Introducción

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de pérdida de visión central irreversible y de ceguera legal entre los individuos mayores de 55 años en países desarrollados, y se estima que afectará a más de 3 millones de personas en los EE.UU. en 2020. La aparición de los fármacos antiangiogénicos, dirigidos contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) ha supuesto una revolución en el tratamiento de la DMAE exudativa¹.

El bevacizumab (Avastin^®, Genentech) es una molécula de anticuerpo completa que reconoce e inhibe todas las isoformas del VEGF-A humano. Se pensó que su alto peso molecular era una limitación para penetrar en la retina², y esto promovió el desarrollo de un fragmento Fab humanizado del mismo anticuerpo: el ranibizumab (Lucentis^®, Genentech), que fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration, por sus siglas en inglés) en el año 2006 a raíz de los estudios pivotales MARINA³ y ANCHOR⁴. Posteriormente, el estudio CATT⁵ demostró que la eficacia del ranibizumab y el bevacizumab era equivalente en términos de AV.

Tras estos estudios, surgió la importante cuestión de cómo conseguir los mayores beneficios en términos de ganancia visual y su mantenimiento con el menor número de inyecciones. Con este objetivo, se diseñaron estudios con regímenes de tratamiento a intervalos fijos⁶,⁷, pero mostraron resultados globales menos favorables que los regímenes mensuales. Más tarde, otras investigaciones estudiaron los posibles beneficios de un régimen a demanda, denominado «Pro Re Nata» (PRN)⁸-¹¹, el cual consistía en una dosis inicial de tres inyecciones mensuales consecutivas de ranibizumab, seguidas de visitas mensuales y retratamientos en función de los criterios funcionales y/o estructurales establecidos en cada uno de los estudios. Este régimen demostró mantener la eficacia del tratamiento. Posteriormente, se propuso un nuevo sistema denominado «Treat and Extend» (T&E)¹², en el cual, los intervalos de retratamiento se van incrementando secuencialmente en 2 semanas hasta un máximo de 12 semanas y, en caso de recurrencia de los signos de exudación, se comenzaría con el seguimiento a intervalos más estrechos para ir nuevamente espaciándolos de manera progresiva. Con este régimen se consigue una mejora significativa de la AV con un número menor de visitas e inyecciones en comparación con los protocolos mensuales.

El último antiangiogénico introducido para el tratamiento de la DMAE neovascular es el aflibercept (Eylea^® Regeneron Pharmaceuticals Inc), con una capacidad de unión al VEGF casi 100 veces superior que el ranibizumab y el bevacizumab, y con una eficacia similar al ranibizumab, documentada en dos importantes ensayos clínicos (VIEW 1 y VIEW 2)¹³,¹⁴, y requiere un menor número de inyecciones.

Material y métodos

Estudio descriptivo y retrospectivo en el que se han recogido datos de un total de 48 ojos de 44 pacientes, incluidos entre los años 2008 y 2011, con diagnóstico de DMAE exudativa sin tratamiento previo ocular y que iniciaron terapia antiangiogénica intravítrea tras el diagnóstico de su enfermedad macular. Todos los pacientes completaron un periodo de seguimiento de al menos 5 años. Se han recogido y estudiado los valores de AV (escala ETDRS) a 6 meses, 1, 3 y 5 años de seguimiento. Además, se ha analizado la evolución de la función visual según las distintas variables clínicas: AV basal previa al tratamiento antiangiogénico, características demográficas (edad y sexo), si se trataba del primer o segundo ojo afectado o bien si el ojo estudiado era fáquico o pseudofáquico. Por último, se sometió a contraste las AV documentadas en los diferentes tiempos respecto a cada una de estas variables clínicas.

Resultados

Agudeza visual

La media de la AV basal fue de 61.04 ± 2.26 letras (IC 95%: 56.49-65.59). A los 3 meses de seguimiento se observa una mejoría de la AV a 66.15 letras (SD, 1.79 letras), que se mantuvo sin cambios a los 6 meses de seguimiento con una media de 65.83 letras (SD, 1.73 letras). Sin embargo, la media de AV sufrió un descenso progresivo en los siguientes tiempos valorados, siendo de 59.90 letras (SD, 2.99 letras), 44.17 letras (SD, 3.88 letras) y 33.54 letras (SD, 3.89 letras) a los 1, 3 y 5 años de seguimiento, respectivamente. Estos datos revelan una pérdida de visión respecto al momento del diagnóstico de 16.88 letras (SD, 4.09 letras) y de 27.50 letras (SD, 4.36 letras), tras un periodo de 3 y 5 años de terapia antiangiogénica, respectivamente (Fig. 1).

Figura 1 Representación gráfica de la evolución de la agudeza visual (AV) en el tiempo de ojos con degeneración macular asociada a la edad exudativa tratados con inyecciones intravítreas de fármacos antiangiogénicos, según las distintas variables clínicas. 

Los ojos que sufrieron una pérdida de AV > 15 letras, respecto a la AV inicial, fue el 50% a los 3 años y el 66.7% a los 5 años de seguimiento, respectivamente. Por otro lado, se objetivó una mejoría de la AV > 15 letras en un 14.6 y un 12.5% de los casos a los 3 y 5 años, respectivamente.

Discusión

La indicación de la terapia con anti-VEGF en pacientes con DMAE exudativa está avalada por los ensayos clínicos realizados en los años 2005 y 2006, que demostraron la mejoría de la AV en pacientes con DMAE tratados con ranibizumab comparados con controles o terapia fotodinámica³,⁴. Posteriormente, numerosas publicaciones documentan los resultados de la terapia antiangiogénica en los dos primeros años de tratamiento, sin embargo, es escasa la información de la efectividad de este tratamiento más allá de 4 años de seguimiento, y aún más si la información se refiere a los resultados derivados de la práctica clínica real.

Nuestros datos sobre la efectividad del tratamiento anti-VEGF en la DMAE difieren de estudios previos, cuyos resultados muestran un mantenimiento o una discreta ganancia de AV a lo largo del tiempo. La ganancia o pérdida de letras debe ser interpretada según la AV inicial, ya que los sujetos con mejor AV al diagnóstico tienen menos probabilidad de ganancia de visión que aquellos que parten de una pobre AV, por el efecto techo (Fig. 1). Por tanto, estas diferencias observadas podrían estar influidas porque la AV media inicial de nuestro estudio fue mayor que en estudios previos (Tabla 3).

También hay que considerar que los protocolos de tratamiento antiangiogénico seguidos por estudios como MARINA, ANCHOR y CATT se basaban en criterios rígidos y bien definidos con inyecciones fijas mensuales o bien un régimen PRN (PrONTO y CATT) que difieren de los que se pueden seguir en la práctica clínica real.

Cuando comparamos estudios retrospectivos de similar diseño, pero con un mayor tiempo de seguimiento, nuestros resultados son igualmente desfavorables. Los más representativos son el SEVEN UP¹⁵, que prolongó hasta 7 años el seguimiento de los pacientes incluidos en los ensayos ANCHOR, MARINA y HORIZON, y el CATT Study Follow¹⁶, con 5 años de seguimiento de los pacientes enrolados en el ensayo CATT. El balance positivo a favor de estos estudios puede ser reflejo del alto grado de seguimiento y tratamiento durante los dos primeros años del proceso neovascular cuando participaban en los estudios pivotales.

Además, todos estos estudios sufrieron pérdidas de muestra, siendo la causa más frecuente la falta de eficacia del tratamiento antiangiogénico, y estos pacientes no se contabilizaron en la valoración de efectividad terapéutica a largo plazo. Por tanto, los buenos resultados obtenidos pueden estar relacionados con este porcentaje de pacientes perdidos durante el seguimiento. Por el contrario, en nuestro estudio, todos los pacientes han completado un periodo de seguimiento de 5 años, independientemente de haber decidido no continuar con el tratamiento por desarrollo de atrofia geográfica o cicatriz disciforme.

Ganancias importantes de la AV pueden resultar poco relevantes si el resultado final es una visión pobre que impide al paciente la realización de las actividades de la vida cotidiana. Por ello, sería más correcto valorar la eficacia del tratamiento en términos de mantenimiento de la función visual. En estudios previos, el porcentaje de ojos que leen > 70 letras se incrementa al final del periodo de seguimiento. En nuestro estudio, la proporción de ojos con AV inicial ≥ 70 letras (41.7%) fue disminuyendo a lo largo del tiempo, reduciéndose a la mitad (22.92%) a los 3 años, y representó un 10.42% de los casos al final del estudio (Tabla 4). Nuevamente consideramos que esta disparidad de resultados se debe al diseño del estudio realizado, al incluir a todos los pacientes durante un seguimiento de 5 años, independientemente de la eficacia del tratamiento.

A pesar de estos resultados, el comportamiento de la AV a lo largo del tiempo coincide con los estudios previos, esto es, los casos con una visión pobre basal experimentan una mejoría a corto plazo y los ojos con una mayor AV inicial, una menor ganancia neta inicial por el efecto techo.

En nuestro estudio, los casos que preservaron la AV (pérdida < 15 letras) a los 3 años fueron la mitad (50%) y un tercio (33.3%) a los 5 años. Estos resultados son marcadamente inferiores a los resultados de MARINA y ANCHOR, donde la estabilidad visual se alcanzó en el 95% de los casos al año de seguimiento, y al estudio SEVEN UP, con un porcentaje del 66% tras 7 años de seguimiento. Por otro lado, no todos los pacientes perdieron progresivamente la visión, sino que un 14.6 y un 12.5% experimentaron una ganancia > 15 letras a los 3 y 5 años de seguimiento, respectivamente.

En este estudio, el número de visitas anuales fue menor que en estudios previos, los cuales documentan 7-9 visitas en cada año de seguimiento. Esto se justifica porque, en muchos de nuestros pacientes, el número de revisiones médicas se fue espaciando progresivamente hasta un mínimo de dos visitas al año, ya que los ojos en estadios más avanzados, como la AV es muy baja debido al desarrollo de atrofia geográfica o cicatriz disciforme y la respuesta al tratamiento farmacológico es escasa o nula, no requieren un seguimiento tan exhaustivo. De la misma manera, el número medio de inyecciones en cada año de seguimiento fue menor al administrado en estudios recientemente publicados²⁰. Este hecho puede ser debido a que el abordaje clínico de los pacientes incluidos en este estudio fue anterior a la publicación de los actuales protocolos de tratamiento, lo que pudo determinar que se tratara de forma menos agresiva la enfermedad.

Los resultados sobre la influencia de distintas variables clínicas sobre la AV recogidas en este estudio son concordantes con estudios previos: los pacientes > 75 años presentan un curso más acelerado del proceso neovascular²¹,²²; los cambios de AV a lo largo del tiempo no están influenciados por las diferencias de género²¹,²²; los segundos ojos mantienen mayores AV que los primeros ojos en todos los tiempos de seguimiento, aunque no de forma significativa¹⁷,²³,²⁴.

Por último, observamos que, a pesar de una mayor AV inicial en los ojos pseudofáquicos, estos experimentaron un deterioro visual más acusado, tres veces mayor que los ojos fáquicos y un resultado visual final más desfavorable que estos últimos, a pesar de las limitaciones visuales que implica la presencia de una catarata avanzada propia de una población envejecida. Nuestros datos contrastan con estudios previos en los que no encuentran diferencias estadísticamente significativas entre estos dos grupos²⁵-²⁷, si bien es cierto, que alguno de ellos sugiere que los ojos fáquicos tienden a mostrar una menor pérdida de AV. Para explicar estas diferencias, se ha propuesto la hipótesis de que la cirugía de catarata podría condicionar alteraciones en la farmacodinámica y/o farmacocinética del medicamento liberado en la cavidad vítrea. Por un lado, se han descrito cambios en la composición proteica del humor vítreo, así como una mayor incidencia de desprendimiento de vítreo posterior tras esta cirugía, que podrían influir en la vida media del fármaco. Por otro lado, el estado de ojo pseudofáquico podría favorecer el aclaramiento del fármaco a través de las vías de eliminación del humor acuoso en la cámara anterior.

Conclusiones

Las evidencias actuales muestran la necesidad de un mínimo de siete inyecciones el primer año de tratamiento. Nuestro estudio se desarrolla en un periodo en el que no estaba claramente definida la estabilidad de la lesión en función del protocolo utilizado (mensual, PRN, T&E), por lo que nuestros pacientes en el periodo estudiado estarían infratratados. Los resultados visuales también estarían influenciados al incluir en el análisis de AV a los ojos con desarrollo de atrofia geográfica o cicatriz disciforme.