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Introducción
En el procesamiento de la información visual intervienen mediadores celulares y moleculares, como es el caso de los distintos neurotransmisores, dada su relevancia, en las últimas décadas en la neuromodulación, teniendo en cuenta su actividad no solo en la función sináptica neuronal, sino también en procesos fundamentales como son la neurogénesis, la sinaptogénesis y la señalización intercelular, por lo cual su papel ha cobrado importancia en funciones cognitivas y sensoriales, entre ellas el funcionamiento del sistema visual1-3. Entre los neurotransmisores se destaca la acetilcolina (Ach), principal neurotransmisor que regula las funciones del sistema parasimpático, cuya actividad depende tanto de su expresión como de su síntesis, degradación e interacción con receptores específicos; por lo tanto, su señalización autocrina y paracrina regula funciones del sistema visual, como son la percepción visual, la sensibilidad al contraste, etc.
El sistema visual está compuesto de estructuras del ojo, que contribuyen al proceso de recepción del estímulo luminoso, y de estructuras que hacen parte de la vía retinogeniculocortical y la vía no visual, que influyen en la actividad de ciertas funciones visuales de manera indirecta4,5. Por lo anterior, la función visual es un parámetro que evalúan los profesionales de la salud visual, pero además podría ofrecer la oportunidad de evaluar de manera interdisciplinaria la actividad colinérgica a partir de la actividad intrínseca colinérgica visual.
En la presente revisión se describe de manera general la Ach como un neurotransmisor implicado en el sistema visual, se destacan algunos aspectos de la actividad colinérgica, los múltiples roles que se han considerado, desde su participación en la corteza visual y el núcleo geniculado lateral (NGL), así como la importancia de la vía colinérgica en la respuesta pupilar, segmento anterior y posterior del ojo, para un óptimo funcionamiento del sistema visual, y su papel en la enfermedad6-8.
Método
Se realizó una búsqueda de información en artículos de investigación básica en modelos in vitro, in vivo, ensayos clínicos, reportes de caso y artículos de revisión en inglés y español. Para esto, se realizó un rastreo bibliográfico en las bases de datos Web of Science, Scopus y PubMed, y en revistas científicas indexadas en PubMed, ScienceDirect, SciELO, Springer Links, Dialnet, Cochrane y Elsevier, usando términos controlados MeSH y DeCS, así como los términos libres “acetilcolina y sistema visual”, “actividad colinérgica y función visual” “sistema parasimpático y función visual y ocular”, mediante el uso de operadores booleanos.
Se tuvieron en cuenta artículos con un historial de publicación de 70 años (1950-2021) debido al contenido histórico implícito en el tema, a los experimentos iniciales en el modelo animal, y se seleccionaron aquellos que informaran sobre la relación entre estructuras oculares y áreas visuales corticales y subcorticales relacionadas con la presencia y la expresión de los componentes del sistema colinérgico, entre ellos la Ach, la acetilcolintransferasa (ChAT), la acetilcolinesterasa (AchE) y los receptores muscarínicos (mAchR) y nicotínicos (nAchR).
Resultados y discusión
Sistema colinérgico
Para hablar del sistema colinérgico es necesario mencionar los diferentes componentes que hacen parte del mismo, desde las moléculas que intervienen en la síntesis del neurotransmisor que regula la actividad de este sistema: la Ach, los receptores que interactúan con ella y la enzima encargada de su degradación9,10.
La Ach es el neurotransmisor que regula la actividad colinérgica parasimpática. Esta sustancia química es liberada a partir de neuronas colinérgicas y neuronas que interactúan con el músculo, que en conjunto forman la placa motora. Es así que dicho neurotransmisor puede encontrarse no solo en el sistema nervioso central, sino también en diferentes órganos o sistemas que requieran de la actividad parasimpática para llevar a cabo funciones específicas. Su síntesis está mediada por la participación de la enzima acetiltransferasa de colina (ChAT), que hace parte de las colina-acetilasas y que interviene en la biosíntesis reversible de la Ach a partir de acetil-CoA y la colina. Por otro lado, se encuentra la AchE, enzima hidrolasa-esterasa que tiene como objetivo degradar la Ach para evitar su acumulación una vez que interactúa con sus receptores10,11. Esta enzima ha sido estudiada y ha tenido un gran impacto en el tratamiento de enfermedades cuya característica es la deficiencia de neuronas colinérgicas, como es el caso de la enfermedad del Alzheimer y el glaucoma12-14. Sin embargo, en algunas ocasiones la inhibición de la AchE puede generar un acúmulo de Ach y un proceso de desensibilización de los receptores que interactúan con la Ach, lo cual afecta ciertas funciones colinérgicas15,16.
Para que las neuronas colinérgicas puedan transferir la información de una a otra se requiere la liberación de Ach y su posterior recaptación. No obstante, una vez liberada la Ach, esta interactúa con receptores específicos para que la neurona postsináptica reciba la información y cumpla su función efectora. Estos receptores son nicotinicos (nAchR) y muscarinicos (mAchR), siendo los primeros receptores ionotrópicos o canales catiónicos, y los segundos, receptores metabotrópicos o acoplados a la proteína G. Tanto los nAchR como los mAchR tienen una localización topográfica en distintas áreas del sistema nervioso central, en las cuales intervienen en procesos biológicos esenciales11. De esta manera, cambios en la expresión de la enzima que sintetiza y degrada la Ach, así como la actividad de sus receptores, pueden influir en el funcionamiento de la Ach y, por ende, en órganos que requieren su actividad17.
Actividad colinérgica en la vía visual
Desde el modelo experimental con Drosophila melanogaster se han comprendido algunos conceptos no solo en el proceso de fototransducción, sino también en las vías corticales visuales encargadas de procesar e interpretar la información visual18-20. Sin embargo, la tecnología aplicada a la neuroimagen y los exámenes de electrofisiología han permitido establecer las diversas vías visuales que pueden ser activadas con la tarea visual, pero además ha permitido establecer la localización de otras áreas no visuales que desempeñan un papel importante en el aprendizaje visoperceptual7,8.
Desde el proceso de neurogénesis y sinaptogénesis, la actividad colinérgicatiene una función importante la síntesis y la actividad de neurotransmisores que puedan intervenir en la señalización celular, la diferenciación, la respuesta inmunitaria y la migración celular21,22. Este modelo es aplicable al desarrollo del sistema visual, donde además del papel de factores de crecimiento, como el factor nervioso derivado del cerebro y el factor de crecimiento nervioso, entre otros, los neurotransmisores contribuyen a modular la señal visual en edades tempranas23. En efecto, Sadahiro et al.24 señalan la importancia de la actividad del sistema colinérgico en la plasticidad de la V1 de la corteza visual, sugiriendo el papel de los nAchR y de proteínas reguladoras de la expresión de dicho receptor antes, durante y después del periodo crítico. De igual forma, se ha documentado la actividad colinérgica en la corteza visual mediante la expresión de marcadores colinérgicos en los somas o dendritas proximales25. Es interesante que, en algunos modelos animales, se ha reportado la presencia de receptores colinérgicos en neuronas inhibitorias que contienen ácido gamma-aminobutírico y en otras neuronas excitatorias, por lo cual su papel en el procesamiento visual cortical cada vez toma más fuerza24, así como la presencia de mAchR en áreas visuales secundarias V2 y V43.
Pese a que existe una gran relevancia de la participación colinérgica en la plasticidad cortical en áreas de la neocorteza y en el hipocampo del adulto26,27, varias investigaciones afirman que áreas extraestriadas reciben información colinérgica para reestructurar circuitos nerviosos tanto en el periodo crítico como en la plasticidad visual del adulto; cuando los niveles de actividad colinérgica descienden y varía la expresión de receptores colinérgicos acorde con factores de transcripción, proteínas reguladoras y mecanismos epigenéticos, aspectos que podrían interrelacionarse con las funciones en áreas no visuales y visuales inervadas por el prosencéfalo basal y cuya actividad colinérgica es predominante. Tal es el caso de la V1, donde se recibe la información del prosencéfalo basal mediante una modulación extrasináptica directa sobre las neuronas inhibitorias, pero también en neuronas excitatorias, así como el trabajo sinérgico que tiene la vía colinérgica y la vía del receptor N-de metil-D aspartato en el proceso de la plasticidad visual7,21,23,28,29. De acuerdo con lo anterior, es natural pensar que en enfermedades en las cuales desciende la actividad de las neuronas colinérgicas de prosencéfalo basal, como es el caso de la enfermedad de Alzheimer, la corteza visual y sus actores pueden verse afectados, manifestándose en una respuesta visual ineficiente30, así como la posible explicación de la participación de la actividad colinérgica nicotínica como mecanismo molecular de la plasticidad visual24, aspecto que toma fuerza para tratar de comprender el concepto de ambliopía y su relación con la plasticidad visual en el adulto.
Entre las funciones visuales que desde la mirada cognoscitiva llaman la atención para entender algunos procesos que se dan en el aprendizaje se encuentra la percepción visual, término que hace referencia a la capacidad de extraer, identificar, almacenar e interpretar la información proveniente del entorno, proceso que requiere no solo la actividad de la corteza visual, sino también la de áreas de asociación o integración para que se lleve a cabo dicho proceso31. Dentro de los elementos necesarios para un aprendizaje visoperceptual óptimo, la atención visual desempeña un papel importante. Curiosamente, la actividad colinérgica modula dicha actividad, y estudios experimentales como el de Sajedin et al.7 sugieren que el sistema colinérgico influye en el procesamiento de la información en la capa 4C de la V1 y en la retroalimentación en el NGL, efectos que pueden ser asociados a una respuesta de atención visual selectiva, coherente y dinámica, que se ha estudiado en la enfermedad de Parkinson y cuya actividad colinérgica puede contribuir al control de la distracción exterior y a mejorar la atención32.
Por otro lado, una reciente revisión señala la importancia de la Ach como neuromodulador en funciones como la emoción, la toma de decisiones y la atención visual33. En efecto, Hahn et al.34 demostraron efectos sobre la cognición, en especial sobre la atención visual, en individuos tratados con galantamina, un agonista del nAchR de la Ach, y encontraron que ciertas actividades de atención visoespacial presentaban modificaciones posteriores al tratamiento, sugiriendo un posible beneficio cognitivo por los agonistas de los nAChR34. De esta manera, parece que potenciar el sistema colinérgico podría mejorar el aprendizaje visoperceptual, tanto en modelos en ratones como en humanos, como se ha descrito en algunas investigaciones25,35.
Existe evidencia de que la actividad de la Ach, así como la presencia de sus receptores, se encuentra en una gran variedad de mamíferos, incluyendo el ser humano, en regiones de la corteza visual estriada y extraestriada, y en áreas del NGL. En efecto, algunas investigaciones indican que las neuronas colinérgicas pueden estar en diversos compartimentos corticales y subcorticales28,36,37. Krueger y Disney28 demostraron la actividad elevada de mAchR y nAchR en el área visual V1 de macacos; curiosamente, su estimulación se relaciona con una buena respuesta de sensibilidad al contraste, algo que se reprime al aplicar fármacos cuya actividad sea antagónica para estos receptores. De igual forma, el centro de procesamiento visual, el NGL, recibe información a partir de neuronas colinérgicas, lo cual ayuda en el procesamiento a través de las vías magnocelular, parvocelular y koniocelular (M, P y K, respectivamente)38,39. Por ejemplo, Plummer et al.40, mediante análisis inmunohistoquímico, observaron la distribución de los mAchR en algunas capas del NGL y en la corteza visual estriada y extraestriada28,40, aspectos que podrían ser considerados al evaluar funciones visuales tales como la visión del color, la sensibilidad al contraste y las habilidades visoperceptuales25,41.
Aunque en algunos estudios se ha demostrado que la presencia de nAchR es baja en el NGL42, otros evidencian que en ciertas especies pueden abundar, como es el caso de los humanos, y mediante ensayos basados en unión a ligandos demuestran que existe una mayor densidad de nAchR y mAChR en áreas talámicas humanas8,43,44. Por otro lado, en modelos animales (gatos y primates) se demostró que los axones colinérgicos derivados del prosencéfalo basal inervan algunos núcleos talámicos, entre ellos el núcleo tegmental lateral dorsal, el núcleo basal de Meynert, el núcleo pedunculopontino y el NGL45, sugiriendo que la actividad colinérgica se encuentra presente en áreas de procesamiento visual y, por ello, funciones visuales y oculares que son reguladas en esta área podrían verse afectadas por cambios en la expresión de la actividad colinérgica (Tabla 1). Por otro lado, en un modelo en primates se identificó que el NGL recibe proyecciones colinérgicas provenientes del tronco del encéfalo y del complejo tegmental pontomesencefálico, proyecciones que modulan funciones visuales como la sensibilidad al contraste en sus distintas frecuencias espaciotemporales y la percepción del color28.
Tabla 1 Resumen de la participación del sistema colinérgico en el sistema visual
| Estructura del sistema visual | Comentario | Refs. | |
|---|---|---|---|
| Área cortical y subcortical | Corteza visual | Las neuronas colinérgicas influyen en actividades visuales como la sensibilidad al contraste y la percepción visual | 8,28,29,38,41 |
| Núcleo geniculado lateral | La actividad colinérgica puede modular el procesamiento de las vías M, P y K | 7,28,43 | |
| Núcleo supraquiasmático (hipotálamo) | Las neuronas colinérgicas regulan la actividad de las ipRGC y, por ende, su actividad hipotalámica | 48,62,66,117 | |
| Segmento posterior | Retina | La participación de la actividad colinérgica ha sido demostrada en modelo animal y en cultivo de células ganglionares de la retina, amacrinas y fotorreceptores | 6,76,78,80 |
| Segmento anterior | Tracto uveal | Presencia de componentes del sistema colinérgico en cuerpo ciliar, iris y muscular ciliar | 92,94,104,118 |
| Córnea | Regulación de la respuesta inmunitaria en tejido corneal a través de la expresión de receptores colinérgicos en células inmunitarias residentes en la córnea | 109,119 | |
| Lágrima | Actividad colinérgica como modulador de la secreción lagrimal y producción de factores de crecimiento | 112,113 |
Ritmo circadiano, respuesta pupilar y actividad colinérgica
Además de la distribución en áreas visuales como el NGL y las área visuales en la corteza occipital, la Ach se distribuye en distintas áreas no visuales, centrando su papel y su importancia clínica en procesos cognitivos de orden superior, tales como el aprendizaje, la toma de decisiones y la memoria46,47. Otros estudios demuestran su participación en la regulación del ritmo circadiano48,49. En efecto, algunas investigaciones han revelado hallazgos interesantes relacionados con la deficiencia de neuronas colinérgicas y cambios en la ciclo sueño-vigilia, como ocurre en la enfermedad de Alzheimer, en la que los individuos que la padecen pueden tener, adicional a las alteraciones en la memoria y la cognición, una baja señalización en la respuesta sueño-vigilia50. Un estudio realizado por Bellingham e Irlanda51 sugiere que la actividad de manera especial de los mAchR tiene efectos excitatorios sobre las neuronas respiratorias medulares e influye durante el sueño REM; aspectos que han sido demostrados mediante la expresión de marcadores colinérgicos como mAchR, colinesterasa y ChAT52,53. Por ejemplo, la aplicación de fármacos agonistas colinérgicos, como el carbacol, influye en la actividad muscular del geniogloso y de las neuronas motoras hipoglosas54. Asimismo, estudios apoyados con electroencefalograma demuestran que las proyecciones colinérgicas del cerebro anterior basal interactúan con el tronco del encéfalo regulando el ciclo de sueño-vigilia, y la disminución de dicha actividad colinérgica podría desempeñar un papel fisiopatológico en la apnea del sueño55,56.
Aunque el síndrome de apnea obstructiva del sueño se encuentra como factor de riesgo para muchas enfermedades de tipo cardiovascular y neurodegenerativo, algunos autores respaldan la importancia de dicho trastorno sobre la salud visual y ocular57. Por ejemplo, se ha comprobado la relación entre la apnea del sueño y el desarrollo de glaucoma normotensional, la relación entre daño de fibras nerviosas ganglionares y alteración en la respuesta pupilar, cambios en la sensibilidad al contraste, deterioro visoperceptual, alteración en la liberación de melatonina y sueño REM58-61. Cabe destacar que el glaucoma se ha considerado como una enfermedad colinérgica, cuya actividad podría no solo afectar la actividad de la función visual procesada en el NGL y la corteza visual, sino también influir en la actividad de sueño y vigilia, una variable clínica importante a considerar en el diagnóstico y el seguimiento de la enfermedad.
Por otro lado, se sugiere que la apnea del sueño puede estar relacionada con otras alteraciones visuales, como la neuropatía óptica, la oclusión venosa de la retina, la coriorretinopatía central serosa, el síndrome del parpado flácido, el ojo seco y el queratocono57. Por consiguiente, se requieren estudios en los que se tenga en cuenta si las personas con afecciones oculares presentan trastornos en la calidad del sueño.
En este punto se recobra la importancia de funciones no visuales que pueden ser reguladas desde el sistema visual, de manera específica la vía retinohipotalámica, en la que desempeñan un papel importante las células ganglionares intrínsecamente fotosensibles (ipRGC, intrinsically photosensitive retinal ganglion cells), que a pesar de su porcentaje bajo < 5% entre el resto de las células ganglionares de la retina (CGR) llaman la atención por su alta regulación colinérgica y por la información que pueden llevar a vías como el hipotálamo, la amígdala y el núcleo olivar pulvinar; en este último, actuando en la regulación del reflejo pupilar a la luz y en consonancia con la regulación del sueño y los niveles de melatonina62,63. En consecuencia, Zhang et al.64 sugieren la importancia de las ipRGC y su relación con el núcleo supraquiasmático a través del área preóptica como una novedosa vía del circuito retina-cerebro que influye en el sueño REM.
Lo anterior demuestra que funciones reguladas por el hipotálamo, donde se recibe información de neuronas colinérgicas, podrían relacionarse además con cambios en el reflejo pupilar a la luz, y esto toma fuerza aplicándolo a enfermedades con compromiso colinérgico, como la enfermedad de Alzheimer y el glaucoma, en las que se ha reportado que los individuos que presentan la enfermedad pueden tener alteraciones en el ritmo circadiano y la respuesta pupilar a la luz61,65-67. Dado lo anterior, es posible considerar la evaluación la actividad colinérgica por medio de pupilometría o determinando el reflejo pupilar a la luz.
Conexión de la corteza visual con otras áreas corticales a través del sistema colinérgico
La corteza visual se encuentra en estrecha comunicación con áreas corticales y subcorticales que buscan un procesamiento visual óptimo, que interviene en funciones cognitivas superiores como el almacenamiento de la información y la toma de decisiones, y que juntas conllevan un proceso de aprendizaje. Sin embargo, para que se dé un proceso de aprendizaje visoperceptual asertivo se requiere, por ejemplo, una actividad en conjunto de áreas que regulan el movimiento ocular, como la corteza prefrontal, el colículo superior y la corteza visual68. Es así que se describen regiones de descarga de corolario, donde se relacionan proyecciones neuronales provenientes de la corteza frontal, señal que es enviada a otras regiones del cerebro para informar de dicha actividad sensoriomotora, tal como se describe en primates en relación con el movimiento sacádico, donde dicha señal nerviosa se transmite a las capas intermedias del colículo superior a través del núcleo dorsal medial del tálamo, hasta el campo ocular frontal, y con participación del núcleo pulvinar puede transmitir la información a áreas de la corteza visual y la corteza parietal (área intraparietal lateral) que influyen en control del movimiento sacádico68,69.
Interesantemente, Naicker et al.70 demostraron que el uso de fármacos anticolinérgicos modifica la velocidad y la amplitud del movimiento sacádico, concluyendo la importancia de la vía colinérgica en el control oculomotor70,71. Por otro lado, la participación de actores de la vía extrapiramidal regula el movimiento ocular; tal es el caso de los ganglios basales72, en los que a pesar de su prominente actividad dopaminérgica y GABA-érgica se encuentra una marcada regulación colinérgica en las interneuronas, principalmente en áreas del cuerpo estriado73,74. En este sentido, la regulación colinérgica en el procesamiento visual va más allá de la corteza visual primaria y el NGL.
Regulación colinérgica en los segmentos posterior y anterior del ojo
ACTIVIDAD COLINÉRGICA EN EL SEGMENTO POSTERIOR
La retina ha sido estudiada desde un enfoque estructural para muchos análisis en el funcionamiento y la actividad neuronal. La retina hace parte del sistema nervioso, y cambios en la actividad tanto de las células neuronales como la actividad glial podrían indicar algunas anomalías en el sistema nervioso. Por esto, es posible pensar que la participación de receptores colinérgicos (mAchR y nAchR) es importante en la homeostasis de la retina43,75.
En modelos en murinos se ha estudiado la participación de la Ach y sus receptores desde el proceso de maduración y desarrollo retinal hasta su intervención en patologías como la retinopatía diabética y el glaucoma13,14,76. En el desarrollo de la retina se ha descrito una gran presencia de nAChR y mAChR en sus distintas capas, mediante análisis de inmunoprecipitación y Western blot77. Resulta interesante que en modelos inducidos de retinopatía diabética y en estadios de neovascularización de la retina se encontró una mayor expresión de a7nAChR, que se correlacionó con una elevada expresión de factor de crecimiento endotelial vascular, lo cual sugiere que en el daño vascular retiniano interviene la actividad colinérgica mediada por sus nAchR, los cuales podrían contribuir a la neovascularización retinal producida por isquemia76.
Por otro lado, estudios experimentales como los de Sethuramanujam et al.78 y Yamada et al.79 reportan que la Ach es liberada a partir de las células amacrinas y que su liberación puede activar distintos tipos celulares, como las células bipolares y las CGR; estas expresan una gran variedad de nAchR y cambios en ellos pueden producir una respuesta baja en la actividad eléctrica de las CGR, medido por electrorretinograma. Sin embargo, la actividad de la Ach sobre los fotorreceptores externos, como los bastones, no es muy clara; por esto, Elgueta et al.80 demostraron, en una línea de células amacrinas, que aumentando la liberación de Ach, esta tenía la capacidad de modular la liberación de GABA que controla la actividad de los bastones, y de esta manera la Ach controla la señal retinal derivada de los bastones. Asimismo, Matsumoto et al.81 reportaron que el epitelio pigmentario de la retina metaboliza los segmentos externos de los fotorreceptores y que esta función puede estar mediada por la acción del a7nAChR presente en el epitelio pigmentario de la retina y la participación de la ChAT expresada en los fotorreceptores. En ese sentido, se podría pensar que cambios en la actividad del epitelio pigmentario de la retina, así como en los fotorreceptores implicados en enfermedades como la degeneración macular asociada a la edad, el desprendimiento retinal seroso, etc., tienen un componente colinérgico que se debe contemplar.
En el glaucoma se han descrito diversos eventos fisiopatológicos que se asocian a la enfermedad, entre ellos el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la activación de mediadores inflamatorios y un déficit colinérgico13,82-86, siendo este último de interés. Dentro de las postulaciones sobre el papel colinérgico en la enfermedad, se describe una disminución en la actividad colinérgica que puede llevar a la apoptosis de CGR y, por ende, en los últimos años ha tomado fuerza la participación terapéutica de los inhibidores de la colinesterasa como parte de la terapia neuroprotectora81,87,88. De igual modo, algunos estudios experimentales han demostrado que la actividad de precursores de la Ach, como la citicolina, mejora la función retinal, restaurando la actividad de la membrana mitocondrial de las CGR, aumentando la expresión de factores de crecimiento neural y mejorando la supervivencia celular, lo cual confirma que existe una íntima relación entre la función retinal y la actividad colinérgica89-91.
ACTIVIDAD COLINÉRGICA EN EL SEGMENTO ANTERIOR
Ciertas estructuras de la capa intermedia del globo ocular, como el iris, el cuerpo ciliar y la coroides, reciben señales colinérgicas dadas por los nAChR y los mAChR92-94. Por ejemplo, la respuesta pupilar se encuentra regulada por la participación parasimpática, y la disfunción en la señal autonómica genera una respuesta pupilar alterada; tal es el caso de algunas neuropatías glaucomatosas y no glaucomatosos, procesos inflamatorios en tracto uveal de diversa etiología, etc.95-98. Pese a que gran parte de esta revisión aborda el papel de la Ach y sus receptores, es necesario no olvidar la presencia de la AchE, que en los últimos años ha sido de gran interés, tanto por sus funciones catalíticas como no catalíticas 99,100. La presencia de esta enzima ha sido documentada en el iris, el cuerpo ciliar y el músculo ciliar92,93.
En el músculo ciliar se expresan mAchR, cuyos subtipos más encontrados son M3 y en menor medida M2. Distinto a lo anterior, el iris expresa una gran cantidad de receptores M2, y en el cuerpo circular del iris tanto M3 como M2 también son localizados en procesos ciliares; estos desempeñan un papel relevante en la producción de humor acuoso101-103. Por otro lado, en la pars plana se ha identificado la presencia de mAchR y AchE104,105, y por lo tanto es posible pensar que en un cuadro de uveítis podría encontrarse un déficit colinérgico y que en futuros estudios terapéuticos se podría contemplar dicha actividad.
En cuanto a las estructuras de la superficie ocular, se ha documentado la presencia de mAchR y de Ach en el tejido corneal y conjuntival; de hecho, el tejido corneal recibe la información sincronizada por parte del sistema somatosensorial y autónomo, la respuesta frente a un estímulo sensorial es recibida por receptores somatosensoriales presentes en el tejido corneal, y la información nerviosa es enviada al sistema nervioso a través de los sistemas simpático y parasimpático106. Asimismo, en el modelo animal, la participación colinérgica en el tejido corneal contribuye a eventos celulares como la migración de células epiteliales107. Estudios sobre la actividad colinérgica han demostrado que este neuromodulador influye en la respuesta del sistema inmunitario, y a partir de dicha relación se comprenden mecanismos de la neurodegeneración y la neuroinflamación108. Así, Xue et al.109 reportaron que la actividad colinérgica puede regular la respuesta inmunitaria en la córnea, donde células que hacen parte de este sistema, tales como macrófagos y linfocitos T, pueden expresar receptores para la Ach. En cuanto a la conjuntiva, algunas investigaciones sugieren que, además de presentar receptores para la histamina y sustancia P, las células caliciformes expresan receptores M1, M2 y M3, y dichos receptores pueden regular la secreción de mucina110,111.
En referencia a la glándula lagrimal, esta recibe inervación colinérgica, por lo que parte de la terapéutica para el ojo seco acuodeficiente se enfoca a restaurar dicha función mediante la interacción de la Ach y los mAChR, y de esta manera enviar la señal nerviosa para aumentar la secreción lagrimal y la producción de factores de crecimiento112,113. Cabe destacar que en algunas enfermedades asociadas al uso de agroquímicos, como organofosforados y carbamatos, cuyo mecanismo consiste en inhibir la AchE de los insectos, roedores, etc., también pueden actuar inhibiendo la AchE humana y animal, produciendo un síndrome llamado «síndrome colinérgico», que se caracteriza por síntomas oculares tales como hipersecreción lagrimal y miosis114; dicha hipersecreción puede ser a causa del acúmulo de la Ach y el posterior proceso de desensibilización de los mAChR en la glándula lagrimal, lo cual podría ser uno de los primeros síntomas de neurotoxicidad15,115. Además de los síntomas oculares, uno de los biomarcadores que se utilizan en la evaluación de la neurotoxicidad es la medición de la AchE en sangre116, encontrando en población expuesta a dichos agentes unos niveles reducidos de la enzima. Lo anterior podría, en un futuro, ser aplicado a través del fluido lagrimal, teniendo en cuenta la regulación colinérgica en el segmento anterior del ojo y la posibilidad de detectar la actividad enzimática de la AchE en las lágrimas (Tabla 1).
Cambios en la actividad colinérgica y enfermedad
El interés de evaluar la actividad colinérgica transciende más allá de determinar la presencia o no de la enzima que sintetiza o degrada la Ach, o la expresión de sus receptores; más bien ha significado el descubrimiento de muchas funciones que dependen de dicha actividad, desde actividades cognitivas superiores hasta la regulación de funciones oculares y visuales en el sistema visual7,25.
A partir de ello han surgido muchas investigaciones con el objetivo de establecer el papel del sistema colinérgico en la función neuronal, la función endocrina, la respuesta inmunitaria y la función visual y ocular120,121. Por esta razón, en la última década, la evidencia sugiere que algunas funciones visuales y oculares que son reguladas colinérgicamente podrían dar una mirada del funcionamiento colinérgico. Lo anterior se ve reflejado en estudios de enfermedades como el Alzheimer, en el cual el déficit colinérgico está relacionado en un estadio temprano de la enfermedad con una respuesta alterada al reflejo pupilar a la luz, una disminución en la sensibilidad al contraste y un déficit visoperceptual122,123. De igual modo, en enfermedades oculares en las que existe una desregulación colinérgica (por ejemplo, el glaucoma, la degeneración macular, la uveítis, etc.) podría ser implementada la evaluación funcional visual, permitiendo un enfoque más allá de la determinación de cambios estructurales en busca de cambios funcionales, donde desempeña un papel importante la Ach. En este sentido se podría pensar que el sistema visual y su exploración serían de utilidad en trastornos sistémicos con compromiso colinérgico, como la miastenia grave, en la que se producen autoanticuerpos que se unen a receptores de la Ach, y en enfermedades neurotóxicas cuya etiología pueda ser el uso de sustancias como los organofosforados y los carbamatos114,124-126. Esto último es de interés teniendo en cuenta que en algunos países, como Colombia, una de las principales causas de neurotoxicidad es el uso de pesticidas, que al ser moléculas muy lipófilas tienen la capacidad de atravesar las distintas barreras oculares e incluso llegar a producir efectos en el sistema nervioso127,128. Al respecto, el sistema visual, que tiene una marcada regulación colinérgica, podría ser una ventana para la evaluación colinérgica en presencia de neurotoxicidad114.
Direcciones futuras
Teniendo en cuenta la actividad colinérgica en el sistema visual, incluyendo la plasticidad visual, el procesamiento en el NGL y estructuras oculares como el nervio óptico, la retina, el tracto uveal, la córnea y la película lagrimal, es posible considerar varios aspectos:
– Alteraciones colinérgicas, como la enfermedad de Alzheimer, que se incluye dentro de los problemas de salud pública, podrían ser asociadas con cambios visuales. En efecto, varias publicaciones sobre investigación básica y clínica demuestran que las funciones visuales reguladas por la vía colinérgica podrían ser marcadores clínicos de la enfermedad129,130.
– La terapia farmacológica para la enfermedad de Alzheimer, como el donepezilo y la galantamina, influye en la actividad colinérgica; no obstante, las investigaciones reflejan que dichos fármacos pueden generar cambios en las funciones visuales que requieren dicho neuromodulador, como son la atención visual, la percepción visual y el movimiento oculomotor71,131-133.
– Fármacos como la citicolina, la galantamina, el carbacol y la pilocarpina se han investigado como terapia para diversas patologías; entre ellas, se han mencionado patologías del nervio óptico como la neuropatía óptica, degeneración macular asociada a la edad y glaucoma. Esta estrategia terapéutica se basa en el efecto neuroprotector que puede ejercer la citicolina en la inhibición de mediadores apoptóticos, como la anexina V, la caspasa 3/7, y la restauración de la membrana mitocondrial y la actividad antiinflamatoria y antioxidante131,134,135. De igual manera, estudios en modelos en ratones han comprobado la importancia del mAchR M1 en la supervivencia de las CGR y sugieren el impacto de la señalización de dicho receptor como posible diana terapéutica en el glaucoma136. Por otro lado, en el segmento anterior se ha descrito el beneficio del uso de precursores parasimpaticomiméticos de la Ach137, como el alfoscerato de colina, para el tratamiento del ojo seco138, patología que cada vez es más prevalente en todo el mundo. Lo anterior demuestra que la actividad colinérgica podría ser un tema de gran interés para las investigaciones en la salud visual y ocular.
Conclusiones
La comprensión de los distintos eventos biológicos que intervienen en la función del sistema visual ha recobrado fuerza no solo para esclarecer conceptos fisiopatológicos de diversas enfermedades oculares, sino también que la estrecha relación con el sistema nervioso pone de manifiesto la evolución funcional del sistema visual y su papel en la comprensión de enfermedades neuronales, bien sea del neurodesarrollo o neurodegenerativas, en las que la actividad visual está comprometida. Es así que, con el apoyo de herramientas tecnológicas aplicadas a la salud visual, estudios experimentales en modelos, in vitro, ex vivo y clínicos, se ha logrado establecer la interconectividad del sistema nervioso y el sistema visual, y cómo la exploración de este último podría identificar biomarcadores de enfermedades tanto oculares como sistémicas. Por lo tanto, las investigaciones van dirigidas hacia una evaluación integral del sistema visual y su papel en la medición de actividades neuronales, como la actividad colinérgica.
