Relación entre infertilidad masculina e infección genitourinaria por micoplasmas. Una actualización

Relationship between male infertility and genitourinary mycoplasma infection. An update

Francisco Javier Díaz-García,*^,‡ Saúl Flores-Medina^§,II

* Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, México, D. F.
‡ Becario PRIDE ''Nivel C'', UNAM, México, D.F. ]]> § Departamento de Infectología, Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes, México, D.F.
II Académico, CECyT 15 Diódoro Antúnez Echegaray, IPN, México, D.F.

Correspondencia:

Francisco Javier Díaz-García
Facultad de Medicina,
Edificio de Investigación, 3^er Piso,
04510, México, D.F.
Tel/fax: +(52 55) 56 23 21 88 ]]> Correo electrónico: jdiazgr@hotmail.com

Recibido: 2 de diciembre de 2012
Aceptado: 29 de diciembre de 2012

RESUMEN

Por más de 30 años se ha sugerido que las infecciones seminales causadas por micoplasmas promueven el deterioro de la funcionalidad de los espermatozoides humanos. Sin embargo, los estudios al respecto han mostrado resultados contradictorios. En esta revisión presentamos las evidencias recientes de estudios in vitro que confirman que Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, U. parvum y M. genitalium pueden adherirse e invadir los espermatozoides humanos viables y móviles. Así mismo discutiremos cómo estas infecciones pueden causar: a) estrés oxidativo en los espermatozoides; b) interrupción de los mecanismos de producción de energía que alteran la movilidad y viabilidad espermática; c) desorganización de la estructura nuclear y celular por efecto de las endonucleasas, fosfolipasas y aminopeptidasas bacterianas; d) enmascaramiento de los receptores quimiotácticos y obstaculización de la fecundación, y e) compromiso de la integridad de la membrana espermática, con exposición de autoantígenos y respuesta autoinmune.

Palabras clave: Infertilidad masculina, micoplasmas, infección espermática.

ABSTRACT

Key words: Male infertility, mycoplasmas, sperm infection.

Introducción

A nivel mundial, la presencia de alteraciones relacionadas con el factor masculino entre parejas infértiles alcanza del 30 al 50% de los casos.¹ Se presume que los varones infértiles con antecedentes de enfermedades inflamatorias o de causa infecciosa en el conducto genitourinario, frecuentemente presentan alteraciones seminales cualitativas y cuantitativas, tanto a nivel de la producción como de la maduración de los espermatozoides.² Entre los agentes infecciosos que han sido implicados como causantes de infertilidad masculina, aunque no exentos de controversia, están los micoplasmas urogenitales: Mycoplasma hominis, M. genitalium, Ureaplasma parvum y U. urealyticum .^3-7 Debido a que hasta el 60% de los varones sexualmente activos presentan colonización uretral por los micoplasmas,^8,9 la sola presencia de estos microorganismos en las muestras de semen frecuentemente es minimizada.^8,10-13

Mientras algunos estudios con varones infértiles muestran hallazgos que no apoyan la asociación entre la infección seminal con micoplasmas y la presencia de alteraciones morfofuncionales de los espermatozoides,^10,14-16 hay un número creciente de informes que muestran resultados a favor de tal asociación, principalmente con alteraciones de los recuentos de espermatozoides, de la movilidad y la viabilidad espermática, con la incapacidad de llevar a cabo la reacción acrosómica, así como presencia de anormalidades morfológicas.^6,17-26

El estudio de Soffer y colaboradores²⁷ mostró que aproximadamente un tercio de los hombres infértiles evaluados tuvieron cultivos seminales positivos para micoplasmas, pero no encontró asociación entre la infección por micoplasma y la presencia de alteraciones morfofisiológicas de los espermatozoides; por otra parte, se observó una relación en la producción de anticuerpos antiesperma junto con la infección por Chlamydia trachomatis .²⁷ En otros estudios con parejas infértiles, la aplicación de terapia antimicrobiana a los varones infectados con micoplasmas resultó en un incremento sustancial de la calidad del semen y de los índices de fertilidad.^28,29 Esos hallazgos son consistentes con los bajos índices de embarazo mediante fertilización in vitro (FIV) entre parejas infectadas con micoplasmas en comparación con otras parejas no infectadas.³⁰ Sin embargo, la evaluación de los parámetros seminales en diferentes etapas de preparación del semen para FIV no mostró diferencias significativas entre el grupo de varones infectados con micoplasmas y el grupo de no infectados.³¹

En el cuadro I se muestran algunos estudios que han evaluado las frecuencias de aislamiento de micoplasmas en varones infértiles.^{3,4,14,18,32-42} La variabilidad de los resultados puede explicarse por las diferencias en el número de sujetos estudiados, los criterios de selección clínica y los métodos de laboratorio empleados.

En general, las investigaciones acerca de la asociación entre micoplasmas e infertilidad masculina se han enfocado al estudio de los efectos de la infección sobre la calidad espermática, dejando de lado la interacción directa entre la bacteria y los espermatozoides. Para las investigaciones futuras es conveniente que los investigadores consideren las características biológicas de los micoplasmas (Cuadro II),^43-47 de manera que los hallazgos contribuyan a explicar cómo estas bacterias interactúan con su hospedero y cómo dañan a las células huésped. Otras características de los micoplasmas implicadas en su patogenicidad, en las que se requiere profundizar en su estudio, son: a) la colonización superficial e invasión de las células del hospedero;^48-54 b) desarrollo de sistemas de variabilidad genética y variabilidad antigénica,^55-57 y c) capacidad de modulación y evasión de la respuesta inmune del hospedero.^{44,45,55,58,59} En el momento actual, todavía no se ha podido asignar de manera inequívoca una asociación entre las infecciones por micoplasmas y las enfermedades del aparato genitourinario humano, incluyendo la infertilidad (Cuadro III).^6,8

Debido a que la adherencia de los micoplasmas a las células del hospedero es un prerrequisito para la colonización e invasión subsecuente,^58,59 la evidencia de interacciones entre micoplasmas y espermatozoides humanos debiera ser indicativa de un riesgo para la funcionalidad espermática.

1. Adherencia e invasividad de micoplasmas hacia espermatozoides

A principios de los años 80, el análisis mediante microscopia electrónica de barrido (SEM, del inglés scanning electron microscopy) de muestras de semen de varones infértiles, infectados con U. urealyticum y M. hominis , reveló la presencia de estructuras esféricas moderadamente electrodensas adheridas a la superficie de la región media de los espermatozoides. Posteriormente se confirmó la presencia de M. hominis en esas muestras mediante inmunofluorescencia.¹⁸ Varios estudios de análisis ultraestructurales de espermatozoides humanos infectados experimentalmente con micoplasmas o ureaplasmas encontraron la presencia de estructuras esféricas adheridas a la cabeza de los espermatozoides, compatibles en tamaño y morfología con las bacterias.^18,22,60,61 Por otro lado, la localización intracelular de los micoplasmas en la región media de los espermatozoides fue sugerida por los hallazgos obtenidos mediante microscopia electrónica de transmisión (TEM, del inglés transmision electron microscopy) .^18,61 Sin embargo, las estructuras parecidas a micoplasmas observadas tanto con SEM como con TEM pudieran ser en realidad estructuras subcelulares o artificios por plegamiento membranal; por tanto, es deseable la confirmación de identidad mediante técnica inmunogold con anticuerpos específicos contra las diferentes especies de micoplasmas.⁶²

La infección experimental de espermatozoides humanos purificados, viables y móviles, con M. genitalium , y su posterior análisis mediante inmunofluorescencia y microscopia de transmisión de rayos X, permitieron determinar la capacidad citoadherente de este micoplasma.⁷ Recientemente, U. urealyticum y U. parvum mostraron una fuerte adherencia hacia espermatozoides humanos en eyaculados frescos, la cual perduró aun después del lavado de los espermatozoides.³⁴ Estos datos refuerzan la idea de que los procedimientos de lavado de semen no son totalmente eficaces para eliminar a los micoplasmas.

Se ha estudiado la interacción de M. hominis con espermatozoides humanos viables y móviles empleando suspensiones viables de esta bacteria, marcadas con un fluorocromo. Por medio de microscopia confocal se observó la adherencia del micoplasma a los espermatozoides desde etapas tempranas de incubación (10 minutos), sin un patrón definido.⁵⁰ El análisis posterior de los espermatozoides infectados, mediante seccionamiento óptico secuencial y su reconstrucción tridimensional, reveló la localización intracelular de los micoplasmas en los espacios citoplasmáticos de la cabeza y de la región media (Figura 1). Bajo esa misma estrategia experimental, U. urealyticum infectó aproximadamente el 1% de los espermatozoides, principalmente en las regiones de la cabeza y la cola; además de que también se localizó intracelularmente (Figura 2).⁶³ Contrario a las afirmaciones de que los micoplasmas se adhieren preferentemente a espermatozoides defectuosos o que ya llevaron a cabo la reacción acrosómica, los espermatozoides infectados mostraron acrosomas intactos.

2. Moléculas receptoras en el espermatozoide y las adhesinas bacterianas

En las células germinales masculinas las moléculas de sulfogalactoglicerolípido (SGG) se encuentran en la cara externa de la membrana plasmática, asimétricamente distribuidas a lo largo de toda la superficie celular, dependiendo de la etapa de maduración.^64,65 Se ha sugerido que estas moléculas superficialmente expuestas en los espermatozoides humanos y murinos funcionan como receptoras para los micoplasmas.^66,67 De hecho, se han identificado sólo glicolípidos sulfatados como las moléculas receptoras para M. hominis .^68,69

Por su parte, se ha demostrado que las proteínas de choque térmico de 70 kDa (HSP70), de los micoplasmas que infectan a humanos y otros mamíferos, comparten especificidad de unión a las moléculas de SGG. Durante el proceso de maduración de las células germinales masculinas en los mamíferos, las moléculas de HSP70 selectivamente funcionan como receptores superficiales de la SGG en las células adyacentes. Así, ante la infección con micoplasmas, la HSP70 bacteriana puede reconocer a las moléculas de SGG de los espermatozoides.⁷⁰

Si bien, las moléculas de SGG han sido reconocidas como los principales receptores para los micoplasmas, representan sólo el 10% del total de lípidos del espermatozoide,^66,67,69 por lo que se presume que otras moléculas deben participar como receptores accesorios. Hasta el momento no se han descrito moléculas proteicas espermáticas que funcionen como receptores para micoplasmas. Mediante ensayos de adherencia Western Blot con lisados proteicos totales de espermatozoides humanos, tanto M. hominis como U. urealyticum reconocieron una proteína de 42.4 kDa, mientras que M. hominis reconoció diferencialmente otra proteína de 16.5 kDa, y U. urealyticum reconoció otras tres proteínas de 12.5, 48.6 y 59.7 kDa.^63,71 Estos hallazgos son consistentes con el hecho de que el pretratamiento de la línea celular HEp-2 con tripsina resultó en una inhibición del 25 a 50% de la adherencia de M. penetrans , en comparación con la inhibición del 90% después del tratamiento con metaperiodato para promover la oxidación de carbohidratos superficiales.⁵¹

EFECTOS DE LA INFECCIÓN SOBRE LA CALIDAD ESPERMÁTICA

El estrés oxidativo se ha asociado con alteraciones en la movilidad espermática, principalmente como resultado de la peroxidación lipídica y el agotamiento de los niveles de ATP. Además, los altos niveles de actividad redox por los espermatozoides se han correlacionado con la inhibición de la reacción acrosómica y de la fusión esperma-oocito.⁷²

Los espermatozoides pueden generar niveles bajos de especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen species ), las cuales participan en el proceso de capacitación y culminan en la fertilización. Otras condiciones anormales como leucocitospermia e infecciones bacterianas pueden generar una concentración elevada de ROS en el semen.^72,73

Se puede especular que los micoplasmas adheridos a los espermatozoides pueden inducir la hiperproducción de ROS. Tal exposición de los espermatozoides a niveles de ROS mayores a los fisiológicos puede resultar en una reducción significativa de la fluidez membranal y alteración de la capacidad de fertilización.^58,59,72,75

2. Alteración de la movilidad y de la viabilidad de los espermatozoides

A partir de ensayos de interacción in vitro entre Ureaplasma spp. y espermatozoides humanos, se han observado efectos contradictorios sobre la movilidad espermática. Mientras que una interacción a muy corto plazo (45 minutos) parece incrementar la movilidad,⁷⁶ un periodo de incubación más largo (4 a 18 horas) indujo una inhibición significativa.^22,23 La explicación a tal discrepancia parece depender de las condiciones experimentales, ya que cuando la producción energética del espermatozoide se basa en la fosforilación oxidativa (a pH ácido), U. urealyticum compite por el ATP mitocondrial, lo cual reduce tanto la movilidad como la viabilidad; por el contrario, cuando la vía glicolítica es responsable de la producción de energía en los espermatozoides (a pH alcalino), el metabolismo de los ureaplasmas promueve un efecto sinérgico sobre la glicólisis, que en última instancia estimula la movilidad de los espermatozoides.⁷⁷

En el caso del contacto inicial de M. genitalium con espermatozoides purificados, el resultado fue una aglutinación de estos últimos en forma dependiente del tiempo, la cual se revirtió al cabo de 18 a 20 horas de incubación, conservando su viabilidad y movilidad.⁷

Otro estudio con M. hominis mostró citoadherencia e invasión de los espermatozoides; sin embargo, no se observaron efectos perjudiciales sobre la viabilidad durante el periodo de 24 horas que duró el estudio.⁵⁰ Teniendo en cuenta que la carga de micoplasmas en la uretra de individuos sanos puede ser inferior a 1 x 104 unidades cambiantes de color (CCU) por mililitro,^8,78 es posible que los espermatozoides sólo queden expuestos a la infección con micoplasmas al momento de la eyaculación. Si esto es cierto, el tiempo de exposición puede ser insuficiente para que el análisis de semen pueda detectar cualquier influencia real de los micoplasmas sobre la movilidad y viabilidad espermática.⁸ Por el contrario, si hay una infección con alta concentración bacteriana (prostatitis, uretritis, epididimitis, orquitis), entonces se asegura un tiempo de contacto prolongado entre los espermatozoides y las bacterias.

3. Morfología celular y organización nuclear

Los micoplasmas carecen de la mayoría de los genes implicados en la biosíntesis de aminoácidos, ácidos grasos, cofactores y vitaminas, y por lo tanto presentan una dependencia estricta del microambiente celular del hospedero para obtener los precursores biosintéticos.^44,58,59 La competencia de los micoplasmas por la adquisición de tales precursores pueden alterar tanto la integridad como la funcionalidad de la célula hospedera, con consecuencias sobre la morfología celular y la organización nuclear.

Los micoplasmas hidrolizan la arginina para la generación de ATP.^58,79 En las células infectadas estas bacterias agotan rápidamente las reservas celulares de arginina, afectando así la síntesis de proteínas, la división y el crecimiento de la célula hospedera. Debido a que las histonas son proteínas ricas en arginina, se ha sugerido que la utilización de la arginina por micoplasmas inhibe la síntesis de histonas y causa daño estructural cromosómico.^44,58

En los años setenta, Toth y asociados³² describieron algunas alteraciones morfológicas de los espermatozoides en individuos infectados con U. urealyticum , las cuales incluían enrollamiento de las colas en diversos grados y presencia de revestimiento granular de las colas, ''fuzzy tails''. Estos autores propusieron un sistema de clasificación de las alteraciones morfológicas, el ''Índice ureaplasma'', mediante el cual predijeron o descartaron infecciones por U. urealyticum en el 70% de las muestras de esperma analizadas en ciego. Sin embargo, el 30% restante de los resultados fueron discordantes, por lo que este sistema fue poco confiable y ahora está prácticamente en desuso.

Al lado de ROS, las fosfolipasas unidas a la membrana de algunos micoplasmas y ureaplasmas pueden aumentar el daño a la membrana de la célula huésped.^79-82 La actividad de la fosfolipasa podría desencadenar cascadas de señales específicas o liberación de lisofosfolípidos citolíticos capaces de interrumpir la integridad de la membrana de la célula huésped.^58,83

Los micoplasmas, al ser incapaces de sintetizar sus propios nucleótidos, sintetizan nucleasas solubles que se anclan a su propia membrana, mediante las cuales pueden degradar los ácidos nucleicos de las células hospederas, como una forma de obtener los precursores para su propia biosíntesis.^58,84,85 En el caso de infección espermática por micoplasmas, varios autores han sugerido la inducción de fragmentación del DNA de los espermatozoides, la cual puede tener impacto a largo plazo sobre la fertilidad masculina, ya que no sólo puede afectar la fecundación, sino que puede representar una amenaza para eventos posteriores, como la implantación del huevo, el desarrollo del embrión y la resolución del embarazo.^{50,61,63,86-88} Otros efectos más sutiles de la infección espermática por micoplasmas incluyen: inducción de descondensación nuclear, desnaturalización y rupturas simples de las cadenas de DNA.⁶¹ Tales efectos aparentemente no tienen consecuencias a corto plazo sobre la viabilidad, movilidad y morfología espermática. Otros autores evaluaron, mediante análisis de dispersión de la cromatina, la integridad del DNA espermático en 143 hombres infértiles con diferentes infecciones genitourinarias; estos autores encontraron que los varones infectados con C. trachomatis y Mycoplasma spp. mostraron mayor fragmentación del DNA espermático en comparación con sujetos fértiles sanos, y que tal fragmentación fue significativamente revertida después del tratamiento con antimicrobianos.⁸⁷ En modelos celulares, la infección a largo plazo con micoplasmas indujo fragmentación internucleosomal del DNA⁸⁹ y efectos deletéreos sobre la estructura cromosómica.⁹⁰

4. Interferencia en la interacción espermatozoide-oocito

Se ha sugerido que la capacidad citoadherente de los micoplasmas sobre la superficie de los espermatozoides humanos, además de los efectos ya descritos anteriormente, provoca un efecto de enmascaramiento de los receptores espermáticos involucrados en la comunicación química y el reconocimiento del oocito.

La proteína inmovilizante de sulfolípidos (SLIP, del inglés sulfolipid immobilizing protein -1), una proteína superficialmente expuesta tanto en células germinales masculinas como en el oocito, se enlaza específicamente con residuos de SGG en los procesos fisiológicos de maduración espermática y en el reconocimiento espermatozoide-oocito.^91,92 De hecho, tal especificidad de unión a SGG también es compartida por las moléculas de la familia de proteínas de choque térmico (HSP, del inglés heat-shock proteins ) de 70 kDa de mamíferos, e incluso de micoplasmas.⁷⁰ Tomando en consideración que la unión entre SLIP-1 y SGG es crucial para el proceso de fertilización,^91,92 es posible que los micoplasmas que han infectado previamente a los espermatozoides puedan inhibir este proceso mediante unión competitiva hacia los residuos de SGG en la región acrosómica del espermatozoide.

A la luz de los reportes recientes acerca de la presencia de receptores para odorantes (ORs, del inglés odorant receptors) y de mecanismos de señalización parecidos a los involucrados en procesos olfatorios, en los espermatozoides de diversos mamíferos^93,94 se ha propuesto que los ORs en los espermatozoides funcionan como receptores quimiotácticos, ya que se activan por la presencia de moléculas pequeñas de aldehídos, y se sabe que una vez activados, median señales robustas dependientes de Ca²⁺ en el espermatozoide maduro (capacitado), además de que pueden participar en respuestas quimiotácticas a concentraciones reducidas de óxido nítrico.⁹⁵ Durante el proceso natural de capacitación los espermatozoides sufren una serie de cambios bioquímicos y funcionales en el interior del conducto genital femenino.^96,97 Debido a que sólo los espermatozoides capacitados pueden llevar a cabo la reacción acrosómica con el objetivo de penetrar la zona pelúcida del oocito, tal proceso de maduración posteyaculatorio es clave para una fertilización exitosa.^93,96 Por lo anterior, puede argumentarse que las deficiencias en la movilidad espermática o la reducida capacidad de penetración hacia los oocitos, presumiblemente atribuibles a la infección seminal con micoplasmas, pudieran ser consecuencias del bloqueo físico de los ORs por la presencia de bacterias adheridas a la superficie espermática, de manera que puede tornar al espermatozoide errático en sus movimientos y no responsivo a la comunicación química cruzada con las células circundantes.

5. Interacciones con el sistema inmune

Es claro que para que un patógeno bacteriano pueda sobrevivir dentro de su hospedero, éste requiere desplegar mecanismos que le permitan evadir las respuestas inmunes hacia la infección. En el caso de los micoplasmas patógenos de mamíferos, los mecanismos bacterianos de mimetismo molecular y plasticidad fenotípica redundan en un reconocimiento inmune inapropiado o ineficiente por parte del hospedero.^44,58,59,98

Se ha establecido que los espermatozoides humanos exhiben antígenos que cruzan inmunológicamente con algunos antígenos bacterianos. Por ejemplo, mediante inmunoensayos y Western Blot se demostró reactividad cruzada entre antígenos membranales espermáticos de humanos (hSMP, del inglés human sperm membrane proteins ) y antígenos de U. urealyticum .⁹⁹ Adicionalmente, empleando un suero humano que contenía anticuerpos antiesperma, se confirmó que los anticuerpos presentes en tal suero humano muestran reactividad hacia varias proteínas de U. urealyticum , incluyendo una proteína de 61 kDa.⁹⁹ También se ha reportado reactividad cruzada entre la subunidad UreG de la ureasa ureaplásmica y la proteína espermática autoantigénica humana (hNASP, del inglés human nuclear autoantigen sperm protein) . El mimetismo molecular entre los antígenos ureaplásmicos y los del espermatozoide humano puede estar involucrado en la generación del epítopo inmunodominante del hNASP, además de que pudiera tener un papel clave en la inducción de anticuerpos antiesperma.

Los micoplasmas también exhiben una gran plasticidad fenotípica, la cual les permite cambiar su mosaico antigénico para generar más de una forma alternativa en términos de morfología, estado fisiológico y comportamiento, en respuesta a las condiciones microambientales. De esta manera, la capacidad de los micoplasmas para modificar rápidamente su repertorio antigénico superficial con la consecuente variación en la inmunogenicidad de tales antígenos, permite a estas bacterias evadir las respuestas inmunes primarias del hospedero.^44,56-58

Si bien los hospederos humanos pueden montar respuestas protectoras de anticuerpos antimycoplasma, los micoplasmas ejercen actividad inmunomoduladora inespecífica sobre las diferentes células del sistema inmune. Estas bacterias son capaces de producir efectos diametralmente opuestos, ya sea supresión o estimulación policlonal de los linfocitos T y B, inducción de respuestas con citocinas proinflamatorias o inhibitorias, así como alterar la expresión de los receptores celulares del hospedero,^44,56,98 cuya consecuencia final es el establecimiento de infecciones crónicas o persistentes.

Por lo anterior, los marcadores inmunológicos de infección genital masculina no siempre se correlacionan con la presencia de infecciones micoplásmicas. De hecho, no se han encontrado asociaciones entre la presencia de leucocitospermia o los perfiles de citocinas proinflamatorias y la infección seminal con micoplasmas.^37,73,101 La expresión de las diversas citocinas parece ser una característica dependiente del tipo de células del hospedero y de la especie de micoplasma infectante.¹⁰²

LÍNEAS PARA UNA INVESTIGACIÓN FUTURA

Gran parte de los estudios acerca de la relación parásito-hospedero se han enfocado en las propiedades de los microorganismos que facilitan la colonización del hospedero, pero muy poco se ha estudiado acerca de cómo la variabilidad de la respuesta inmune del hospedero puede definir el resultado de la interacción microorganismo-hospedero. Por ello, los conceptos actuales de ''patogenicidad y virulencia'' no circunscriben la complejidad integral de la patogénesis microbiana en el contexto de inmunocompetencia e inmunocompromiso del hospedero.^103-105 La identificación de los eventos moleculares críticos que llevan a un agente infeccioso a invadir un hospedero humano, o bien a dicho hospedero a erradicar la infección o sucumbir a ella, requiere de estudios inmunogenéticos y de epidemiología molecular.¹⁰⁵

Los factores inmunogenéticos asociados al establecimiento de infecciones del aparato urogenital masculino son especialmente desconocidos; no obstante, en la mujer se ha propuesto que la susceptibilidad disminuida hacia la colonización vaginal con U. urealyticum y M. hominis pudiera estar asociada con homocigosidad del alelo 2 del gen receptor antagonista de interleucina-1.¹⁰⁴

Se sabe que hay alelos específicos del complejo principal de histocompatibilidad de clase I y clase II que predisponen a los individuos que los portan al desarrollo de enfermedades con un componente fuertemente inflamatorio.^98,103 Por ejemplo, entre pacientes con artritis reactiva sexualmente adquirida, síndrome de Reiter y espondilitis anquilosante, la incidencia del antígeno HLA-B27 varía entre el 60 y 90%. En contraste, sólo del 9 al 15% de los individuos aparentemente sanos son portadores del antígeno HLA-B27.⁹⁸ Es interesante que los anticuerpos monoclonales específicos contra el antígeno HLA-B27 muestran reactividad cruzada con diversas ureasas microbianas, incluyendo las de U. urealyticum y U. parvum. De hecho, se ha determinado que hay homología entre las secuencias de aminoácidos de la subunidad UreC de la ureasa ureaplásmica y del inmunógeno sintético usado para inducir la producción de anticuerpos monoclonales anti-HLA-B27, lo cual sugiere que el mimetismo molecular entre estos dos antígenos puede favorecer la generación de respuestas autoinmunes, incluyendo respuestas de anticuerpos antiesperma.^98,99

Los hospederos humanos representan microambientes cada vez más hostiles para los agentes microbianos, de manera que el proceso de presión selectiva a través de las enfermedades infecciosas puede ser una de las causas principales de diversidad genética en los humanos, principalmente en lo que respecta al sistema inmune. La aplicación de herramientas de epidemiología genética para develar las interacciones moleculares patógeno-hospedero sin duda ayudará a esclarecer los eventos críticos en la evolución de las enfermedades infecciosas.¹⁰⁵ En este contexto, la obtención de los perfiles transcripcionales de las células espermáticas ante las infecciones causadas por micoplasmas puede ser de ayuda para conocer las peculiaridades acerca de cuáles componentes del sistema inmune y de las vías de señalización son estimulados por los patógenos. Por otra parte, la creciente disponibilidad de genomas bacterianos completamente secuenciados permitirá llevar a cabo estudios genómicos comparativos. Con tales aproximaciones será posible identificar segmentos génicos conservados entre las bacterias patógenas, o bien predecir cuáles genes podrían funcionar como factores de virulencia conocidos y, finalmente, identificar aquellas proteínas bacterianas que muestren muy alta homología con proteínas eucarióticas.¹⁰⁶

El índice acelerado de secuenciación genómica ha llevado a un creciente acervo de genomas totalmente secuenciados; por ello se hace necesaria la asignación de los marcos de lectura abierta (ORFs, del inglés open reading frames) en esos genomas.¹⁰⁷ Hasta el momento, se han secuenciado los genomas completos de tres especies de micoplasmas patógenos del conducto urogenital humano, M. genitalium, M. hominis y U. parvum (antes U. urealyticum serovar 3) ,^108-110 lo cual presupone un avance en la identificación de nuevas proteínas antigénicas relacionadas con la virulencia,¹⁰⁷ así como en la caracterización de proteínas antigénicas expresadas diferencialmente o modificadas postraduccionalmente. Este abordaje proteómico ha sido empleado exitosamente para generar ''mapas proteómicos'' a partir de lisados celulares totales de otros micoplasmas patógenos de mamíferos.^111-114

Conclusiones La asociación entre infección genital por micoplasmas y el desarrollo de alteraciones espermáticas ha sido materia de controversia entre los andrólogos y biólogos de la reproducción. No obstante, los datos biológico-experimentales y clínicos presentados en esta revisión tienden más a apoyar tal asociación que a refutarla. Considerando que las capacidades citoadherentes e invasivas de los micoplasmas sobre los espermatozoides humanos han sido ampliamente demostradas, sólo queda por esclarecer por qué se observan efectos contrastantes sobre la calidad espermática. Para ello, el abordaje de investigación debe integrar la contribución tanto de los factores del hospedero, como el fondo genético o el estado inmune, como los del patógeno (determinantes de virulencia, propiedades biológicas específicas de especie, biovar, serovar y cepa) para esclarecer el escenario actual.

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