El descubrimiento del VIH en los albores de la epidemia del SIDA
Eduardo Carrillo Maravilla*
Armando Villegas Jiménez*
*Departamento de Medicina Interna. Dirección de Medicina. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
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Dr. Eduardo Carrillo Maravilla
Departamento de Medicina Interna. Dirección de Medicina. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
Vasco de Quiroga 15. Tlalpan 14000. México, D.F.
Correo electrónico: ecm@quetzal.innsz.mx
Quienes hemos vivido en el mundo de la medicina en los últimos veinte años hemos sido testigos de la generación de nuevos conocimientos a una velocidad asombrosa.
La identificación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es uno de los descubrimientos más espectaculares y trascendentes de la medicina moderna. Esto debido a la magnitud del reto, el tiempo récord en el que se llevó a cabo la descripción y por el inexorable pronóstico de muerte que en un principio suponía esta enfermedad, amén de las consecuencias sociales, económicas y políticas que se han desarrollado a su alrededor. Además, es un claro ejemplo de cómo el conocimiento generado en diversas áreas de la investigación biomédica básica pueden converger para dar las herramientas y la información necesarias para dar origen a un descubrimiento con profundas implicaciones clínicas.
Este logro científico ha sido de los mejor documentados. Fue seguido desde el inicio por los medios de comunicación globales y causó una intensa polémica tanto en la comunidad general como en la científica. Incluso dio lugar a una disputa internacional entre Francia y Estados Unidos por derechos de las patentes implicadas. Sin embargo, este antecedente se puede considerar superado de acuerdo con las versiones de los investigadores involucrados y, por fortuna, prevalece un espíritu de conciliación y colaboración que pretendemos respetar en esta reseña. 1
EL INICIO DE LA EPIDEMIA
]]> Los primeros casos de lo que ahora conocemos como SIDA fueron detectados en Nueva York y Los Angeles en 1981. Se observó en pacientes jóvenes homosexuales previamente sanos el desarrollo de infecciones oportunistas como neumonía por Pneumocystis carinii, infecciones extensas de mucosas por Candida albicans y la aparición de sarcoma de Kaposi. Algunos pacientes presentaban linfadenopatía generalizada precediendo el desarrollo de estas manifestaciones infecciosas. Estos casos fueron primero comunicados por los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC por sus siglas en inglés) y posteriormente publicados en extenso en el Lancet y en el New England Journal of Medicine (NEJM). 2-5Los autores de estos trabajos asociaron estas manifestaciones con una inmunodeficiencia celular adquirida no descrita hasta ese momento; y lo sustentaron al determinar una virtual ausencia de la subpoblación de linfocitos T cooperadores/inductores (Th o LT CD4 +). Estamos hablando del inicio de la epidemia. En la editorial de diciembre 10 de 1981 del NEJM , acompañante de los trabajos mencionados arriba, se menciona que en esa época se reportaban entre cinco y seis casos nuevos por semana; con 160 casos acumulados en estudio por el CDC hasta ese momento. 6
Poco tiempo después se describieron otros grupos de riesgo que incluían pacientes con hemofilia, usuarios de drogas intravenosas, haitianos y receptores de hemoderivados. La evidencia epidemiológica apuntaba hacia un agente infeccioso transmisible por vía sexual o sanguínea.
A LA CAZA DE UN NUEVO VIRUS
En este escenario, diferentes grupos de investigadores en los Estados Unidos de América (EUA) y en Europa se dieron a la tarea de cazar a este nuevo y elusivo agente infeccioso. En el Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda (Maryland, EUA) el Dr. Robert C. Gallo y su grupo investigaban el potencial oncogénico de los retrovirus. En particular su asociación con el desarrollo de leucemias. En 1976 habían identificado el Factor de Crecimiento de Células T, posteriormente denominado interleucina 2 (IL-2). Éste fue un descubrimiento trascendente en muchos aspectos, ya que desde el punto de vista práctico sería decisivo para obtener cultivos de células T. 7 Estos cultivos serían indispensables para obtener una fuente constante del virus. En 1979 este grupo aisló el primer retrovirus humano, el HTLV-I (por sus siglas en inglés Human T-cell Lymphotropic Virus-I), que más tarde se identificaría como agente causal de una leucemia de células T, endémica en Japón. En 1982 descubrieron un segundo retrovirus humano, el HTLV-II, a partir de células provenientes de una leucemia de células peludas. 8
A pesar de estos importantes antecedentes y de que Gallo sospechaba desde un inicio que el agente causal de esta nueva enfermedad era un retrovirus, tuvo dificultades para aislar, en un principio, el virus causante del SIDA y otro grupo de investigadores se adelantaría.
No cabe duda que fue Luc Montagnier y su grupo en el Instituto Pasteur, en París, quienes aislaron por primera vez el virus que a la postre se demostraría como agente causal del SIDA. Los colaboradores de Montagnier, principalmente Jean Claude Chermann y Françoise Barré-Sinoussi, también investigaban con retrovirus. En esa época experimentaban con la adición de anticuerpos contra interferón a los cultivos de virus en líneas celulares para facilitar su crecimiento, ya que el interferón ejerce un efecto inhibidor en la replicación viral. En 1982, según el propio Montagnier, tuvo conocimiento acerca de la hipótesis que involucraba a un retrovirus como la causa de la nueva enfermedad y a finales de este mismo año iniciaron los experimentos relacionados con esta teoría.
El 3 de enero de 1983 Françoise Brun-Vezinet, colaborador de Montagnier, obtuvo una biopsia de un ganglio linfático de un paciente joven homosexual con linfadenopatía (un estado precedente del SIDA) este espécimen fue denominado BRU por las siglas del nombre del paciente. Procedieron a separar los linfocitos T de este tejido y se preparó un cultivo con IL-2 y con anticuerpos contra interferón. Quince días después Barré-Sinoussi detectó indicios de la enzima transcriptasa reversa (TR) en el sobrenadante de los cultivos, lo cual señalaba la presencia de un retrovirus. Al continuar con esta serie de experimentos los cultivos se expusieron a anticuerpos contra HTLV I y se sometieron a microscopia electrónica. Los resultados revelaron que se trataba de un virus diferente de los virus linfotrópicos de células T hasta ese tiempo descritos. Luc Montagnier llamó a este nuevo virus LAV (por sus siglas en inglés Lymphadenopathy Associated Virus) por las características del paciente en quien fue aislado. 9
En un intento por caracterizar con mayor precisión al virus, Montagnier y su grupo intentaron cultivarlo a partir de la muestra BRU en diferentes líneas de células T, sin éxito en un inicio. Sin embargo, a través de un intenso esfuerzo del equipo de Robert C. Gallo en el que se destacó el Dr. Mikulas Popovic, lograron la purificación, aislamiento y cultivo, así como el desarrollo de una prueba diagnóstica para el virus. Estos resultados fueron publicados en cuatro artículos de la revista Science en mayo de 1984. En esas publicaciones el VIH recibió la denominación de HTLV-III. 10
]]> En agosto de 1984, Jay Levy y su grupo, de la Universidad de California, en San Francisco, informaron de forma independiente el aislamiento de un retrovirus en pacientes con SIDA de San Francisco. Levy lo llamó ARV (por sus siglas en inglés AIDS-Related Virus). 11 Desde entonces Levy ha profundizado en la investigación de la fisiopatogenia de la infección por VIH y se ha convertido en una de las principales autoridades en el tema.También en 1984 se identificó la molécula CD4 como el receptor para el VIH, lo cual explicaba la vía de entrada a la célula, evento de primordial importancia para entender el ciclo biológico del virus.
En 1985 se llevó a cabo la clonación y secuenciación del genoma del virus, y una caracterización precisa de las proteínas de su envoltura. En 1986 existían diversos nombres para el virus en cuestión, entre éstos se contaban LAV, HTLV-III, ARV e IDAB (immunodeficiency associated virus). Inclusive se le denominaba en términos compuestos como LAV/HTLV-III. Por lo anterior, el Subcomité de Retrovirus Humanos (del Comité Internacional sobre Taxonomía de los Virus) presidido por Harold Varmus, publicó en mayo de 1986 una carta en Science donde se propuso el nombre virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el cual fue aceptado ampliamente por la comunidad internacional. Myron Essex y Robert C. Gallo, a pesar de ser miembros de dicho subcomité, no firmaron dicha carta. 12 Ese mismo año, el grupo de Montagnier aisló un nuevo retrovirus, diferente del LAV/HTLV-III, en pacientes con SIDA provenientes de África Occidental. Este nuevo virus se denominó VIH-2, para diferenciarlo del primer virus, que se denominó VIH-1.
A pesar de la abrumadora evidencia acumulada hasta ahora en relación con el VIH como agente causal del SIDA debemos, en aras de la objetividad, mencionar que se han alzado voces disidentes de científicos de reconocido prestigio mundial como el Prof. Peter Duesberg, de la Universidad de California en Berkeley, quien desde un inicio ha cuestionado el cumplimiento de los criterios de causalidad en el caso del VIH, y hasta fecha reciente continúa defendiendo una teoría alternativa como explicación del SIDA. 13,14 Al margen de la posesión absoluta de la verdad, como suele pretenderse en no pocos debates, consideramos que este desafío intelectual, en un principio, estimuló provechosas discusiones de ideas que permitieron analizar y cuestionar los conocimientos de la enfermedad.
DESPUÉS DEL DESCUBRIMIENTO
En 1987 se publicó en la RIC un número especial llamado "SIDA: Experiencia en el INNSZ". Este número incluía una revisión acerca de la fisiopatogenia del SIDA, la cual fue publicada en cinco páginas. 15 Actualmente existen varios textos sobre el tema, y varias publicaciones periódicas especializadas. 16 Esto pone en perspectiva la impresionante cantidad de conocimiento acumulado en los últimos 20 años.
La primera droga antirretroviral, con capacidad de bloquear la enzima transcriptasa reversa, también fue descubierta en 1987. Esta droga, el AZT (azidotimidina), fue el primer paso en el desarrollo de una terapéutica específica antiviral. En 1995 aparecieron los inhibidores de proteasa como un nuevo grupo de fármacos y se desarrolló el esquema de terapia antirretroviral altamente activa (HAART, por sus siglas en inglés).
Hasta ahora el SIDA es responsable de más de 20 millones de muertes. Se estima que aproximadamente 70 millones de seres humanos están infectados. Aunque en un inicio esta epidemia representaba una seria amenaza a la especie humana y en el presente es un grave problema de salud pública global, desproporcionado en cuanto a su distribución geográfica, el panorama para el futuro tiene elementos de esperanza. Los medicamentos, especialmente la terapia antirretroviral altamente activa, han cambiado radicalmente la expectativa de vida de los pacientes infectados y han transformado el concepto de enfermedad rápidamente mortal que representaba el SIDA hacia un modelo con características de enfermedad crónica. Por la naturaleza de la enfermedad la solución lógica para frenar la propagación e inclusive erradicarla sería la creación de una vacuna efectiva. Hasta ahora, esto representa sólo una esperanza, ya que a pesar de innumerables esfuerzos los resultados no han sido los esperados. Por otra parte, las acciones de educación dirigidas a la población general en cuanto a la prevención del SIDA han sido, sin duda, un paso decisivo para combatirla. Esperemos que en la próxima editorial dentro de 20 años otros escriban una crónica más optimista narrando los resultados de lo que ahora sólo son esperanzas.
Es por lo anterior que el estatus logrado por los investigadores involucrados en el descubrimiento del VIH adquiere dimensiones que los proyectan como héroes de nuestro tiempo. Para ilustrar esta afirmación nos referimos a la respuesta de Gerry Melino (prominente investigador en el campo de apoptosis y cáncer) ante la última pregunta de un cuestionario de la revista Nature en su sección "Lifelines": 17
]]> Nature:-Nombre una extravagancia que a usted se le pudiera excusar en virtud de su eminencia.G. Melino: -Nunca podría igualar a Luc Montagnier, cuya casa en alguna ocasión fue asaltada y algunas cosas sustraídas. Cuando los ladrones vieron su nombre inscrito en las tarjetas de crédito lo reconocieron como el hombre que descubrió el VIH y regresaron todo. Su casa jamás ha sido allanada otra vez. Eso es eminencia.
REFERENCIAS
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2. Gottlieb MS, Schanker H, Fan P, et al. Pneumocystis pneumonia. Los Angeles. Morbid. Mortal. Weekly Rep 1981; 30: 250-2. [ Links ]
3. Gottlieb MS, Schroff R, Schanker H. et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men. N Engl J Med 1981; 305: 1425-31. [ Links ]
4. Masur H, Michels MA, Greene JB, et al. An outbreak of community-Acquired Pneumocystis carinii Pneumonia. N Engl J Med 1981; 305: 1431-8. [ Links ]
5. Hymes KB, Greene JB, Marcus A, et al. Kaposi's sarcoma in homosexual men-A report of eight cases. Lancet 1981; 2: 598-600. [ Links ]
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7. Morgan DA, Ruscetti FW, Gallo RC. Selective in vitro growth of T lymphocytes from Normal Human Bone Marrow. Science 1976; 193: 1007-8. [ Links ]
8. Wong-Staal F, Gallo RC. Human T-lymphotropic retroviruses. Nature 1985; 317: 395-403. [ Links ]
9. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F et al. Isolation of a T-Lymphotropic Retrovirus from a patient at risk for Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). Science 1983; 220: 868-71. [ Links ]
10. Popovic M, Sarngadharan MG, Read E, Gallo RC. Detection, Isolation, and continous Production of Cytopathic Retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and Pre-AIDS. Science 1984; 224: 497-500. [ Links ]
11. Levy JA, Hoffman AD, Kramer SM, et al. Isolation of lymphocytophatic retroviruses from San Francisco patients with AIDS. Science 1984; 225: 840-2. [ Links ]
12. Coffin J, Haase A, Levy JA, et al. Human Immunodeficiency Viruses. Science 1986; 232: 697. [ Links ]
13. Duesberg PH. Human immunodeficiency virus and acquired immunodeficiency syndrome: Correlation but not causation. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 755-64. [ Links ]
14. Duesberg PH, Koehnlein C, Rasnick D. The chemical bases of the various AIDS epidemics: recreational drugs, anti-viral chemotherapy and malnutrition. J Biosci 2003; 28: 383-412. [ Links ]
15. Gamba G, Sifuentes J, Ruiz-Palacios GM. Fisiopatogenia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Rev Invest Clin 1987; 39: 13-17. [ Links ]
16. Levy JA. HIV and the Pathogenesis of AIDS. Edit. 2 nd editionASM (American Society of Microbiology)Press: 1998. [ Links ]
17. Melino G. A thirst for knowledge. Nature 2003; 421: 697. [ Links ] ]]>