Síndrome de Turner. Experiencia con un grupo selecto de población mexicana

Turner syndrome: experience with a select group from the Mexican population

Carolina Domínguez Hernández,¹ Andrea Torres Morales,² Lucía Álvarez Hernéndez,³ Vesta Richardson López-Collada,⁴ Teresa Murguía-Peniche⁵

¹ Hospital Infantil de México Federico Gómez
² Asesora de Infancia del Centro Nacional para la Salud de la Infancia y Adolescencia (CeNSIA) ]]> ³ Asesora de Infancia del CeNSIA
⁴ Directora General CeNSIA
⁵ Directora del área de Infancia del CeNSIA

Autor de correspondencia:
Dra. Teresa Murguía-Peniche
Correo electrónico: teresamurguiap@gmail.com

Fecha de recepción: 14-01-13
Fecha de aceptación: 28-11-13

Resumen

Introducción. El síndrome de Turner (ST) es una condición genética que se presenta en mujeres por la ausencia parcial o total de un cromosoma X El objetivo de este documento es describir en un grupo selecto de pacientes con ST, la comorbilidad asociada a esta entidad, las dificultades del diagnóstico y algunos aspectos del entorno social de estas niñas.

Métodos. Los datos analizados fueron obtenidos de integrantes de la Asociación de Síndrome de Turner de México A.C. Se realizó un cuestionario, mediciones antropométricas y pruebas de laboratorio para explorar comorbilidades, así como la problemática diagnóstica y social.

Resultados. Se revelaron un diagnóstico tardío y un seguimiento inadecuado de las pacientes, que no permite la detección de comorbilidades, con menoscabo en la calidad de vida y falta de integración social de quienes nacen con este síndrome.

Conclusiones. Es necesario fortalecer la educación continua de médicos de primer contacto y de la población general para realizar un diagnóstico temprano, y proveer un tratamiento oportuno y seguimiento de calidad a las personas con esta patología. De igual manera se requiere generar alianzas interinstitucionales y de las organizaciones gubernamentales con el propósito de disminuir dificultades sociales que se presentan en quienes padecen ST.

Palabras clave: síndrome de Turner, comorbilidades, diagnóstico, seguimiento, tratamiento.

Abstract

Background. Turner syndrome (TS) is a condition that presents in females with partial or total absence of the X chromosome. The aim of this article is to describe, in a select group of patients with Turner syndrome, comorbidity associated with this entity, diagnostic difficulties and some aspects related to the social environment of these patients. Analyzed data were obtained from members of the Turner Syndrome Association of Mexico AC.

Results. There was a delayed diagnosis and inadequate follow-up of these patients with poor detection of comorbidities and a probable lack of social integration of those females born with this syndrome.

Conclusions. We need to continuously educate the medical community in regard to early detection and referral of these patients, both in the primary care setting as well as in the community, and also to implement strategies to improve social performance of those with Turner syndrome.

Key words: Turner syndrome, comorbidities, diagnosis, monitoring, medical treatment.

Introducción

El síndrome de Turner (ST) es una condición que se presenta en mujeres con ausencia parcial o total de un cromosoma X. Se estima que ocurre en 1 de cada 2500 a 3000 recién nacidas vivas. Sin embargo, 99% de los casos de ST con cariotipo 45, X0 terminan en aborto espontáneo.^1-3

El ST es una alteración genética que puede acompañarse de comorbilidades, como las malformaciones cardiovasculares, las cuales se han reportado con una frecuencia de 17 a 45% sin una correlación clara del fenotipo-genotipo. La válvula aortica bicúspide y la coartación de aorta son las afecciones más comunes. Las pacientes con alguna de estas alteraciones tienen mayor riesgo de presentar dilatación progresiva de la raíz de la aorta.^3-10 Existe también mayor incidencia de otras comorbilidades que, de no detectarse a tiempo, disminuyen la calidad de vida de las pequeñas y sus familias. Entre estas destacan la obesidad (30%), hipertensión arterial (50%), intolerancia a la glucosa (15-50%), diabetes mellitus tipo 2 (10%), enfermedades autoinmunes como el hipotiroidismo (15-30%), alopecia (5%), vitíligo (5%), psoriasis (< 5%) y artritis reumatoide juvenil (< 5%). Otras más incluyen otitis media recurrente (90%), malformaciones renales (40%), sordera neurosensorial (27%), estrabismo (18%), ptosis (13%), escoliosis (10%), enfermedad celiaca (2-10%), gonadoblastoma (7%) cuando existen secuencias del cromosoma Y (se puede evitar con gonadectomía profiláctica). Se desconoce el riesgo de desarrollar cáncer de colon, aunque se ha reportado una mayor incidencia de casos en pacientes con ST. Así mismo, se ha reporta que de 50 a 80% de estas pacientes tendrán osteopenia, osteoporosis y fracturas a edades tempranas. Afortunadamente, la terapia de reemplazo hormonal y el tratamiento con hormona de crecimiento recombinante mejoran la densidad de la masa ósea.^3-5,8,11-20

En cuanto al ámbito psicosocial, las personas con ST tienen inteligencia normal (IQ 90). Sin embargo, tienen dificultades psicomotoras y sociales, en la lectura, la percepción espacial, la integración viso-motora, las matemáticas y la memoria. También pueden presentar hiperactividad, inmadurez, ansiedad y depresión.²¹

El diagnóstico es difícil de establecer ya que el médico no siempre reconoce el cuadro clínico a edades tempranas, y al detectarlo no busca intencionadamente las comorbilidades asociadas.

Métodos

Población

Se incluyeron pacientes con ST que pertenecían a la Asociación de Síndrome de Turner de México A.C., y que aceptaron participar en el estudio. Se excluyeron los pacientes que no tenían completo el cuestionario, la antropometría o los estudios de laboratorio planeados para este proyecto. Este estudio se realizó durante el mes de noviembre del 2011 por el personal del Centro Nacional para la Salud de la Infancia y la Adolescencia (CeNSIA).

La muestra de pacientes fue intencional. Se realizó una convocatoria a las 300 integrantes de la Asociación de Síndrome de Turner de México A.C. para participar en el estudio. De ellas, aceptaron participar 45 niñas y mujeres de edades entre 2 y 42 años provenientes de nueve estados de la zona centro del país. Los tutores de las niñas menores de 18 años y las mujeres con ST mayores de 18 años firmaron una carta de consentimiento informado para participar en el estudio.

Diseño del estudio

Se realizó un estudio de tipo transversal y descriptivo, y consistió en una encuesta, mediciones antropométricas y estudios de laboratorio.

Dos médicos, previamente capacitados, aplicaron un cuestionario exploratorio con preguntas cerradas concernientes a las áreas sociodemográfica y psicosocial: antecedentes de escolaridad, edad al diagnóstico del ST, características que llevaron al diagnóstico, comorbilidades asociadas diagnosticadas previamente por médicos especialistas en el seguimiento de su patología y tratamiento médico establecido.

Los estudios de laboratorio se realizaron con ayuno de 12 horas. Se determinaron los niveles de glucosa, insulina, colesterol total, fracción HDL (lipoproteína de alta densidad), LDL (lipoproteína de baja densidad), y triglicéridos, mediante un método semiautomatizado de peroxidasa (Dimension, Siemens), así como pruebas de función tiroidea por el método de quimioluminiscencia.

Definiciones operacionales. Para clasificar el sobrepeso y la obesidad con el IMC, se utilizaron las tablas de la CDC ( Centers for Disease Control and Prevention ) de acuerdo con la edad y el sexo.²⁴ Para niñas de 2 a 18 años, el sobrepeso se definió como IMC ≥al percentil 85 y la obesidad como IMC ≥al percentil 95. Para el grupo de > 18 años, se definieron sobrepeso como IMC ≥25 y obesidad con IMC ≥30, de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud.²⁵

En el grupo de < 18 años, se definió como síndrome metabólico a la presencia de tres de los siguientes criterios: circunferencia de cintura ≥al percentil 90, glucosa en ayuno ≥100 mg/dL, presión arterial ≥al percentil 90 de acuerdo con la talla, colesterol HDL ≥al percentil 5 de acuerdo con las tablas de NHANES III y triglicéridos ≥ a la percentil 90 de acuerdo con las tablas de NHANES III.^26,27 Para el grupo de > 18 años se utilizaron los criterios de la Federación Internacional de Diabetes (IFD), los cuales definen como síndrome metabólico cuando la circunferencia de cintura ≥80 cm más dos de los siguientes criterios: triglicéridos ≥150 mg/dL, colesterol HDL ≤50 mg/dL, tensión arterial ≥130/85 mm Hg, glucosa en ayuno ≥100 mg/dL.²⁸

La estimación de la sensibilidad a la insulina se realizó por el modelo HOMA-IR, para el que se empleó la siguiente fórmula:

HOMA = [Insulina (mU/mL) x glucosa (mmol/L)]/ 22.5

Se consideró resistencia a la insulina un valor de HOMA-IR ≥2.53 en niñas y adolescentes, y un valor ≥2.64 para la población adulta.²⁶

Análisis estadístico. Para fines del análisis, se dividió el total de las participantes en dos grupos: menores de 18 años (n = 26) y mayores de 18 años (n = 19). Se utilizó estadística descriptiva para frecuencias, medias, mínimos, máximos, medianas y rangos.

Se incluyeron 45 pacientes de 2 a 42 años, las cuales se distribuyeron de acuerdo con los rangos de edad (Cuadro 1).

Las participantes incluidas en el estudio provenían, en su mayoría, de la zona centro-sur del país, específicamente del D.F., 48.9% (23/47); Estado de México, 31.9% (15/47); Puebla, 6.4% (3/47); y una de cada estado que se menciona a continuación: Campeche, Coahuila, Guerrero, Hidalgo, Tlaxcala y Tamaulipas.

Para su análisis, los resultados se dividieron en dos partes. La primera es la parte de historia personal, a la que se nombró autoevaluación (referida por los familiares de las participantes y ellas mismas en el cuestionario aplicado). La segunda parte, llamada observacional, se refiere a las mediciones antropométricas y a los resultados de laboratorio a cargo del equipo de trabajo.

Área sociodemográfica. De las participantes > 6 años, 3/43 (7%) no tuvieron estudios. En el grupo de 13 a 17 años ninguna reprobó algún año escolar, pero 3/16 (18.7%) tomaron clases de regularización. Dentro del grupo de mayores de 18 años, 5/19 (26.3%) reprobaron un año escolar y 6/19 (31.57%) tomaron clases de regularización. Fue interesante notar que 5/12 (41.6%) de las mujeres mayores de 25 años terminaron una licenciatura.

A partir de los 6 años de edad, el ausentismo escolar y laboral se reportó en 22/43 (51.1%) participantes en los 3 meses previos a la realización del cuestionario. La mediana del número de veces que se ausentaron fue de 4, con un rango de 1 a 24 veces. La causa más común de ausentismo reportado fue por necesidad de atención médica, en 46.7%.

Esfera psicosocial. El 100% (n = 19) de la población mayor de 18 años se encontró soltera. Más aún, solamente 4 de las 27 mujeres mayores de 14 años refirieron haber tenido novio, y solo 2 de 12 participantes mayores de 20 años tuvieron vida sexual activa.

La mayoría de las participantes, [26/45 (57.8%)] respondieron que han sido objeto de burla de compañeros de trabajo, de escuela o de familiares; 7/45 (15.5%) refirieron sentirse insatisfechas con su vida y, a pesar de esto, 60% (27/45) no buscó apoyo en un grupo de ayuda.

Datos clínicos. La edad más frecuente en la que se realizó el diagnóstico fue entre los 6 y 12 años de edad (Cuadro 2). Es importante mencionar que solamente el 50% de la población fue diagnosticado durante los primeros 5 años de vida. Fue preocupante encontrar que una participante fue diagnosticada hasta la edad de 21 años. En más de 80% de los casos, el médico que realizó el diagnóstico fue un especialista. La talla baja fue el signo que con mayor frecuencia motivó la búsqueda de atención médica y orientó al diagnóstico. En 8/45 participantes el diagnóstico se realizó por sospecha del médico tratante, ya que los padres no se habían percatado de ningún signo de la enfermedad. Fue de interés que 12 participantes presentaron linfedema, pero solo en siete casos este signo llevó al diagnóstico.

Comorbilidades. Las cardiopatías que con mayor frecuencia se presentaron fueron coartación de aorta, en 7/45 (15.6%) pacientes y aorta bicúspide, en 4/45 (8.9%). En el momento de la evaluación, todas las participantes negaron tener hipertensión arterial y 3 de 45 participantes reportaron dislipidemia, con promedio de aparición a los 9 años de edad. De las enfermedades endócrinas, 4/45 mujeres reportaron tener hipotiroidismo y 3/45 hipertiroidismo; la media de edad al diagnóstico de estas enfermedades fue a los 12 y 11 años, respectivamente. Se reportaron otras comorbilidades (Cuadro 3). Llamó la atención que un porcentaje alto de las pacientes reportaron problemas de déficit de atención y alteraciones del estado de ánimo.

Manejo médico y seguimiento. En relación con el seguimiento, se encontró que 22/45 (48.9%) participantes eran derechohabientes de alguna institución de salud; el resto eran atendidas por otras dependencias. Dos pacientes abandonaron su seguimiento (Cuadro 4). En la población total, se refirió un gasto mensual promedio para medicamentos relacionados con su atención de $1,241.67 MXN (sin incluir el costo de la hormona de crecimiento).

El seguimiento de estas niñas y mujeres por un equipo multidisciplinario es importante, y en sus respectivas instituciones han sido valoradas, al menos en 85%, por los servicios de endocrinología, genética y cardiología; en más de 50%, por el servicio de odontología, ortopedia, dermatología, oftalmología, psicología y nutrición; y en menos de la mitad de los casos han sido valorados por psiquiatría, otorrinolaringología, audiología y terapia del lenguaje.

La mayoría de las participantes [33/45 (73.3%)] recibió hormona de crecimiento en algún momento de su vida. La mediana de edad del inicio del tratamiento fue a los 8 años y el promedio de duración fue de un año ocho meses. No se pudo conocer el efecto que la hormona de crecimiento tuvo en la talla de las pacientes ya que este dato no se exploró en el estudio. En el grupo de mayores a 14 años, 19/27 mujeres (70.3%) recibieron terapia hormonal de remplazo con estrógenos a una edad media de inicio de 14 años. Menos de la mitad de las participantes [19/45 (42.2%)] mencionó haber recibido suplemento de calcio y solamente 7/45 (15.6%) recibieron vitamina D.

Observacional

Antropometría. La mediana de talla observada en las > 18 años (n = 19) fue de 142 cm, ubicada entre los percentiles 5 y 10 de las gráficas de talla de ST (rango de 129 a 153 cm). En el grupo de 6 a 12 años (n = 8), la mediana de talla se encontró en el percentil 25 de las gráficas de talla de ST; la del grupo de edad de 13 a 17 años (n = 16), entre los percentiles 25 y 50 de las mismas gráficas. Sorpresivamente, no se encontraron diferencias entre la mediana del percentil de talla para las que recibieron hormona de crecimiento por, al menos, 2 años (n = 19) y las que no la recibieron (n = 13) (mediana en el percentil 25 para la gráfica de talla de ST para ambos grupos; datos crudos no presentados).

Comorbilidades. De las comorbilidades detectadas en este grupo de pacientes, sobresale que más de un tercio de las < 18 años tuvieron resistencia a la insulina. Aunque en menor proporción, esta comorbilidad también fue considerable en la población adulta. La dislipidemia se presentó en una alta proporción de estas pacientes (Cuadro 6).

Las cuatro personas diagnosticadas previamente con hipotiroidismo se encontraron con buen control de la función tiroidea; sin embargo, es importante mencionar que se identificaron 9 personas más con hipotiroidismo subclínico, 2/26 de las < 18 años y 7/19 del grupo de > 18 años. Esto representa 20% de la población total estudiada.

Discusión

El ST es una de las cromosomopatías más frecuentes en la práctica clínica. Este trastorno tiene un alto índice de morbilidad en todos los grupos de edad. Requiere de un seguimiento multidisciplinario y es fundamental dar un enfoque integrado en centros de referencia, con el fin de mejorar la calidad de vida de las pacientes y prevenir la mortalidad.

En México se desconoce la prevalencia exacta del ST, así como la frecuencia de las comorbilidades que la acompañan. Solo existen reportes aislados relacionados con este tema. Por esto, se considera que los datos reportados en este estudio son importantes, ya que se reúne información de un grupo selecto de niñas y mujeres con ST. En este grupo que pertenece a la Asociación de Síndrome de Turner México A.C., se analizó la comorbilidad asociada con este síndrome y los aspectos relacionados con el diagnóstico del mismo. También se exploraron algunos componentes del entorno social de las pacientes.

De acuerdo con el cuestionario aplicado, se encontró que 100% de la población > 18 años era soltera. Esto contrasta con 34.6% reportado en el censo general de población y vivienda 2000 en México.²⁹ Más aún, solo 10.5% de la población > 18 años reportó vida sexual activa, y la mayoría de las participantes han sido objeto de burla de los demás. Esta problemática puede llevarlas a la depresión y a trastornos emocionales.² Es difícil determinar el origen de lo anterior, pero es importante analizarlo con detalle y generar estrategias para integrarlas a una vida social y sexual plena.

Está documentado que las niñas con ST tienen problemas de aprendizaje.^2,21 En este estudio, 1 de cada 4 mujeres de la población > 18 años tuvo un ciclo escolar reprobado. Según lo reportado por la Secretaría de Educación Pública en el 2004, el porcentaje de reprobación en bachillerato era de 31.9%, mientras que a nivel profesional reprobaron 21 de cada 100 mujeres.²⁹ Las niñas y mujeres con ST tienen un coeficiente intelectual normal; sin embargo, pueden tener dificultades para el aprendizaje de las matemáticas, la percepción espacial (por ejemplo dificultad para leer un mapa) y la coordinación visual-motora. Estas dificultades pueden llevarlas a reprobar,⁴ además del alto porcentaje de ausentismo escolar y laboral que presentan, que puede incidir negativamente en su desempeño académico y podría explicar los hallazgos. Sin embargo, a pesar de esto, el porcentaje de reprobación fue menor que el de la población general en México, según los reportes del 2004. De igual forma, sorprenden las observaciones respecto del nivel académico alcanzado, ya que el 41.6% del grupo > 25 años terminó una licenciatura. Esto contrasta con el 12.8% reportado a nivel nacional en la población femenina. Estas diferencias pueden atribuirse al apoyo intencional que busca la familia de quienes presentan ST para integrarlas a una vida social y académica, especialmente aquellas que pertenecen a la Asociación de Síndrome de Turner México A.C.²⁹

Al identificar los signos que orientaron al diagnóstico, la talla baja fue el signo pivote en la mayoría de los casos. Por esto, se debe contemplar la posibilidad del diagnóstico de ST ante este hallazgo, así como buscar otros signos específicos. La talla promedio en la población adulta fue de 142 cm, semejante a la reportada en varios estudios que, en general, reportan promedios que oscilan entre de 143 a 146 cm.^1,2,21 En este estudio resultó alarmante el hecho de que casi la mitad de los casos (5/12) presentaron linfedema, y a pesar de que este es un signo clásico, no se consideró el diagnóstico de ST. Según reportes de Estados Unidos y Europa, durante la edad escolar el diagnóstico se realiza por la presencia de linfedema en 97% de los casos, y por talla baja en 82%.³¹ Por lo anterior, es importante capacitar a los médicos en formación en la detección de la talla baja, cómo abordarla y realizar diagnósticos diferenciales, y en reconocer el linfedema como un dato importante que orienta al diagnóstico de ST.

En el Cuadro 7 se muestran las alteraciones clínicas encontradas en las pacientes con ST, según la Academia Americana de Pediatría. Los datos clínicos y comorbilidades de las niñas mexicanas de este estudio, en general, coinciden con lo reportado previamente.

En relación con la morbilidad, la frecuencia de sobrepeso y obesidad en la población estudiada fue de 50% en la edad escolar, 31.25% en las adolescentes y 30% en las adultas. Al comparar los datos reportados a nivel nacional, en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012 (ENSANUT, 2012), resalta que 26% de los niños de 5 a 11 años presentaron sobrepeso y obesidad. En este estudio, la cifra fue casi el doble en el mismo grupo etario.³² Esto lleva a contemplar la necesidad de impulsar campañas de apoyo para modificar los hábitos de ejercicio y nutrición en estas pacientes.

Entre las principales morbilidades que este grupo de pacientes puede desarrollar se encuentra la enfermedad cardiovascular. Gravholt y colaboradores indicaron que las mujeres con ST tienen dos veces más riesgo de desarrollar enfermedad isquémica, comparadas con la población general.¹¹ En la población de estudio de > 20 años, 50% (6/12) tuvo al menos dos factores de riesgo para desarrollar enfermedades cardiovasculares, como hipertensión, resistencia a la insulina o hiperlipidemia. Fue alarmante que más de una de cada 3 niñas < 18 años presentó resistencia a la insulina, demostrada bioquímicamente. A futuro, esto puede asociarse con una mayor incidencia de enfermedades crónico-degenerativas, y habla de la importancia de reconocer y buscar intencionadamente signos característicos, para disminuir el riesgo cardiovascular (Cuadro 8).

Fue preocupante notar que se detectaron 9 mujeres (20%) con hipotiroidismo que desconocían tener dicha alteración. En total, se identificó que 28% de la población estudiada tenía hipotiroidismo, dato que concuerda con lo reportado en diversas series donde se menciona que el hipotiroidismo se presenta en 15-39% de las mujeres con ST.^3,17,18 De acuerdo con algunos investigadores, el origen de la patología tiroidea en ST es autoinmune y de aparición en las primeras tres décadas de la vida.²¹ Por lo anterior, es importante realizar la búsqueda intencionada de enfermedades endócrinas y autoinmunes de forma periodica, como lo resaltan las guías de The Endocrine Society,² donde se sugiere realizar pruebas de función tiroidea anualmente, a partir de los 4 años de edad (Cuadro 9).

Se exploraron diversos tratamientos, como la administración de la hormona de crecimiento, la terapia sustitutiva con estrógenos, el aporte de calcio y la administración de vitamina D. El porcentaje de quienes recibieron los últimos dos tratamientos fue bajo. Dado el mayor riesgo que tienen las pacientes con ST para desarrollar osteoporosis, esta medida debería de ser implementada en todas ellas. Hubo una proporción alta de pacientes con tratamiento con hormona de crecimiento. Esto pudo deberse a que la mayoría de la población estudiada era derechohabiente de alguna institución de salud. Llamó la atención que no se encontró diferencia significativa en la talla entre quienes la usaron y quienes no, posiblemente por una falta de constancia en la aplicación del medicamento, o por otra razón que no se exploró en este estudio. Además, el tamaño de la muestra evaluada fue pequeño, lo que resulta aún más complejo de analizar. El uso de terapia de remplazo con estrógenos, en general, se inició a los 14 años de edad, similar al promedio que se refiere en estudios publicados en Estados Unidos y Europa. El uso de estos fármacos permite mejorar la salud ósea y la aparición de caracteres sexuales secundarios, entre otros beneficios que mejoran la calidad de vida.² En un futuro, sería interesante investigar el efecto del tratamiento con hormona de crecimiento y terapia sustitutiva en un número mayor de participantes, evaluando las dosis y el apego a tratamiento.

El seguimiento de las personas con ST es multidisciplinario y debe ser dirigido a identificar y tratar oportunamente la amplia gama de comorbilidades que se pueden presentar. Se sugieren las guías de The Endocrine Society para el cuidado de niñas y mujeres con ST, 2007 (Cuadros 8 y 9).²

Las niñas con ST presentaron una amplia gama de comorbilidades complejas. Esto indica la necesidad de establecer un tratamiento integrado, para prevenir, detectar y tratar oportunamente dichas comorbilidades, así como para evitar complicaciones.

Es evidente la falta de capacitación para el reconocimiento oportuno de pacientes con ST y de las comorbilidades asociadas, así como de la identificación de oportunidades perdidas, por lo que se deberán implementar estrategias para mejorar su detección y diagnóstico, así como para la integración de estas niñas y mujeres a la sociedad, y mejorar su calidad de vida.

Agradecimientos

Agradecemos a la Asociación de Síndrome de Turner México A.C., por la colaboración con este centro. Al Dr. Alfonso Reyes, por el apoyo estadístico y al Dr. Armando Portillo, a la Lic. Ana Lilia Reynoso y a todo el equipo de trabajo, por el apoyo para la obtención de datos.

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