Infección por micobacterias del sistema nervioso central
Infection by mycobacterias of the central nervous system
Dr. José Juan Morales–Aguirre
Departamento de Infectología, Hospital Infantil de México Federico Gómez, México, D.F.; Departamento de Pediatría, Hospital General de Celaya. Celaya, Guanajuato, México.
]]> Solicitud de sobretiros:
Fecha de recepción: 29–06–2006
Fecha de aprobación: 30–11–2006
Resumen
La meningitis tuberculosa es la infección más grave causada por Mycobacterium tuberculosis, representa 5 a 15% de las formas de tuberculosis extrapulmonar. Las manifestaciones clínicas se dividen en 3 estadios, siendo los principales signos y síntomas descritos: fiebre, vómito, apatía, anorexia, irritabilidad, infección de vías respiratorias altas, cefalea, dolor abdominal, convulsiones, constipación, letargo, rigidez de nuca, tos, pérdida de peso e hidrocefalia. El diagnóstico de tuberculosis meníngea es difícil ya que la radiografía de tórax, PPD y cultivo de micobacterias son habitualmente negativos, debido a la baja cantidad de micobacterias en el líquido cefalorraquídeo, por lo que el diagnóstico constituye un reto para el clínico. El tratamiento recomendado actualmente sugiere usar 2 meses isoniacida, rifampicina, estreptomicina y pirazinamida, seguido de isoniacida y rifampicina por 7–10 meses, además del uso de corticosteroides. Las secuelas graves son más frecuentes en estadios avanzados de la enfermedad. Antes de que la quimioterapia se introdujera, los casos de tuberculosis fallecían en un período de 3 a 4 semanas. Actualmente, el tratamiento apropiado durante la primera fase permite una supervivencia de prácticamente 100% de los pacientes, aunque es posible que quede algún daño cerebral.
]]> Palabras clave. Tuberculosis; Mycobacterium tuberculosis; sistema nervioso central.
Abstract
Tuberculous meningitis is the most severe infection caused by Mycobacterium tuberculosis, it represents about 5–15% of extrapulmonary tuberculosis. The clinical manifestations are divided in 3 stages, being the major signs fever, vomiting, apathy, anorexia, irritability, upper respiratory infections, headache, abdominal pain, seizures, constipation, lethargy, neck pain and rigidity, cough, weight loss, hydrocephalus. Diagnosis is often difficult, because chest x rays, PPD and mycobacterial cultures are usually negative; due to the low mycobacterial count in cerebral spinal fluid (CSF). The recommended treatment include 2 months with isoniazid, rifampin, streptomycin and pyrazinamide, followed by isoniazid and rifampin for 7–10 months, in addition to corticosteroids. Sequelae are more common in advanced stages of disease. Before this treatment was introduced, patients died in a period of 3–4 weeks. If the treatment is administered in the first stages of the disease, life spectancy is practically 100%; however neurological sequelae are not uncommon.
Key words. Tuberculosis; Mycobacterium tuberculosis; central nervous system.
La meningitis tuberculosa es la infección más grave causada por Mycobacterium tuberculosis, siendo causa de muerte o daño neurológico grave en más de la mitad de los pacientes afectados, tanto en países en desarrollo como desarrollados; esto a pesar de contar actualmente con tratamiento antituberculoso.1,2 Debido al efecto del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la tuberculosis es ahora la principal causa de meningitis bacteriana en países del Subsahara. En países con una alta incidencia de tuberculosis, la afección meníngea es una entidad de lactantes, y en países con una baja incidencia afecta con mayor frecuencia a adultos.3 La mayoría de los casos de tuberculosis meníngea son debidos a M. tuberculosis variedad hominis. El tipo bovino de los bacilos tuberculosos es causa de un pequeño porcentaje, particularmente en los países en desarrollo,4 mientras que las infecciones causadas por micobacterias atípicas son extremadamente raras, aunque hay algunos reportes en donde Mycobacterium kansasii y Mycobacterium scrofulaceum fueron aislados del líquido cefalorraquídeo (LCR).5
Patogenia
La tuberculosis meníngea se presenta usualmente como una complicación inmediata o mediata de una infección primaria, y con menos frecuencia se puede desarrollar durante el curso de una tuberculosis crónica, especialmente si ésta es inadecuadamente tratada, constituyendo la infección meníngea un evento terminal. Prácticamente nunca se ve en menores de cuatro meses, ésta es más común en niños menores de seis años, usualmente después de dos a seis meses de la infección por M. tuberculosis.3
]]> M. tuberculosis no se multiplica tan bien en el sistema nervioso central (SNC) como en el pulmón. Los bacilos tuberculosos se distribuyen a través de la vía linfohematógena, pero no siembran directamente en las meninges;6 Rich y McCordock7,8 demostraron que en cada caso de meningitis estudiado, se encuentra un foco subcortical o meníngeo (llamado foco de Richi), del cual los bacilos ganan acceso al espacio subaracnoideo. Después de la liberación de los bacilos y material granulomatoso en el espacio subaracnoideo, se forma un exudado denso; éste es más florido en la fosa interpeduncular y en la región supraselar, y se puede extender a través de la cisterna prepontina y rodear la médula espinal. Este exudado afecta arterias y nervios craneales, creando un cuello de botella en el flujo del LCR a nivel de la abertura tentorial, causando secundariamente hidrocefalia. Los nervios craneales que se afectan con mayor frecuencia son: tercero, cuarto y séptimo, además del quiasma óptico. Las lesiones caseosas ocasionalmente pueden localizarse en la médula espinal. La consecuencia más grave de la infección es la vasculitis, en los vasos del círculo de Willis, el sistema vertebrobasilar y las ramas perforantres de la arteria cerebral media. Como consecuencia de las zonas infartadas se provoca hemiplejía o cuadriplejía.6–8 La diseminación hematógena no es sinónimo de tuberculosis miliar, ya que muchos casos de infección meníngea se presentan en ausencia de tuberculosis miliar.Estudios en animales, en los que se les ha provocado meningitis en forma experimental, se protegían de morir mediante tratamiento antifímico y con talidomida. La supervivencia se asoció con la inhibición en la producción del factor de necrosis tumoral alfa (FNT–α). Se ha corroborado que el nivel de FNT–α está directamente relacionado con el grado de inflamación meníngea; en un ensayo se administraron diversas cepas de Mycobacterium bovis (M. bovis Ravenel, M. bovis BCG Pasteur y M. bovis BCG Montreal). M. bovis Ravenel produjo los niveles más altos de FNT–α, asociado a mayor leucocitosis, concentración de proteínas y daño meníngeo, además M. bovis Ravenel se observó en mayor cantidad en el tejido cerebral y en LCR, y los bacilos se diseminaron más eficientemente a órganos distantes, comparado con las otras cepas; esto sugiere que el nivel de FNT–α producido durante la infección meníngea determina en gran medida el proceso de inflamación que se pueda observar.9
Manifestaciones clínicas
El bacilo de la tuberculosis puede afectar el SNC de varias formas10,11 y producir meningitis,12,13 meningitis serosa,10,14 tuberculoma,10,15 abscesos de cerebro y leptomeninges.16 La tuberculosis meníngea representa de 5 a 15.6% de los casos de tuberculosis extrapulmonar.17,18 Esta se desarrolla aproximadamente en uno de cada 300 eventos de tuberculosis pulmonar no tratadas,19 se acompaña de afección miliar en 50%. La presentación clínica habitual de la tuberculosis meníngea es de presentación subaguda, con un cuadro de semanas a meses, es poco probable que se presente en forma aguda. Invariablemente el foco inicial de la infección tuberculosa se localiza en el pulmón, y la bacteria alcanza el SNC por vía hematógena y con menor frecuencia por extensión local. Estudios retrospectivos sugieren que al menos 75% de los individuos con tuberculosis meníngea tenían ya la infección pulmonar al menos de 6 a 12 meses antes de presentarse el cuadro en el SNC.20 Debe sospecharse meningitis tuberculosa en todo paciente si hay afección de pares craneales, hidrocefalia, o evidencia de inflamación en la base del cerebro.
El inicio del cuadro de meningitis tuberculosa usualmente es gradual, ocurriendo en un período de tres semanas; en algunos casos se puede precipitar por una infección viral o una caída. Ocasionalmente el inicio es abrupto y marcado por una crisis convulsiva.
El curso de la enfermedad se divide en tres estadios.11 El primer estadio se caracteriza por cambios en la personalidad, irritabilidad, anorexia, falta de ánimo o desgano y puede presentarse fiebre, en esta etapa es habitual la ausencia de signos neurológicos. La única pista para el diagnóstico será el citoquímico y cultivo de LCR. Después de una o dos semanas, la enfermedad pasa al segundo estadio, en donde se aprecian signos neurológicos sin evidencia marcada de afección del estado de alerta, es cuando los signos de hipertensión intracraneana y daño cerebral aparecen: somnolencia, rigidez de nuca, parálisis de nervios craneales, desigualdad en el tamaño de las pupilas, vómito, ausencia de reflejos abdominales y convulsiones que pueden ser tónicas o clónicas, focales o generalizadas. El tercer estadio se caracteriza por alteraciones graves en la conciencia o postura, coma, pulso y respiraciones irregulares y fiebre elevada. Ocasionalmente se llega a observar papiledema.
En resumen, los principales signos y síntomas descritos son:11,21 fiebre (97%), vómito (51–73%), apatía (50.2%), anorexia (26–27%), irritabilidad (20–25%), infección de vías respiratorias altas (24.5%), cefalea (20.3%), dolor abdominal (9.9%), convulsiones (9–47%), constipación (9.5%), letargo (73%), rigidez de nuca (27%), tos (23%) y pérdida de peso (23%). En el estudio de Lincoln y col.21 se describe el antecedente de sarampión en 10.3%; este antecedente es poco frecuente en la actualidad.
La tuberculosis del SNC puede estar asociada a otras formas no tan comunes de tuberculosis. Cantwell y col.22 describen dos casos de tuberculosis congénita. Mongkulrattanothai y col.23 reportan el caso de un paciente con cuadro de otitis y mastoiditis crónica; en estos casos la vía de diseminación habitualmente se debe a una extensión directa, más que una vía hematógena.
La hidrocefalia usualmente es de tipo comunicante y se puede presentar de 38 a 100%, asociándose a una pobre evolución; el tratamiento quirúrgico de la hidrocefalia al parecer mejora la visión y el déficit neurológico.24,25 Algunos autores han observado hidrocefalia al momento del diagnóstico en 100%,11,26 otros autores lo observaron en 80–83%,27,28 76%,29 75%,30 y en 37%.17 Varios estudios apoyan el realizar una derivación ventrículo peritoneal al momento del ingreso en pacientes gravemente enfermos.24,25 Los infartos causados por vasculitis pueden dejar daños residuales catastróficos.
]]>Diagnóstico
El diagnóstico de tuberculosis meníngea es difícil ya que la radiografía de tórax, PPD y el cultivo de micobacterias son habitualmente negativos, debido a la baja cantidad de micobacterias en el LCR,31 por lo que el diagnóstico constituye un reto para el clínico. Se ha descrito que el LCR lumbar contiene menos cantidad de microorganismos que los observados en LCR de la cisterna y de los ventrículos;31,32 sin embargo, los estudios bacteriológicos de rutina no se toman de la región ventricular ni cisternal por los riesgos que implica el procedimiento, por lo que las muestras se obtienen de la región lumbar. Es de gran ayuda para realizar el diagnóstico los siguientes puntos: a) conocer si hubo contactos con personas con cuadro clínico de tuberculosis corroborada; en algunos estudios se reporta este antecedente en 43 a 85%,11,33 aunque este antecedente es a menudo negativo;34 b) una prueba de tuberculina cutánea, la cual será positiva en aproximadamente 47–98% de los casos;11,13,17,21,33 c) una radiografía de tórax, que a menudo puede mostrar enfermedad pulmonar; y d) los hallazgos en el estudio citoquímico y cultivo del LCR; si el líquido es obtenido del ventrículo éste puede observarse de características normales.
Debido a lo catastrófico de la enfermedad, la alta mortalidad y probabilidad de dejar secuelas, los clínicos a menudo inician tratamiento antituberculoso aun sin tener confirmación por pruebas de laboratorio; esto ocurre en la práctica en la mayoría de los países. Haciendo uso solamente de los hallazgos clínicos, Kumar y col.35 observaron que los siguientes hallazgos clínicos y de laboratorio: pródromos de más de siete días, atrofia óptica en el examen de fondo de ojo, déficit neurológico focal, movimientos anormales y predominio de células mononucleares en LCR, permitía hacer un diagnóstico de tuberculosis meníngea. La sensibilidad y especificidad con uno de estos hallazgos era de 98 y 43%, con dos de 77 y 87% y con tres de 54 y 98%, respectivamente. Este estudio sugiere que los hallazgos clínicos pueden ser de gran utilidad al diagnosticar meningitis por M. tuberculosis. Pero existe el inconveniente que otras formas de meningitis pueden no diferenciarse en su cuadro clínico del presentado por M. tuberculosis, por lo que a menudo es necesario instaurar otras terapias además del tratamiento antifímico.36 Los datos clínicos son importantes, especialmente si las pruebas de laboratorio resultan negativas, pero no excluyen la realización de las pruebas para confirmar el diagnóstico bacteriológico.
El diagnóstico definitivo de tuberculosis meníngea se realiza mediante la observación de micobacterias en una tinción de LCR o mediante un cultivo positivo del mismo. Actualmente persiste el problema de no contar con métodos diagnósticos rápidos y confiables para identificar meningitis por M. tuberculosis. Diversos métodos diagnósticos se han utilizado en meningitis tuberculosa, incluyendo la prueba de partición de Bromide,37–39 prueba de adenosin deaminasa,40–42 y más recientemente, aglutinación de partículas de látex,43 cromatografía líquida de alta presión,44 varias técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)45–50 y técnicas de ELISA (enzyme linked immunosorbent assay).51–53
Actividad de adenosina deaminasa (ADA)
ADA es una enzima producida por linfocitos T, los límites superiores normales son 6–8 U/L, valores elevados se han observado en 63 a 100% en el LCR de pacientes con meningitis tuberculosa.54–59 Se han observado resultados falsos positivos en 16% de pacientes con meningitis por otras etiologías.55,58 La mayoría de estos falsos positivos se observan en pacientes con meningitis de etiología viral. Rivera y col.54 observaron sólo dos falsos positivos en una muestra de 213 pacientes: uno en un paciente con meningitis purulenta y la otra en un paciente con una neoplasia; con una especificidad de 99.4%. En los pacientes con meningitis tuberculosa se observa un incremento de ADA durante los primeros 10 días de tratamiento, posteriormente en los días 10 a 20, la actividad de la enzima es apenas menor a la observada antes del tratamiento antituberculoso; no se ha observado diferencia en la actividad de ADA en los días 80 a 100 después de haber iniciado el tratamiento entre pacientes con meningitis tuberculosa y pacientes afectados por otras etiologías.54 La experiencia con esta prueba prácticamente se limita a adultos, por lo que hace falta estudios en niños.
Partición de bromuro
Puede estimarse la división del ion bromuro entre el suero y LCR después de una dosis de carga en muestras simultáneas. Valores menores a 1.6 se observaron en pacientes con meningitis tuberculosa.38 La especificidad de la prueba es alrededor de 90%.37,39,57,60,61 Algunos autores han sugerido que esta prueba tiene mayor especificidad que la medición de ADA en LCR.59 Al igual que la prueba de ADA, esta prueba esta confinada a adultos, por lo que es necesario estudios en niños.
Detección de antigenos por radioinmunoensayos
]]> Los primeros ensayos descritos en la literatura para la detección de antígenos de M. tuberculosis en LCR de pacientes con tuberculosis meníngea incluían la prueba de aglutinación en látex con anticuerpos de membrana antiplasma,43 un ensayo de ELISA–sandwich contra anticuerpos–BCG.62 La detección de M. tuberculosis mediante la técnica de biotina–avidin radioinmunoensayo (RIA) mostró una sensibilidad de 79% y una especificidad de 100%, aunque la población estudiada fue de 19 pacientes no tratados,63 la sensibilidad en pacientes que ya habían recibido tratamiento disminuyó a 11.76 (n :17). Sumi y col.64 describen un método diagnóstico inmunocitoquímico, donde se demuestran antígenos de micobacterias en el citoplasma de macrófagos, en el LCR de pacientes con tuberculosis meníngea, la sensibilidad de la prueba fue de 72% (16/22) y la especificidad de 100%, la detección de anticuerpos en LCR es un método de diagnóstico rápido; sin embargo, estas técnicas no están bien estandarizadas y tienen baja sensibilidad y especificidad.52,65Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
En la última década, la amplificación de genes ha mostrado ser una herramienta útil en el diagnóstico bacteriológico.66 Este es un método muy sensible para detectar un bajo número de microorganismos; se ha usado para el diagnóstico de infecciones virales, bacterianas y otras etiologías. Se ha utilizado esta técnica en la detección del genoma de M. tuberculosis del esputo, aspirado gástrico, biopsias de ganglios linfáticos y aspirados de abscesos.67 Sin embargo, los primeros ensayos en muestras de LCR tuvieron pobre éxito. Shankar y col.,68 detectaron el genoma de M. tuberculosis en 1/6 (16.7%), posteriormente, mediante mejoras en la técnica, mostraron una mejor identificación; Kaneco y col.69 reportan un aislamiento en 5/6 (84%), y Shankar y col.70 observaron positividad de la prueba en 75%, 15 de 20 pacientes. Johansen y col.71 evaluaron la amplificación por medio de la prueba ProbeTec Assay en muestras de LCR {ProbeTec Assay; Becton Dickinson, Sparks, Md.), la cual se basa en la amplificación del complejo específico IS 6110, que es un segmento de DNA de 95 pares de bases de M. tuberculosis; esta prueba diagnóstica está estandarizada y aprobada para estudios de origen respiratorio y no había sido previamente examinada en muestras de LCR. En este estudio se evaluó la técnica estándar de ProbeTec y una técnica modificada; la modificación consistió en eliminar el paso de lavado. La sensibilidad y especificidad de la técnica estándar fue de 61.5 y 98.8%, respectivamente; y con técnica modificada la sensibilidad y especificidad fue de 76.9 y 98.8%, respectivamente.
Caws y col.72 utilizaron una prueba de PCR (National Fasttract PCR) con 131 pacientes, la sensibilidad fue de 75% y la especificidad de 94%. En niños, la experiencia en identificar M. tuberculosis mediante PCR es pobre.73,74
Citoquímico y examen del LCR
El líquido obtenido por punción lumbar es usualmente claro y la presión generalmente elevada. La cuenta de leucocitos varía de 50 a 500/mm3. Inicialmente existe un predominio de neutrófilos, posteriormente el predominio será de linfocitos. La concentración de glucosa puede estar en límites normales o ligeramente disminuidos si se diagnostica en las etapas tempranas del segundo estadio, posteriormente esta concentración disminuirá 5 mg/dL o más cada día y para el tercer estadio la concentración de glucosa usualmente es muy baja. El contenido de proteínas puede ser normal al momento de la primera muestra espinal, pero ésta se incrementa rápidamente hasta alcanzar altas concentraciones, en ese punto se puede formar una película en la superficie del líquido, bacilos tuberculosos se pueden encontrar en esta película. Debido a la baja frecuencia con que se aisla el microorganismo en LCR, se deben realizar cultivos de lavado gástrico para confirmar el diagnóstico, además de realizar pruebas de sensibilidad.75
Tinción y cultivo en muestras de LCR
La demostración de bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR) en LCR continúa siendo el método diagnóstico más usado para definir a los pacientes con tuberculosis meníngea, pero su sensibilidad varía significativamente. Malavi y LeFrock76 mostraron que las micobacterias se observan mediante tinción en LCR en 10–40% y en cultivos positivos en 45–90% de los casos. Otros reportan un resultado positivo en la tinción de BAAR en LCR en menos de 20%.77 Pocos estudios han mostrado una gran eficacia en la tinción y cultivo de LCR. En 1953, Steward78 demostró que la tinción BAAR en LCR fue positiva en 91 de 100 pacientes consecutivos con tuberculosis meníngea, todos corroborados por cultivo. Kennedy y Fallón,79 en 1979, observaron que con la prueba inicial la tinción era positiva en 37% y los cultivos en 52%, cuando el número de muestras se incrementaba a tres la tinción y el cultivo se observaron positivos en 87% (45/52); con mayor número de muestras no se observó un incremento en el diagnóstico de más casos. La razón por la cual muchos otros laboratorios no pueden duplicar estos resultados es desconocida. Anecdóticamente se ha sugerido que el resultado depende del volumen del LCR que se examine, la velocidad y duración de la centrifugación, y del tiempo que se toma el observador en el microscopio; recientemente, Thwaites y col.80 demostraron que incrementando el volumen del LCR se incrementa el porcentaje de aislamiento por cultivo: con 0 a 1.9 mL se lograba un crecimiento de 40%, con 2 a 3.9 mL de 57%, con 4 a 5.9 mL de 62%, con 6 a 7.9 mL de 80%, y más de 8 mL de 78%; en este estudio, 11% de los pacientes estaban co–infectados por VIH y en ellos se logró crecimiento de M. tuberculosis con menor cantidad de LCR que en los no co–infectados, ya que tienen mayor carga bacteriana. El tiempo de observación de la laminilla mostró que el porcentaje acumulado para identificar BAAR en laminillas fue el siguiente: a los cinco minutos se identificaban 36%, a los 10 min, 56%, a los 15 min, 64%, a los 20 min, 75%, a los 25 min, 85%, a los 30, 88%, a los 35, 95%, a los 40, 99%, y a los 45 min, 100%. Thwaites y col.80 identificaron microorganismos en 107 de 132 (81%) pacientes con tuberculosis meníngea, identificándose por tinción en 58% y por cultivo en 71%. Los factores asociados con la confirmación bacteriológica en LCR por regresión logística fueron: volumen de LCR (P =0.017), porcentaje de neutrófilos (P =0.008), concentración de lactato (P =0.001), y la relación entre glucorraquiay glucosa sanguínea (P =0.023). Este estudio sugiere la importancia que tiene el volumen de LCR y la duración al microscopio en el diagnóstico de tuberculosis meníngea, y sugiere medidas tan simples como procesar al menos 6 mL de LCR y examinar al menos 30 min las laminillas. Estas recomendaciones no es fácil que se lleven a cabo, especialmente en grandes hospitales con gran volumen de pacientes.
El cuadro 1 muestra porcentajes de identificación por cultivo y tinción de M. tuberculosis.
Anormalidades en electrólitos
]]> Se han reportado anormalidades en electrólitos séricos, especialmente disminución en el sodio y cloro con potasio normal acompañados de altas concentraciones de sodio en eritrocitos y células musculares.81–84 Altos niveles de hormona antidiurética (síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SSIHAD)), puede causar una expansión hipotónica del líquido extracelular, aunado a que estos pacientes presentan frecuentes vómitos y deshidratación. En raros casos ocurre pérdida de sal por la orina. La determinación de cloro en el LCR no se realiza rutinariamente debido a que su nivel refleja el valor plasmático.Anormalidades radiográficas
Las anormalidades en la teleradiografía de tórax secundarias a tuberculosis son comunes en pacientes con tuberculosis meníngea, encontrándose estos hallazgos desde 40 hasta 90%.11,17,21,33,75,79,85 El hallazgo de imagen miliar se ha encontrado en 10–28%,11,75,79,85 Emery y Lorber86 demostraron que no hay asociación entre los hallazgos radiográficos de tuberculosis miliar y autopsia, ya que ésta se diagnosticó radiográficamente en sólo 18/52 casos (34%). Zarabi y col.,75 revisaron 180 estudios radiográficos de niños con tuberculosis meníngea, éstos se realizaron en la etapa de diagnóstico temprano o inmediatamente antes de haberse realizado el diagnóstico de tuberculosis. Se observó normal la radiografía en 43%, con complejo primario en 25% y con tuberculosis intratorácica calcificada en 10%.
Se recomienda realizar una tomografía axial computada (TAC) o una resonancia magnética de cráneo para evaluar a todos los pacientes con meningitis tuberculosa,87,88 ambas permiten el diagnóstico y seguimiento de infartos o zonas de vasculitis,30,89 e hidrocefalia que puede llegar a requerir una derivación.90–92 En el cuadro 2 se muestra la sensibilidad y especificidad de pruebas diagnósticas utilizadas para identificar M. tuberculosis.
Tratamiento
Los niños tienen mayor tendencia a desarrollar formas de tuberculosis extrapulmonar que los adultos, especialmente formas diseminadas y meningitis;93 y es importante que los fármacos antituberculosos penetren los tejidos, especialmente las meninges. Los fármacos isoniacida, rifampicina y pirazinamida cruzan adecuadamente las membranas meníngeas, esto a pesar de que no estén inflamadas, mientras que la estreptomicina cruza éstas sólo cuando están inflamadas.94–97 La farmacocinética de las drogas antituberculosas es diferente en niños y adultos. En general los niños toleran grandes dosis por kilogramo de peso y tienen menos reacciones adversas que los adultos.98–100 Sin embargo, los niños con formas más graves de tuberculosis, especialmente formas diseminadas o meningitis, experimentan mayor toxicidad al ser tratados con las mismas dosis de isoniacidad y rifampicina, que los niños con formas menos graves, especialmente si la dosis de isoniacida excede 10 mg/kg de peso.101,102 Varios autores han demostrado que un diagnóstico temprano y un tratamiento inmediato, en el primer estadio de la enfermedad, alcanza una recuperación de casi 100%, y sin secuelas.12,82,103–106 Si el tratamiento se inicia cuando el paciente está en coma, rara vez saldrá ileso. Una corta edad o la presencia de crisis convulsivas son factores de pobre pronóstico. En los años sesenta y principios de los setenta, el tratamiento estándar en meningitis tuberculosa consistía en isoniacida, ácido paminosalicílico y estreptomicina, el cual se administraba por dos años; en 1975 se comenzó a usar isoniacida y rifampicina por cuatro meses, seguido de ácido paminosalicílico e isoniacida hasta completar el tratamiento de 18 meses y a mediados de los años ochenta se utilizó el tratamiento con isoniacida y rifampicina por 12 meses, el cual mostró ser eficaz, y mejor que las alternativas que hasta el momento se habían utilizado.82 En 1987 se utilizó en adultos la combinación de isoniacida, rifampicina, pirazinamida y estreptomicina en adultos con meningitis tuberculosa,107 no habiéndose probado esta combinación en niños, hasta 1992, cuando Jacobs y col.33 demostraron menor mortalidad y menor número de secuelas con esquemas de seis meses, comparado con los de nueve (isoniacida–estreptomicina–etambutol) y 12 meses (isoniacida–rifampicina–estreptomicina). Actualmente la recomendación de la Academia Americana de Pediatría sugiere usar dos meses isoniacida, rifampicina, estreptomicina y pirazinamida seguido de isoniacida y rifampicina por 7–10 meses, además del uso de corticosteroides.108 Los primeros estudios sobre el uso de corticosteroides sugerían que reducían el proceso inflamatorio en el LCR y el tiempo de recuperación en pacientes con meningitis tuberculosa, pero estos estudios eran muy pequeños para confirmar cualquier efecto en la supervivencia.109–113 Algunos estudios posteriores asumían que la mortalidad disminuía pero se incrementaba la frecuencia de secuelas.114 Estudios aleatorizados realizados en Egipto115 y Sudáfrica116 demostraron mayor supervivencia, y probablemente menor frecuencia de secuelas neurológicas en niños tratados con corticosteroides. Un meta–análisis117 de todos los ensayos controlados y/o aleatorizados sobre el uso de corticosteroides en tuberculosis meníngea sugiere que los corticosteroides son efectivos en reducir la mortalidad en niños con un riesgo relativo (RR) de 0.77 con un intervalo de confianza (IC) de 95% (0.62 a 0.96), este efecto no se demostró en mayores de 14 años (RR de 0.96 con un IC95% de 0.50 a 1.84), aunque sólo se incluyeron seis ensayos con un total de 595 pacientes (158 adultos), y sin datos de co–infección por VIH; recientemente Thwaites y col.,118 evaluaron el impacto del uso de dexametasona en pacientes con meningitis tuberculosa en mayores de 14 años, dos grupos de pacientes con dexametasona (n =274 y placebo n =271), el porcentaje de pacientes infectados por VIH fue de 61.4 y 68.5% respectivamente. El tratamiento con dexametasona se asoció a menor mortalidad (RR de 0.69 con un IC95% de 0.52 a 0.92; P =0.01). En este estudio no se observó significativa reducción en las secuelas graves, 34/187 pacientes (18.2%) entre los sobrevivientes que recibieron dexametasona comparado con 22/159 (13.8%) en el grupo placebo (razón de momios 0.81, IC95% de 0.58 a 1.13; P =0.22). Es necesario contar con más estudios que evalúen el efecto de los esteroides sobre las secuelas producidas por la infección meníngea por M. tuberculosis. Hasta la fecha no se han demostrado efectos benéficos en el número de secuelas con el uso de dexametasona.
El tratamiento estándar recomendado para adolescentes y adultos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) consiste en dos meses de fase intensiva con isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, continuando con una fase de siete meses con isoniacida y rifampicina. La Sociedad Americana de Tórax es más conservadora y sugiere una segunda fase de 8 a 10 meses con isoniacida y rifampicina.3
Otras formas de Infección en el SNC por M. tuberculosis
]]> Meningitis tuberculosa serosaEs una entidad poco frecuente, 13% de 500 casos en la experiencia de Udani y col.10 Aparentemente ésta se desarrolla cuando un foco tuberculoso cercano al espacio subaracnoideo provoca una reacción linfocitaria en éste, sin la presencia de bacilos tuberculosos.119 En los días previos a la quimioterapia, la diferenciación entre la meningitis serosa y una verdadera meningitis era muy sencillo, ya que la primera no era mortal; actualmente esta diferenciación no es posible, debido a que todo paciente en el que se sospeche meningitis tuberculosa se le aplica inmediatamente tratamiento antifímico.
Tuberculoma
Se manifiesta clínicamente como un tumor cerebral;120–122 representa de 0.9 a 30% de los tumores intracraneanos.123,124 Esto depende de la incidencia de tuberculosis entre la población bajo estudio. Los tuberculomas se observan con mayor frecuencia en niños pequeños que en mayores de 10 años, a menudo se localizan en la base del cerebro, alrededor del cerebelo.125 En contraste, en pacientes adultos los tuberculomas se localizan principalmente en la región supratentorial. Los principales síntomas y signos son: crisis convulsivas, cefalea, estado mental alterado y fiebre; en algunos pacientes es posible encontrar rigidez de nuca.124,126
Una evaluación minuciosa, con énfasis en antecedentes de contacto con personas con tuberculosis, la realización de una prueba cutánea a la tuberculina, radiografía de tórax y TAC de cráneo, permitirán en conjunto identificar tempranamente casos de tuberculoma e iniciar tratamiento antifímico apropiado, evitando intervenciones quirúrgicas innecesarias. Recientemente se ha reconocido un fenómeno en el cual se observa un cuadro sintomático de tuberculoma, en donde se desarrolla durante el tratamiento de una tuberculosis miliar o una tuberculosis pulmonar.127–131 Este fenómeno parece ser mediado inmunológicamente; éste responde a tratamiento con esteroides y no requiere cambios en el tratamiento antifímico. En general, el examen de LCR es normal.34,132 En todo paciente con diagnóstico o sospecha de tuberculosis y que desarrollen signos y/o síntomas neurológicos, se debe realizar TAC de cráneo o resonancia magnética. Los tuberculomas de la médula espinal son extraordinariamente raros.133,134 Estos se pueden manifestar como dolor abdominal recurrente.15,135
El tratamiento del tuberculoma cerebral es médico, realizándose cirugía (escisión o biopsia) cuando el diagnóstico está en duda.136 La imagen por TAC o resonancia magnética desaparecerá en un lapso de 12 meses; la imagen de edema desaparece en seis meses, el tratamiento dura de 15 a 18 meses. Aunque se han sugerido esquemas cortos de nueve meses, Rajeswari y col.,137 evaluaron dos regímenes de tratamiento: uno consistía en rifampicina, isoniaciday pirazinamida, administrándose diariamente por tres meses seguido de isoniacida y rifampicina bisemanal por seis meses; y el régimen dos, basado en rifampicina, isoniacida, pirazinamida, el cual se administra en forma trisemanal por tres meses, seguido de rifampicina e isoniacida bisemanal por seis meses. En el régimen uno con 56 pacientes y en el régimen dos con 52 pacientes; al final del tratamiento el estado clínico fue normal en 91 y 88%, respectivamente, desapareció la lesión en 24 meses en 77 y 80%, respectivamente; y no hubo recaídas en ningún régimen.
Absceso tuberculoso cerebral
Es una forma de tuberculosis del SNC poco usual, que tiende a ocurrir a edades más avanzadas que los tuberculomas.138,139 En esta entidad no se observan las células gigantes ni la reacción granulomatosa por estudios de patología. Los signos neurológicos focales son comunes. La realización de estudios de imagen por TAC o resonancia magnética permite un reconocimiento más frecuente de esta entidad, la cual requiere tratamiento quirúrgico, así como tratamiento antifímico.
La diferenciación del absceso cerebral tuberculoso del tuberculoma por los hallazgos de imagen tomográfica es difícil. Los criterios diagnósticos definitivos de absceso cerebral tuberculoso son: a) evidencia macroscópica de absceso, caracterizado por una cavidad con pus en el centro, b) evidencia microscópica de cambios agudos y crónicos de inflamación en la pared del absceso, y c) demostración bacteriológica de M. tuberculosis140
Leptomeningitis tuberculosa espinal
]]> Se observa con mayor frecuencia en niños grandes y adultos que en lactantes.141 En la serie de Udani y col.,10 de 500 casos, sólo 2% de éstos se presentó en lactantes. La concentración de proteínas en el líquido espinal está elevada en forma importante; en algunas ocasiones se puede observar un bloqueo total o parcial de la médula, lo que se identifica mediante una mielografía. Un exudado puede rodear la médula espinal.Meningitis debido a M. bovis BCG
Son bien conocidas las complicaciones debido a la vacunación con BCG, aunque éstas son inusuales y han sido bien documentadas. El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) reporta que de 1 a 10% de las personas vacunadas presentan alguna complicación, y ocurren de 1 a 10 muertes o casos de enfermedad diseminada por cada 10 millones de dosis,142 la mayoría de los eventos serios o graves ocurren en pacientes inmunocomprometidos.
En la literatura se han reportado pocos casos de neuroinfección secundarios a BCG. Los casos observados en niños sanos, sin defectos en el sistema inmunitario son escasos; Tardieu y col.143 describen dos casos en niños previamente sanos, los cuales tuvieron buena evolución y sin secuelas posteriores al evento. Lachaux y col.144 describen una infección diseminada en un lactante de tres meses sin evidencia de inmunocompromiso, el evento ocurrió posterior a la vacunación con BCG, el paciente evolucionó bien con tratamiento. Algunos con desenlace fatal: Pedersen y col.145 describen un caso fatal en una niña inmunocompetente de seis años con granuloma cerebral y BCG generalizada que no respondió al tratamiento, en el estudio post mortem no se evidenció M. bovis BCG en el tejido cerebral, pero se obtuvo del pulmón, bazo, riñon y sangre. También se han reportado casos en personas con algún defecto en la inmunidad;144 Coppes y col.146 describen el caso de un absceso cerebral y meningitis por BCG en una niña de seis años, con diagnóstico de leucemia, sin historia previa de aplicación de BCG. Stone y col.147 describen dos casos en niños con diagnóstico de leucemia, en quienes la evolución fue satisfactoria.148'149 Shope y col.150 reportan el único caso de absceso espinal epidural (AEE) por M. bovis en un niño con diagnóstico de leucemia. El AEE por Mycobacterium ha sido descrito en niños y adultos, pero éste ocurre invariablemente con afección de los huesos contiguos (enfermedad de Pott).
Secuelas
La afección meníngea es la forma más grave de tuberculosis y está asociada con secuelas severas, por lo que un diagnóstico rápido e inicio temprano de tratamiento sigue siendo una prioridad, aun sin tener confirmado el diagnóstico.151 La evolución de la tuberculosis meníngea está fuertemente asociado con el estadio de la enfermedad al ingreso. Así lo demuestra Schoeman152 en un reporte de 75 casos de tuberculosis meníngea en Bloemfontein, Sudáfrica, donde observó una completa recuperación en estadio I y de sólo 20% en estadio III. Las secuelas graves son más frecuentes en estadios avanzados de la enfermedad; Waecker y Connor11 observaron que los pacientes en estadio I, las secuelas fueron de 30% (1/3), en estadio II de 56% (5/9) y en estadio III de 94% (15/16). Asimismo, la edad de presentación es un factor que influye en la evolución, y se ha demostrado que los niños más jóvenes tenían menos probabilidad de recuperarse que los niños más grandes.151,152 Un estudio realizado en Sudáfrica muestra que de los menores de 12 meses, 55% tenían una pobre evolución, comparado con una buena recuperación en todos los mayores de 10 años; estos hallazgos sirven para enfatizar que un diagnóstico temprano y un tratamiento oportuno, particularmente en niños pequeños, es de primordial importancia. Entre los pacientes que logran sobrevivir a un evento de meningitis tuberculosa, 10–20% tendrán secuelas incapacitantes como: ceguera, sordera, calcificaciones intracraneales, diabetes insípida, obesidad, paraplejía, hidrocefalia, lesión de neurona motora superior e inferior y anormalidades mentales.79,104,153,154
A principios de los años sesenta, Nickerson y MacDermot155 observaron que el promedio de IQ en niños que sobrevivían a un evento de meningitis tuberculosa fue de 73.02 ± 3.88; los factores que afectaron la inteligencia fueron: a) edad de inicio, la edad promedio de los niños con déficit mental fue de 2.8 años, mientras que la edad de los niños con inteligencia limítrofe fue de 6.2 años; b) en los niños que manifestaron convulsiones el IQ fue de 57.63 ± 7.29 vs 82.45 ± 3.50 (P =0.001) en los que no tuvieron convulsiones, en este estudio el ingreso en estado de coma no mostró ser significativo. Otros estudios21,156 muestran que, posterior al evento de meningitis tuberculosa, el puntaje de IQ menor de 50 se observó en 6–8%, de 50–70 en 12%, de 71–80 en 15–16%, de 81–90 en 10–24%, de 91–110 en 40–44%, de 111–130 en 9–14%, de 121–130 en 3% y mayor de 130 en 2%. En el estudio de Lorber156 (n =100) 77 niños se consideraron normales, cuatro con sordera total, uno ciego, uno con parálisis facial y 18 con otras combinaciones. En cuanto a la sordera, cuatro de los niños quedaron completamente sordos y seis con sordera parcial. En cuanto a la visión se observó que 31 de los niños tenían tuberculomas en coroides, persistentes aún al terminar el tratamiento.
El porcentaje de secuelas en sobrevivientes de la infección meníngea por M. tuberculosis varía de 19 a 35.7%.13,17,21,33,81,82,115
]]> Mortalidad
Antes que la quimioterapia se introdujera, los casos de tuberculosis fallecían en un período de tres a cuatro semanas. Actualmente, el inicio del tratamiento apropiado durante la primera fase permite una supervivencia de prácticamente 100% de los pacientes, aunque es posible que quede algún daño cerebral. Desde que se tiene acceso al tratamiento antituberculoso, la mortalidad reportada en tuberculosis meníngea varía de 15 a 60%.21,76,79,157,158 Los pacientes sin tratamiento prácticamente fallecen en 100%. Los factores79 que se asocian a mayor mortalidad son un retardo en el diagnóstico y el inicio de tratamiento. Jacobs y col.,33 reportan un incremento en el riesgo de morir por retardo en el diagnóstico (RM 11.33, IC95% 2.01–76.9) (P =0.002). El estado de consciencia al ingreso es otro factor importante, ya que los pacientes que ingresan en coma vs conscientes, tienen mayor mortalidad. Reportándose una mortalidad entre los pacientes que ingresan inconscientes113,159 de 25–92%, comparado con una mortalidad de 4.4% en los pacientes lúcidos.159
Al comparar grupos de edad, Lincoln y col.,21 reportan una mortalidad en menores de un año de 69% (9/13), en el grupo de uno a cuatro años de 27% (12/45) y en mayores de cinco años de 19% (3/16), con una mortalidad global de 32% (24/ 74). En otro estudio, Kennedy y Fallón.79 observaron una mortalidad en menores de cinco años de 20% (2/10), de 11–20 años de 11% (2/19), y en mayores de 40 años de 44% (4/9).
Un estudio realizado en Tailandia, compara tres regímenes para meningitis tuberculosa en 325 niños: esquema uno con isoniacida–estreptomicina–etambutol por 12 meses, esquema dos con isoniacida–estreptomicina–rifampicina por nueve meses y esquema tres con isoniacida–estreptomicina–rifampicina y pirazinamida por seis meses, entre los casos leves no hubo diferencias, pero en los casos con alteración del estado de conciencia hubo menos muertes con el régimen de seis meses que usó pirazinamida.160 En los cuadros 3 y 4 se muestra el porcentaje de mortalidad por estadio de la enfermedad al diagnóstico y por tipo de tratamiento.
Conclusión
Debido a la alta mortalidad y morbilidad que tiene la tuberculosis del SNC, es importante descartar esta enfermedad en cualquier infección del SNC que se presente en forma atípica, así mismo recalcar la importancia de un diagnóstico y tratamiento tempranos, teniendo en consideración que sólo en pocos casos se tendrá la certeza diagnóstica microbiológica.
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