Relación entre el diagnóstico morfológico de EHNA (esteatohepatitis no alcohólica) y pruebas de función hepática en un grupo de pacientes con obesidad extrema

Relationship between morphological diagnosis of NASH (Non–Alcoholic SteatoHepatitis) and liver function test in a group of patients with morbid obesity. Cases study.

Sonia Chavarría–Arciniega,* Juan Carlos López–Alvarenga,**** Norma Ofelia Uribe–Uribe,** Miguel Herrera–Hernández,*** Jorge González–Barranco*

* Clínica de Obesidad del Departamento de Endocrinología y Metabolismo.

** Departamento de Patología.

**** Department of genetics. Southwest Foundation for Biomedical Research. San Antonio, Texas.

Reimpresos:
Dr. Juan Carlos López–Alvarenga
Departamento de Endocrinología y Metabolismo.
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
Vasco de Quiroga No. 15. Col. Secc. XVI.
14080, México, D.F.
Tel. Fax: 5513–4507

Recibido el 21 de junio de 2004.
Aceptado el 12 mayo de 2005.

ABSTRACT

The non–alcoholic steato–hepatitis (NASH) is a common disorder in obese, type 2 diabetics, female and patients with dislipidaemia. Hepatic biochemical test are abnormal. Despite the lack of its own morphological characteristics, NASH can be differentiated from other pathologies, the gold standard for diagnosis is liver biopsy. Material and methods: We designed a retrolective, comparative, observational and cross–sectional study. Thirty–five obese subjects (11 men and 24 women) who underwent to bariatric surgery and liver biopsy were included. Data were taken from clinical files, such as anthropometric and biochemical test. Those who had clinical history of related alcohol ingestión or liver damage related to drugs were excluded. A experimented pathologist classified the biopsies according to Brunt classification. Liver slides were classified according to 1) presence of NASH; 2) Inflammation and 3) Fibrosis. Differences between groups were analysed by ANOVA and Spearman correlation. Results: We found differences between women (w) and men (m) for height (m: 1.71 ± 0.9 vs. w:1.60 ± 0.09m); weight (m: 172.5 ± 39.1 vs. w: 126.9 ± 24.1kg) and BMI (m:58.2 ± 9.8 vs. w:49.8 ± 9) , but not for NASH frequency. Nevertheless subjects with NASH (n = 29, 82.8%) were older than those without NASH (38.3 ± 9.6 vs. 29.5 ± 5.2) and had higher aminotrasferases serum levels (AST: 33.1 ± 19.2 vs. 23.7 ± 6.3 UL/L; ALT: 36.5 ± 19.8 vs. 20.3 ± 7.6UL/L). NASH patíents and those with higher grade of histological inflammation had increment of transaminases and albumin levels. Fibrosis showed correlation only with AST (p = 0.020) and ALT (p = 0.002).

Conclusion. The NASH frequency in patients who underwent to bariatric surgery for weight reduction is very high (82.8%) and exists correlation among liver test and histological findings but not with clinical because the clinical diagnosis is complicated.

Key words. Non–alcoholic steato–hepatitis. Morbid obesity. Liver biopsy. Transaminasemia. Cases study.

RESUMEN

Material y métodos. Se diseñó un estudio retrolectivo, comparativo, observacional y transversal en el que se incluyeron 35 pacientes obesos (11 hombres y 24 mujeres) sometidos a tratamiento quirárgico para reducción de peso, con biopsia hepática en el periodo transoperatorio. Se obtuvieron, del expediente clínico, datos antropométricos y de laboratorio. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de ingestión de alcohol y medicamentos asociados a la presencia de EHNA. Se recabaron muestras de las biopsias hepáticas que fueron analizadas por un patólogo experimentado, empleando la clasificación de Brunt para estratificación de EHNA. Los datos se clasificaron de acuerdo con: 1) Presencia de EHNA, 2) Grado de inflamación, 3) Presencia de fibrosis. Las diferencias entre los grupos fueron analizadas con Krusskal Wallis y correlación de Spearman.

Resultados. Se encontró diferencias entre hombres (H) y mujeres (M) en estatura: (H:1.71 ± 0.9. vs. M:1.60 ±0.09 m); peso (H: 172.5 ± 39.1 vs. M:126.9 ± 24.1 kg) e índice de masa corporal (H:58.2 ± 9.8 vs. M: 49.8 ± 9); no hubo diferencias en la frecuencia de EHNA por género. Los sujetos con diagnóstico morfológico de EHNA (n = 29, 82.8%) mostraron una edad promedio mayor que el grupo sin EHNA (38.3 ± 9.6 vs. 29.5 ± 5.2, respectivamente) del mismo modo, la concentración de transaminasas fue mayor para el grupo con EHNA (AST: 33.1 ± 19.2 vs. 23.7 ± 6.3 UL/ L; ALT: 36.5 ± 19.8 vs. 20.3 ± 7.6 UL/L). Los pacientes con EHNA y con mayor grado de inflamación histológica mostraron mayor elevación de transaminasas y albámina. La presencia de fibrosis correlacionó con la elevación de aspartato aminotransferasa (AST p = 0.020) y alanino aminotransferasa (ALT p = 0.002).

Conclusión. Este estudio demuestra que la frecuencia de EHNA en pacientes obesos sometidos a cirugía para reducción de peso en la clínica de obesidad del Instituto es alta (82.8%) y que existe una buena correlación entre las pruebas de función hepática y las alteraciones morfológicas; sin embargo, las anteriores no correlacionan con las manifestaciones clínicas por lo que el diagnóstico clínico temprano es difícil.

Palabras clave. Esteatohepatitis no alcohólica. Obesidad extrema. Biopsia hepática. Transaminasemia. Estudio de casos.

INTRODUCCIÓN

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una alteración morfológica con un patrón macro y microvesicular de depósito de lipidos en el citoplasma del hepatocito asociado a obesidad,¹ género femenino, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, derivación yeyunoileal^2,3 y medicamentos.⁴ Aproximadamente 30% de la población de Estados Unidos es obesa⁵ y al menos 20% de los obesos tienen EHNA, por lo que parece ser la forma de daño hepático más importante en este país.⁶ En México la prevalencia de EHNA no está bien determinada, existen series que reportan 10.3%;²³ pero la prevalencia nacional de obesidad es de 60%,²⁴ de diabetes tipo 2 es cercana a 9% de este grupo, 75% tienen sobrepeso y obesidad;²⁵ de síndrome metabólico de acuerdo con los criterios usados es de 13.6 a 26.6% y de este grupo 90% presentan obesidad,²⁶ lo cual pareciera hacer mayor la prevalencia de EHNA. Su patogénesis se desconoce, pero se relaciona con alguna de las siguientes alteraciones:

1. Resistencia periférica a la insulina, lo que aumenta el deposito de ácidos grasos en el hígado y la lipólisis por betaoxidación contribuyendo a aumentar el estrés oxidativo y

2. Alteración de los hepatocitos, haciéndolos más susceptibles al daño por estrés oxidativo.⁷

No existe un tratamiento consensado para EHNA aunque se han estudiado algunos medicamentos como el ácido urodesoxicólico y el clofibrato que disminuye la cantidad de triglicéridos intrahepáticos en animales;¹⁵ algunos otros estudios sugieren que la disminución de peso en pacientes con esteatosis hepática lleva a mejoría clínica e histológica.¹⁶

El objetivo de este estudio fue determinar la frecuencia de EHNA en una muestra de pacientes de la Clínica de Obesidad sometidos a tratamiento quirárgico para reducción de peso con biopsia de hígado durante el transoperatorio para buscar correlación con las pruebas de función hepática (PFH) y las alteraciones histológicas encontradas. Además, se correlacionó la presencia o ausencia de EHNA y el grado de daño hepático (grados de inflamación y fibrosis) con el índice de masa corporal (IMC) y con las PFH.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se diseñó un estudio retrolectivo, transversal, observacional, con los datos de los primeros 41 pacientes sometidos a cirugía para reducción de peso con toma de biopsia hepática, de enero de 1990 a diciembre de 1997, en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Parte del protocolo inicial de cirugía era realizar biopsia hepática a los que se sometieran al procedimiento, ya que se conocía que había mayor frecuencia de cirrosis en técnicas quirárgicas que implicaban derivaciones, especialmente de tipo biliar. Se incluyeron en el estudio los pacientes en los cuales las laminillas de las biopsias hepáticas estuvieran disponibles para el análisis histológico, encontrándose 39 pacientes con biopsias disponibles. Se excluyeron cuatro pacientes por: historia clínica de enfermedad hepática viral, uso de medicamentos hepatotóxicos, datos incompletos de antropometría, y laboratorio (PFH); quedando una muestra de 35 pacientes con datos completos.

La clasificación histológica empleada en este estudio fue la de Brunt, que divide la EHNA en grados de inflamación y estadios de fibrosis.¹³ Esta clasificación se representa en el cuadro 1.

Se documentaron del expediente los siguientes datos clínicos: edad, peso, talla, IMC, tipo de cirugía (GVB = gastroplastia vertical en banda; GHP = gastroplastia con derivación gastro–yeyunal proximal; GHD = gastroplastia con derivación gastroyeyunal distal), laboratorio: ALT (alanino–aminotransferasa), AST (aspartato–aminotransferasa), FA (fosfatasa alcalina), albámina, globulina, al momento de la cirugía para reducción de peso y toma de biopsia hepática (Cuadro 2). Otros datos como: el antecedente de hepatitis viral, alcoholismo, uso de medicamentos: (amiodarona, nifedipina, esteroides, estrógenos, tamoxifeno, metotrexate, acetaminofeno), se registraron y fueron criterio de exclusión para este estudio. Se incluyeron aquellos sujetos cuya historia clínica fuera de la de no ingerir alcohol etílico, o con una ingestión ocasional, se excluyeron aquellos con historia de embriaguez o consumo excesivo.

Análisis histopatológico

Se reevaluaron las laminillas de las biopsias hepáticas tomadas en el transoperatorio de la cirugía para reducción de peso (Figura 1).

Un patólogo fue seleccionado después de efectuar estudio de consistencia intra e interobservador. Las biopsias tomadas durante la cirugía fueron analizadas con la clasificación de Brunt y se dividieron en grupos de acuerdo con el diagnóstico morfológico de EHNA, el criterio mínimo para el diagnóstico de EHNA fue esteatosis mayor a 66% de la biopsia, inflamación portal leve, linfocitos y polimorfonucleares intraacinares (grado I de clasificación de Brunt para inflamación).

Análisis estadístico

Los datos se expresan como promedio ± desviación estándar. La comparación entre los grupos: presencia o ausencia de EHNA, grados de inflamación y grados de fibrosis se realizó con Krusskal Wallis y las correlaciones con Rho de Spearman. Se consideró como estadísticamente significativas aquellas pruebas con error tipo I menor de 5% (p = 0.05).

Datos clínicos

En la muestra de 35 sujetos sometidos a cirugía para reducción de peso se encontró una edad promedio de 36.8 ± 9.5 años; peso promedio de 141.2 ± 36.1 kg; talla promedio de 163 ± 10 m; IMC promedio de 52.5 ± 9.9. Los pacientes fueron sometidos a diferentes técnicas quirárgicas: all pacientes se les realizó GVB; 13, GHP;y 11,GHD.

En cuanto a género hubo diferencias estadísticamente significativas. El peso fue mayor en hombres (172.5 ± 39.1 kg) que en mujeres (126.9 ± 24.1 kg, p = 0.003); la talla fue mayor en hombres (1.71 ± 0.9 m) que en mujeres (1.60 ± 0.09 m, p = 0.001); y como consecuencia el IMC fue mayor en hombres (58.2 ± 9.8) que en mujeres (49.8 ± 9.0, p = 0.018).

El tipo de técnica quirárgica se decide, entre otras cosas, de acuerdo con el grado de IMC o grados de obesidad; a menor grado se realiza GVB y en superobesos se decide GHD, mientras que los grados intermedios se realiza GHP; por lo anterior también hubo diferencias en tipos de cirugía de acuerdo con género (p =0.002).

En relación con los resultados de las pruebas de laboratorio es importante hacer mención que todas se encontraron dentro del rango de valores normales, específicamente las aminotransferasas (AST y ALT). No hubo diferencias en género en AST (p = 0.771), ALT (p = 798), albámina (p = 0.270), globulina (p = 0.591) pero sí en fosfatasa alcalina, siendo mayor en mujeres (84.9 ± 20.6 IU/L) que en hombres (67.9 ± 18.1 IU/L, p =0.025).

Resultados histopatológicos

De la muestra de 35 sujetos, se estableció el diagnóstico de EHNA con los criterios mínimos histológicos antes mencionados en 29 pacientes (82.85%), el resto de los pacientes (seis), no tuvieron inflamación o fibrosis, por lo que fueron consideradas biopsias normales. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el diagnóstico de presencia o ausencia de EHNA con relación a género.

Al analizar al grupo con diagnóstico morfológico de presencia o ausencia de EHNA se encontró diferencia en edad, siendo mayor para aquellos con EHNA (38.3 ± 9.6 años) que para los que no la presentaron (29.5 ± 5.2 años, p = 0.008). No hubo diferencias en peso, talla o IMC. En cuanto a pruebas de laboratorio la AST fue mayor para el grupo con presencia de EHNA (33.1 ± 19.2 IU/L) que para el grupo sin EHNA (23.7 ± 6.3 IU/L, p = 0.041). Lo mismo ocurrió para ALT (36.5 ± 19.8 vs. 20.3 ± 7.6 IU/L, p = 0.003, respectivamente); sin embargo, como se mencionó, estos valores se encuentran dentro de los parámetros clínicos de normalidad. No hubo diferencias en este grupo al evaluar albámina, globulina y fosfatasa alcalina (Cuadro 3).

Se encontró mayor AST en presencia de fibrosis (39.1 ± 22.1 IU/L) vs. ausencia (25.2 ± 10.3 IU/L, p = 0.020), y mayor ALT en fibrosis (44.3 ± 22.7 IU/L) vs. ausencia (24.9 ± 9.5 IU/L, p = 0.002); no hubo diferencias en edad, IMC, fosfatasa alcalina, albámina y globulina en este grupo (Cuadro 5).

DISCUSIÓN

Este estudio demuestra que los sujetos con obesidad extrema y que son sometidos a intervención quirárgica para disminución de peso presentan alta probabilidad de esteatohepatitis no alcohólica. Los estudios de laboratorio como pruebas de función hepática que se emplean como rutina no son suficientes para detectar el problema en esta población.

Desde principios de la década de los 80's Ludwig, et al., describieron la presencia de alteraciones en biopsias hepáticas similares a las de hepatitis alcohólica, pero en sujetos sin historia de consumo de alcohol,¹⁷ acuñándose el término de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Desde entonces esta entidad ha cobrado mayor importancia y se ha reconocido como una alteración frecuente en personas con obesidad.

El diagnóstico debe basarse en la exclusión del antecedente de ingestión de alcohol, de medicamentos y hepatitis viral.^18,19

La mayoría de los pacientes con EHNA se encuentran asintomáticos (48 a 100%), como se corrobora en este estudio y un pequeño porcentaje refieren dolor abdominal vago en el cuadrante superior y fatiga. La elevación de las enzimas hepáticas (AST y ALT) se encuentra incidentalmente en una revisión rutinaria.²⁰ Un aspecto importante de este estudio deriva en la frecuencia tan alta de diagnóstico morfológico de EHNA en pacientes con enzimas hepáticas normales y asintomático para hepatopatía.

Las pruebas de función hepática tienen poca sensibilidad para detectar EHNA, en un estudio realizado en México se muestra que la concentración de transaminasemia puede ser específica para el diagnóstico de EHNA;²¹ sin embargo, nuestro estudio demuestra que pierde sensibilidad al compararlo con el diagnostico morfológico de las biopsias de estos sujetos.

Al analizar el grado de inflamación, hubo relación directa con la transaminasemia; sin embargo, la correlación que se observa en este grupo con albámina parece ser incidental, biológicamente difícil de explicar y sin relevancia clínica.

La biopsia de hígado sigue siendo el método diagnóstico por excelencia,²² pero aun en manos expertas puede resultar difícil en grupos como obesos y superobesos.

El nivel de transaminasemia no parece ser sensible para el diagnóstico de EHNA, ya que todos los pacientes en esta muestra se encuentran dentro de los valores de referencia. El ultrasonido hepático podría ser una mejor alternativa para el diagnóstico de EHNA, aunque no existen estudios que acrediten al ultrasonido como un arma diagnóstica, son necesarios estudios a largo plazo para demostrar su beneficio.

La frecuencia de EHNA en sujetos con menor grado de obesidad podría ser importante y análogamente no son suficientes las PFH para realizar el diagnóstico, por lo que debería acompañarse de un método de gabinete. Sin embargo, la utilidad de este procedimiento debe aán ser investigado.

Finalmente, concluimos que la frecuencia de EHNA en este estudio es alta, el diagnóstico debe sospecharse por la historia clínica, grado de obesidad y edad.

El aumento del grado de inflamación y fibrosis puede ser sólo reflejo del tiempo para producir más daño hepático, y este daño no se ve reflejado en los niveles de transaminasemia. El diagnóstico temprano es indispensable pera llevar a cabo medidas terapéuticas, por lo que deben buscarse otros métodos diagnósticos menos invasivos y riesgosos, pero igualmente efectivos a la biopsia hepática para diagnóstico de EHNA.

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