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Introducción
La enfermedad por coronavirus del 2019 (COVID-19) se debe a un virus relacionado con el síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2)1. Alrededor del 20% de los pacientes muestra complicaciones, incluidos los trastornos de la coagulación. Existe cierto consenso general de que el proceso inflamatorio que se desarrolla después de una infección viral se desencadena por una activación masiva de macrófagos que generan una "tormenta de citocinas"2,3. La evidencia emergente sugiere que las formas graves y críticas de la COVID-19 están mediadas, en parte, por un estado de hipercoagulabilidad caracterizado por angiopatía trombótica microvascular y macrovascular4-6. La prevalencia de trombosis entre pacientes con COVID-19 no se ha establecido con precisión, ya que la mayor parte de las publicaciones médicas se centra en pacientes hospitalizados que tienen más probabilidades de tener afecciones comórbidas que las personas con carga de enfermedad leve o asintomáticas6.
El SARS-CoV-2 es un coronavirus de RNA monocatenario, que ingresa a las células humanas sobre todo al unirse a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)7. Las anomalías de laboratorio comunes que se encuentran en pacientes con COVID-19 incluyen linfopenia y elevación de la lactato deshidrogenasa y marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva, el dímero D, la ferritina y la interleucina-6 (IL-6)6. Las anomalías hemostáticas más constantes con la COVID-19 incluyen trombocitopenia leve y mayores valores del dímero D (> 1 mg/ ml) que se relacionan con un resultado letal8,9. Se ha observado también una desregulación de la vía de la urocinasa durante la infección del coronavirus que produce un mayor daño pulmonar10. En individuos normales, las plaquetas contribuyen con más de la mitad de la fuerza total del coágulo, pero en los pacientes con COVID-19, la fuerza está dominada por el componente de fibrina11. La activación excesiva del complemento puede provocar microangiopatía trombótica difusa (MAT) y disfunción de órganos terminales12.
La trombosis arterial (TA) se desarrolla en el 4.4% de los pacientes con COVID-19 grave4. La evidencia emergente sugiere que la COVID-19 se vincula con endotelitis, caracterizada en términos histológicos por daño endotelial difuso e infiltración por células inflamatorias12,13. El inicio de la presentación clínica de la trombosis no siempre inicia con los síntomas por la infección de coronavirus y se presenta incluso hasta 19 días después (promedio, 11-23)3. El tromboembolismo arterial en la población general afecta con más frecuencia a hombres en comparación con las mujeres14,15. Las infecciones virales empeoran las afecciones vasculares preexistentes, además de inducir directamente lesiones miocárdicas y vasculares16. Los pacientes con COVID-19 también tienen un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Además de la inmovilización prolongada, el daño endotelial y la inflamación vascular contribuyen al desarrollo de un estado de hipercoagulabilidad17. Existe una creciente evidencia de que existe una endotelitis inducida por virus y esto puede contribuir a la hipercoagulación18. En ausencia de datos de alta calidad, la profilaxis farmacológica debe reservarse para los pacientes con mayor riesgo, incluidos aquellos con movilidad limitada y antecedentes de TEV o neoplasia maligna activa19,20. Las observaciones realizadas hasta ahora con pacientes con COVID-19 en todo el mundo llevan a la probable conclusión de que los pacientes con diabetes e hipertensión como comorbilidad tienen un mayor riesgo de experimentar efectos adversos graves debido a la infección, incluidos los trombóticos21. Este artículo intenta describir los factores vinculados con aumento del riesgo de episodios trombóticos en la COVID-19, así como el tratamiento óptimo para los que ya los tienen.
Material y métodos
Existen factores de riesgo que elevan el riesgo de desarrollar complicaciones trombóticas agudas relacionadas con SARS-CoV-2.
Objetivo
Describir los factores vinculados con aumento del riesgo de episodios trombóticos en COVID-19. Se realizó un estudio de casos y controles en los expedientes de pacientes con y sin alguna manifestación trombótica aguda vascular atendidos en el Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret, del Centro Médico Nacional (HECMN) La Raza durante el periodo de marzo a agosto de 2020. Tras obtener la autorización del comité de investigación se obtuvieron los datos de todos los pacientes con el diagnóstico clínico de trombosis aguda (trombosis arterial: pérdida repentina de la perfusión de las extremidades hasta dos semanas después del episodio inicial/trombosis venosa: formación de un trombo en una o más de las venas profundas, por lo general en las piernas) de los expedientes clínicos y estudios de imagen (tomografía con ventana pulmonar de alta resolución, TACAR) en este periodo en el departamento de archivo clínico, en el sistema institucional de optimización de camas y sistema de cómputo de estudios radiológicos de esta unidad médica.
Criterios de inclusión para casos
Pacientes con prueba confirmatoria de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o TACAR con CO-RADS de 4 o 5 que presentaran alguna manifestación trombótica aguda arterial o venosa, que contaran con expediente clínico completo y fueran mayores de 18 años, hospitalizados y valorados en el HECMN La Raza.
Criterios de exclusión para casos
Pacientes que tuvieran secuela postrombótica o antecedente de enfermedad arterial periférica y recibieran tratamiento para este.
Criterios de inclusión para controles
Pacientes que tuvieran infección por SARS-CoV-2 que contaran con expediente clínico completo, mayores de 18 años, hospitalizados y valorados en el HECMN La Raza, sin diagnóstico de trombosis venosa profunda o insuficiencia arterial aguda.
Análisis estadístico
Las variables cualitativas se resumieron con frecuencias y porcentajes, y las cuantitativas con media y desviación estándar. Para conocer el tipo de distribución se utilizaron las pruebas de bondad y ajuste de Kolmogorov-Smirnov. Los resultados de las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar (DE) y aquellos con una distribución asimétrica como mediana y rango; para las variables categóricas se emplearon frecuencia absoluta y relativa. Se realizaron comparaciones de las variables entre los grupos y se analizaron con c2 (variables categóricas) y una prueba U de Mann-Whitney (variables continuas). Se determinaron razón de momios (RM) entre desenlace y cada variable independiente, y su intervalo de confianza al 95%, y se utilizó regresión logística. En todos los casos se determinó una p ≤ 0.05 como estadísticamente significativa. Se empleó el programa Excel de Windows 10 y el paquete estadístico IBM SPSS V. 25.
Resultados
Se revisó un total de 182 expedientes, 57 con criterios para incluirlos en este estudio; 15 pacientes (26.3%) se identificaron con trombosis aguda y 42 pacientes fueron los controles. De los expedientes estudiados, el 56% correspondió al sexo masculino (n = 32). El 36.8% de los participantes no mostró ninguna comorbilidad, pero entre quienes la sufrieron la más frecuente fue la diabetes mellitus con 19.3% (n = 11). El promedio de edad de los participantes fue de 57 años (± 13.9), el menor de 21 y el mayor de 86; el IMC fue de 28.5 (± 5.42) con intervalo de 19.4 a 47.9 (los datos se detallan en la Tabla 1). Se atendieron 15 casos de trombosis aguda, de los cuales el 17.5% correspondió a trombosis agudas arteriales (n = 10) y el 8.8% a venosas (n = 5), con 66.7% (n = 10) del sexo masculino y el 33.3% (n = 5) del femenino (Tabla 2). El 53% (n = 8) ingresó a hospitalización por síntomas respiratorios y durante su estancia se reconoció afectación vascular y se solicitó la valoración del servicio de angiología; hasta 13% (n = 2) acudió por síntomas vasculares, pero estos pasaron a segundo término por los signos de dificultad respiratoria; en el resto 33% (n = 5), la valoración inicial se efectuó por los síntomas vasculares y se estableció el diagnóstico de infección por COVID durante su hospitalización. Debido a las condiciones observadas durante la contingencia, se determinó solo el diagnóstico de trombosis mediante hallazgos clínicos e interrogatorio (directo o indirecto). El tratamiento se dividió en médico y quirúrgico: ocho pacientes con el primero y siete con el segundo (los datos se hallan en la Tabla 2). El tratamiento médico se basó en heparina de bajo peso molecular (enoxaparina), que se ajustó por peso si no existía contraindicación o, en caso contrario, se ajustó para pacientes renales; los tipos de procedimientos practicados fueron los siguientes: trombectomía femoral arterial (n = 1), trombectomía femoral arterial + amputación supracondílea ipsolateral (n = 1), amputación supracondílea (n = 4) e infracondílea (n = 1), trombectomía humeral arterial (n = 2), trombectomía femoral y poplítea arterial con derivación femoropoplítea con injerto PTFEe (n = 1). Dentro de las complicaciones no se agregaron amputaciones posteriores al tratamiento de revascularización; el 13.3% de todos los pacientes tratados sufrió claudicación (una de las trombosis arteriales que solo recibieron tratamiento médico y una exploración femoral). En cuanto a los datos bioquímicos, la mediana de DHL en el grupo de los casos fue de 383, a diferencia de los controles que fue de 403. El TTP tuvo una mediana de 38.6 s en los casos en comparación con 30.7 s en el grupo de los controles. Para el dímero D (mg/L) se presentó una mediana de 0.62 en los casos respecto de 0.43 en el grupo control; se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al TTP y el dímero D entre los grupos estudiados (Tabla 3). De acuerdo con los factores de riesgo analizados, la presencia de alguna enfermedad mostró una razón de momios (RM) de 5.6 (IC95%, 1.57- 20.17; p = .005); el TTPa registró una RM de 0.30 (IC95%, 0.12-0.79; p = 0.010). Cuando la variable de "padecimientos previos" se dividió por enfermedad, la RM se diluyó y no se identificó significancia estadística (Tabla 4). No se observó significancia estadística para la edad, peso o género (Tabla 4). Se registraron 28 defunciones en la población estudiada, cinco en los casos y 23 en los controles (33.3%, n = 2 mujeres/n = 3 hombres para los casos), con mortalidad más elevada en la trombosis venosa. La RM para mortalidad en pacientes con episodio trombótico fue de 0.41 (IC95%, 0.12-1.4; p = 0.15), la tasa de mortalidad en la población con trombosis fue de 178 por cada 1,000 en comparación con 821 por cada 1,000.
Tabla 1 Datos generales de los participantes del estudio
| n = 57 | % | |
|---|---|---|
| Sexo | ||
| Masculino | 32 | 56.1 |
| Femenino | 25 | 43.9 |
| Comorbilidad | ||
| Ninguna | 21 | 36.8 |
| Diabetes mellitus | 11 | 19.3 |
| Hipertensión arterial | 6 | 10.5 |
| Otras | 6 | 10.5 |
| Más de 2 comorbilidades | 13 | 22.8 |
| µ | DE | |
| Edad | 57 | 13.9 |
| IMC | 28.5 | 5.42 |
n: frecuencia; %: porcentaje; µ: media; DE: desviación estándar.
Tabla 2 Frecuencia de episodios trombóticos, tipos de trombosis y tratamiento en pacientes hospitalizados por COVID-19 en el HECMN La Raza
| n | % | |
|---|---|---|
| Trombosis | ||
| Presente | 15 | 26.3 |
| Ausente | 42 | 73.7 |
| Tipo de trombosis | ||
| Arterial | 10 | 17.5 |
| Venosa | 5 | 8.8 |
| Tratamiento | ||
| Médico | 8 | 14 |
| Quirúrgico | 7 | 12.3 |
n: frecuencia; %: porcentaje.
Tabla 3 Datos bioquímicos entre pacientes hospitalizados con COVID-19 con y sin trombosis en el HECMN La Raza
| Total | Casos | Control | p* | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mediana | Intervalo | µ | DE | µ | DE | ||
| DHL (U/L) | 402 | 52-2006 | 383 | 159-1864 | 403 | 52-2,006 | 0.593 |
| TTP (s) | 31.7 | 21-144 | 38.6 | 21-144 | 30.7 | 22-60 | 0.046 |
| PLAQ (k/µL) | 220 | 15-545 | 226 | 58-546 | 209 | 15-524 | 0.878 |
| Dímero D (mg/L) | 0.50* | 0.12-13.8 | .62 | 0.30-8.99 | 0.43 | 0.12-13.80 | 0.041 |
| PCR (mg/L) | 90 | 1.5-462 | 75 | 1.51-315 | 95 | 5-462 | 0.163 |
*= U de Mann-Whitney.
Tabla 4 Factores de riesgo entre pacientes hospitalizados con COVID-19 con y sin trombosis en el HECMN La Raza
| OR | IC95% | χ2 | p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Mín | Máx | ||||
| Sexo | 1.16 | 0.85 | 1.5 | 0.916 | 0.339 |
| Diabetes | 0.943 | 0.389 | 2.284 | 0.017 | 0.897 |
| Hipertensión | 0.718 | 0.303 | 1.703 | 0.559 | 0.454 |
| Presencia de alguna enfermedad* | 5.636 | 1.575 | 20.171 | 7.782 | 0.005 |
| Obesidad | 0.755 | 0.45 | 1.2 | 1.7 | 0.189 |
| Edad >65 a | 1.258 | 0.516 | 3.069 | 0.259 | 0.611 |
| Dímero D | 1.49 | 0.98 | 2.28 | 3.61 | 0.057 |
| Plaquetas | 0.90 | 0.66 | 1.2 | 0.443 | 0.506 |
| PCR | 1.463 | 0.613 | 3.488 | 0.742 | 0.389 |
| TTPa | 0.309 | 0.120 | 0.795 | 6.637 | 0.010 |
*Presencia de más de dos comorbilidades, incluidas diabetes mellitus e hipertensión, cardiopatía, enfermedad reumatológica, enfermedad renal o hepática
Discusión
Las vasculares son complicaciones graves que pueden aparecer en los pacientes afectados por la COVID-19. Estas complicaciones, provocadas por la activación desmedida del sistema inmunitario al tratar de destruir al virus SARS-CoV-2, pueden ser graves y requerir un tratamiento farmacológico o, en algunos casos, una intervención quirúrgica. Cada vez hay más pruebas que demuestran que los pacientes con COVID-19 son propensos a sufrir complicaciones trombóticas3,9,10. El 13.3% de esta serie no tenía datos respiratorios activos, con pruebas ya negativas pero con antecedente de positividad, lo que sugiere que el riesgo de hipercoagulabilidad de COVID-19 podría no correlacionarse con el grado de respuesta inflamatoria18. La evidencia creciente ha demostrado endotelitis inducida por el virus SARS-CoV-2, que también podría contribuir a la hipercoagulación4,10. La mayoría de estos pacientes (73.3%) presentaba al menos alguna comorbilidad adicional, lo cual representa uno de los factores predisponentes para inducir un proceso trombótico en algún momento, riesgo que se eleva al tener más de dos comorbilidades. Se ha demostrado que el sexo femenino y la edad avanzada son factores de mal pronóstico después de las intervenciones de cirugía vascular; en la población de estudio, por el contrario, la incidencia de afectación trombótica fue mayor en el sexo masculino, pero se requiere una muestra más grande para determinar de manera adecuada la relación con el género. El sexo masculino puede relacionarse con un mal pronóstico, al menos en este estudio. Tampoco la diferencia de edades representó algo significativo o un factor de riesgo para determinar un proceso inflamatorio a nivel vascular. Numerosos estudios han demostrado que los pacientes con COVID-19 muestran múltiples anomalías de laboratorio, como valores elevados del dímero D, tiempo de tromboplastina parcial reducido, productos de degradación de fibrina elevados y aumento del fibrinógeno10,13. En los pacientes del estudio, algunos valores de laboratorio estaban marcadamente elevados, incluidos el dímero D (p = 0.41), la lactato deshidrogenasa y un consumo de plaquetas en el recuento; en cambio, a diferencia de lo establecido en las publicaciones médicas, el tiempo de tromboplastina fue elevado (p = 0.46).
El umbral para indicar una intervención quirúrgica depende del estado respiratorio del paciente, la gravedad de la isquemia y el pronóstico general. Se realizaron en este estudio al menos cinco amputaciones debido a diagnósticos tardíos, prioridad sobre enfermedad respiratoria o tan solo por pobre identificación de casos por parte de otros médicos de contacto primario, así como dificultad para realizar la valoración integral que conlleva el acercamiento a estos pacientes durante la hospitalización. El índice elevado de amputaciones se debió a que la afección vascular había pasado a segundo término por la enfermedad respiratoria o los pacientes acudieron de modo tardío a hospitalización por temor y, en consecuencia, cuando se llevó a cabo la valoración los pacientes ya tenían isquemia irreversible. El resto de los tratamientos quirúrgicos se practicó con éxito sin complicaciones, con adecuados flujos posteriores a la revascularización, incluso con uso de un injerto protésico en un caso que demostró permeabilidad adecuada al final, pese a un estado inflamatorio continuo. Por lo tanto, aunque los episodios trombóticos arteriales agudos son un marcador de mal pronóstico para las complicaciones y la mortalidad, las tasas de permeabilidad a corto plazo y de recuperación de la extremidad se mantuvieron altas. Las trombosis venosas se trataron en su totalidad con atención médica y medidas de elastocompresión, si bien la mortalidad fue más elevada.
Este estudio tuvo varias limitaciones. Primero, el número de episodios trombóticos agudos en la institución fue probablemente menor que el notificado en otras series. Esto podría deberse a resultados de pruebas falsas negativas con hisopos nasales, así como a la identificación tardía, selección de diagnósticos diferenciales, evolución tórpida o muerte prematura, o identificación oportuna pero con atención de médicos de atención primaria en esta contingencia, sobre todo para los episodios venosos. Otra de las debilidades del estudio es que no es posible identificar otro tipo de marcadores por la escasez de reactivos, cantidad de pacientes y recursos limitados. Se necesitan más estudios con mayor número de datos y tal vez se puedan usar cifras elevadas del dímero D como marcadores para reconocer a pacientes con un alto riesgo de complicaciones trombóticas por COVID-19.
Las presentaciones vasculares agudas de COVID-19 han dado lugar a varias consideraciones singulares e importantes medidas de tratamiento17. Primero, todos los pacientes durante la pandemia que presenten episodios trombóticos deben someterse a la evidencia de COVID-19 porque su presencia podría ser un factor de riesgo importante. El aumento de las tasas de episodios trombóticos también enfatiza la relevancia de contra con un cirujano vascular durante la pandemia, al menos en los grandes centros, así como iniciar de manera oportuna la anticoagulación profiláctica y mantenerla cuando menos durante el egreso en pacientes con elevación de algún marcador bioquímico o se considere de alto riesgo para sufrir trombosis1,2. Por último, la incidencia de episodios trombóticos en este estudio pudo subregistrarse porque muchos pacientes optaron por quedarse en casa y no presentarse hasta después del período de estudio, tratarse en otro centro o se los valoró de manera errónea.
Conclusiones
Los pacientes con infección por COVID-19 tienen hipercoagulabilidad, lo que les confiere un alto riesgo de sufrir tromboembolismo arterial y venoso. Para un tamizaje importante en el resto de pacientes, la elevación significativa del dímero D puede ser uno de los marcadores de inflamación más significativo, así como la prolongación del tiempo de tromboplastina. La presentación de comorbilidades como diabetes mellitus e hipertensión arterial sistémica confirma que son factores exponenciales trombóticos en estos pacientes, lo que suscita el interés por el significado de las enfermedades crónicas degenerativas en esta pandemia. En la mayoría de los pacientes fue posible establecer tratamientos médicos y procedimientos de revascularización, con escasos datos de complicaciones y resultados adecuados, incluida una derivación con injerto protésico. Contraer la COVID-19 no es contraindicación para practicar un tratamiento quirúrgico de revascularización, lo que debe llevar a mejorar la conducta diagnóstica y terapéutica en pacientes con infección de COVID-19, así como a buscar identificadores clínicos y bioquímicos para detectar episodios trombóticos con oportunidad y prevenirlos.
