Introducción

En México, el cáncer cervicouterino (CaCu) es la segunda causa más frecuente de cáncer; causa aproximadamente 11 muertes cada día y afecta principalmente a mujeres entre los 25 y 69 años de edad¹. En el mundo, el CaCu es el cuarto tipo más frecuente de cáncer, en 2018 representó aproximadamente el 7.5% de todas las muertes por cáncer. El adenocarcinoma cervical representa aproximadamente del 10 al 15% de los casos de CaCu; mientras que el 4% pertenece a la variante histológica de células claras (ACCC); siendo el sitio más comúnmente afectado el ovario, seguido por el útero, la vagina y el cérvix²-⁴. Histológicamente, el ACCC se caracteriza por la presencia de células con un citoplasma de claro a eosinófilo, granular y amplio. Adicionalmente, las células presentan un núcleo central, hipercromático y pleomorfo. Por otra parte, puede manifestarse como células en tachuela que se disponen en patrones sólido, tubuloquístico, papilar o en una combinación de los anteriores⁵,⁶. Se considera que el ACCC se origina a partir de una reserva de células troncales progenitoras en el cérvix, las cuales presentan alteraciones en su proceso de maduración; sin embargo, su patogénesis no es del todo clara⁷. A nivel molecular, el ACCC se caracteriza por ser positivo para el antígeno carcinoembrionario (CEA), napsina A, HNF1-beta y citoqueratinas 8, 13, 14 y 16. Por otro lado, sus células son negativas para vimentina, receptor de estrógenos (ER), receptor de progesterona (PR) y p16. Finalmente, se ha reportado que en la mayoría de las células la expresión de p53 es normal⁷,⁸.

Este tipo de adenocarcinoma generalmente tiene una distribución bimodal, con un primer pico entre los 17 y 37 años de edad (media de 26 años). La aparición de ACCC en este grupo etario se asocia comúnmente con la exposición a dietilestilbestrol (DES) durante el periodo prenatal. El segundo pico ocurre en mujeres con rango de edad de 44 a 88 años (media de 71 años), quienes no refieren antecedentes de exposición a este teratógeno⁵,⁶. No obstante, el ACCC también puede presentarse en pacientes pediátricos, aunque estos casos son extremadamente raros. Actualmente existen pocos casos documentados en la literatura, en particular aquellos sin una exposición in utero a DES.

Presentación del caso

Paciente de sexo femenino de 12 años, fue tratada en un hospital de segundo nivel por una hemorragia transvaginal profusa, la cual fue confundida con el inicio de su menarca. Al poco tiempo evolucionó a hipermenorrea, llegando a ser hospitalizada y hemotransfundida por anemia. Tras realizarle ultrasonido se detectó un tumor cervical. La paciente fue sometida a histerectomía simple (Fig. 1) y posteriormente fue referida al Departamento de Pediatría Oncológica del Instituto Estatal de Cancerología (IECAN) con un diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma de células claras de cérvix (Fig. 2). La revisión de laminillas confirmó el diagnóstico de ACCC poco diferenciado con infiltración a todo el cérvix e istmo del útero, con margen del tercio externo cervical con células neoplásicas.

Figura 1 Histerectomía simple de 6 x 4 cm. Neoplasia glandular 3 x 3 cm que se extiende desde el endocérvix con extensión exocervical e infiltración a todo el espesor de la pared cervical y margen vaginal. 

Figura 2 Adenocarcinoma de células claras de cérvix. A: estructuras organizadas en patrones papilares (10x). B: acercamiento (40x) con recuadro donde se observan células en tachuela (hobnail). 

La determinación de marcadores tumorales en suero fue normal (hormona b- gonadotropina coriónica humana y alfafetoproteína). El análisis por inmunohistoquímica identificó células positivas para: CK7 y CD10 (focal); CK20, p53 y Ki-67. Por otro lado, el tejido fue negativo para: ER, PR, CEA, desmina, miogenina, vimentina, p16, p63, Melan-A y CD30. Se descartó la presencia del virus del papiloma humano (VPH) mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa. La paciente fue sometida a seis ciclos de paclitaxel y carboplatino, concomitante con radioterapia a dosis de 50 Gy en 25 Fx a pelvis modalidad VMAT, energía 6 MEV con restricción de unidades monitor y braquiterapia de baja dosis, 30 Gy con cilindro vaginal. Finalmente, como parte del seguimiento de la paciente, se realizó una gammagrafía ósea y una tomografía de emisión de positrones; no se encontraron indicios de metástasis un año después del diagnóstico.

Discusión

El ACCC es una neoplasia glandular poco frecuente, de etiología multifactorial, sin causas claramente definidas²,⁹-¹¹. Desde 1970, múltiples estudios han vinculado a la exposición intrauterina a DES con un mayor riesgo a desarrollar ACCC, particularmente en mujeres de 17 a 37 años de edad. El DES fue ampliamente utilizado en el tratamiento de complicaciones relacionadas al embarazo. Sin embargo, su baja eficacia ocasionó su abandono; además, estudios posteriores demostraron su efecto teratogénico. Adicionalmente, el uso de DES durante el embarazo fue asociado con el desarrollo de malformaciones en el tracto reproductivo, así como de un mayor riesgo para desarrollar carcinoma vaginal y ACCC en mujeres jóvenes expuestas in utero⁹,¹².

En 2014, Baykara et al. reportaron que en el mundo únicamente se han descrito 170 casos de ACCC sin exposición previa a DES entre 1982 y 2009. Actualmente existen pocos casos reportados de ACCC en pacientes menores a 15 años sin exposición a DES; cabe señalar que esta población frecuentemente muestra una forma avanzada de la enfermedad⁵. Dado que es una patología extremadamente rara en la población pediátrica, su diagnóstico es generalmente complicado. Habitualmente los signos y síntomas de la enfermedad suelen ser confundidos o pasados por alto; además, por tratarse de menores de edad, la exploración física no se realiza de forma completa, dificultando el posible diagnóstico de ACCC.

Entre las manifestaciones clínicas comúnmente reportadas se encuentra un sangrado vaginal prolongado, el cual puede ser confundido con una menarca precoz o con un sangrado anovulatorio. También se han reportado casos con hipermenorrea después de la menarca, la cual puede ocasionar anemia que llega ameritar transfusión sanguínea²,⁴,¹¹-¹³.

El tratamiento para el ACCC, como en otros tipos de CaCu, depende de la etapa en la que se diagnóstica. En las etapas 1 y 2 generalmente se realiza histerectomía radical con linfadenectomía pélvica e inguinal bilateral, combinada con quimioterapia-radioterapia. Sin embargo, en pacientes jóvenes usualmente se busca preservar la fertilidad; por lo tanto, los cirujanos pueden preferir realizar una traquelectomía radical4. Desafortunadamente, aún no se cuenta con datos epidemiológicos suficientes que describan la supervivencia y tiempo libre de enfermedad de las pacientes sometidas a este tipo de intervención. En lo que refiere a la paciente reportada en esta publicación, actualmente se encuentra asintomática.

Aunque la patogénesis del ACCC es actualmente desconocida, se conoce que la mayoría de estos tumores son de origen mülleriano. Durante el desarrollo embrionario las tubas uterinas, el útero, el cérvix y el tercio superior de la vagina se originan de los conductos de Müller o también llamados paramesonéfricos⁸. Aproximadamente un 60% de estas lesiones están confinadas a la pared anterior del tercio superior de la vagina⁸. Como fue mencionado previamente, el desarrollo de ACCC se ha vinculado a la exposición intrauterina a DES; no obstante, la probabilidad de desarrollar ACCC tras una exposición in utero a DES es aproximadamente 1:1,000, lo que sugiere la presencia de otros factores de riesgo. En 1996, Boyd et al. investigaron la presencia de mutaciones en algunos oncogenes en pacientes con ACCC. No se identificaron mutaciones en KRAS, HRAS, WT1, TP53 o ER. Asimismo, se identificó inestabilidad en regiones microsatélite en todos los casos relacionados con la exposición a DES, mientras que solamente se identificó en el 50% de aquellos casos no expuestos¹⁴. Estos hechos sugieren la participación de un sistema de reparación del ADN defectuoso, al menos en los casos relacionados a la exposición al DES. Adicionalmente, se han propuesto otros factores de riesgo como la infección por el VPH, la sobreexpresión de Bcl-2, mutaciones en el gen p53 y la raza¹,⁵.

El pronóstico para pacientes con ACCC depende de la etapa en la que se haga el diagnóstico. El tamaño del tumor, la atipia nuclear, el patrón de crecimiento y la actividad mitótica están generalmente vinculados a un mal pronóstico. Un crecimiento túbulo-quístico tiene un buen pronóstico, en comparación con un crecimiento sólido o mixto. Se ha observado recurrencia en un 25% de los casos; la tasa de supervivencia global de 10 años para todas las etapas es del 80% para aquellos casos relacionados con el DES, mientras que para aquellos sin relación con el DES es de un 60%⁶.

Conclusión

Actualmente no se dispone de guías para el diagnóstico y tratamiento del ACCC en pacientes pediátricos y adolescentes. El diagnóstico histopatológico es el método de elección para el diagnóstico de esta patología; sin embargo, esto se realiza generalmente cuando la paciente se encuentra en una etapa avanzada de la enfermedad, lo que conlleva un pronóstico pobre. Es importante crear consciencia en médicos generales, ginecólogos y cirujanos sobre este tipo de neoplasias raras. Estas pacientes deben ser referidas de forma oportuna a hospitales de tercer nivel, de manera tal que puedan recibir un tratamiento adecuado y oportuno que les permita mejorar sus posibilidades.