de fumonisinas estimada para esta población fue mucho menor a la ingestión máxima tolerable establecida por la OMS (0.4 vs. 2 µg/kg de peso corporal). No obstante, algunos sujetos tuvieron una ingestión estimada de FB1 de hasta 23 µg/kg/d, lo cual es mayor a lo informado en Estados Unidos pero menor que la ingestión estimada para Sudáfrica. A concentraciones superiores a 1 ppm de FB1, una mujer de 60 kg de peso que consuma 120 g/d de tortilla o productos derivados de la masa de maíz podría rebasar la ingestión diaria tolerable.³⁰

Relevancia de la contaminación de fumonisina en México

Las fumonisinas pueden interactuar con el transporte celular y la disponibilidad de folato y 5-metiltetrahidrofolato. La MTHFR es una enzima clave en la síntesis de nucleótidos, en la síntesis de S-adenosil-metionina y en los procesos de metilación de la homocisteina, DNA, proteínas, neurotransmisores y fosfolípidos.³⁶ Para el gen que codifica a esta enzima se conocen algunos polimorfismos, entre ellos el 677 C>T, el cual es altamente prevalente en México (58%).³⁷ En sujetos que son homocigotos (677 TT), la enzima presenta una disminución de 50-60% de su actividad enzimática, y en condiciones de baja disponibilidad de folato se manifiesta con altas concentraciones séricas de homocisteina.³⁶

En México, los daños a la salud estudiados son defectos del tubo neural,^38,39 aborto espontáneo,40 alteración en el desarrollo mental de los hijos de madres con bajo consumo dietético de folato (< 400 mg/d) durante el primer trimestre del embarazo,⁴¹ así como un incremento en el riesgo de cáncer gástrico entre los portadores del genotipo 677TT.⁴²

Conclusiones

En este contexto, el consumo de fumonisina es un co-factor adicional a la deficiencia en el consumo de folato y la susceptibilidad genética individual que participa en la génesis de las enfermedades antes mencionadas, y representa, como tal, un problema potencial de salud pública poco evaluado en México. Al considerar que el maíz, y específicamente el consumo de tortilla, son alimentos imprescindibles en la dieta mexicana, es necesario contar con mayor información acerca de la prevalencia e ingestión de fumonisinas en diferentes áreas geográficas y, en su caso, desarrollar los programas de monitoreo y prevención del consumo de dichas toxinas.

Declaración de conflicto de intereses

Declaramos no tener conflicto de intereses.

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Solicitud de sobretiros: Dra. Luisa Torres Sánchez. Instituto Nacional de Salud Pública Av. Universidad 655,

col. Santa María Ahuacatitlán, 62100 Cuernavaca, Morelos, México.

Correo electrónico: ltorress@insp.mx

Fecha de recibido: 7 de diciembre de 2009 • Fecha de aceptado: 31 de mayo de 2010