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Introducción
La incidencia mundial de cáncer en 2020 fue de 19.3 millones de nuevos casos. Debido en gran parte a un diagnóstico tardío, el cáncer de páncreas (CP) es uno de los más letales; su incidencia es del 2.6%, con una mortalidad en hombres estimada del 5.3% y en mujeres del 3.8%, posicionándose como la séptima causa principal de muerte por cáncer en ambos sexos1. Los factores de riesgo asociados incluyen tabaquismo, pancreatitis crónica, obesidad y sexo masculino. Este último en relación con el consumo excesivo de alcohol2.
Debido a la ubicación anatómica del páncreas, el CP es generalmente asintomático e indetectable al examen físico en estadios iniciales, limitando los beneficios de la resección quirúrgica combinada con quimioterapia adyuvante3. En estadios avanzados los signos y síntomas son inespecíficos, incluyendo ictericia, pérdida de peso involuntaria, dolor abdominal o dolor de espalda2. Las técnicas diagnósticas se basan en imágenes como tomografía computarizada, resonancia magnética, ecografía endoscópica y tomografía por emisión de positrones, las cuales son altamente costosas4. Por lo anterior, los biomarcadores en la sangre, saliva, orina y células circulantes son un área de investigación importante y prometedora para el diagnóstico temprano de la enfermedad4,5, especialmente en regiones con recursos limitados.
Las alteraciones del estado de ánimo pueden ser síntomas tempranos e incluso presentarse en un estado subclínico de enfermedades como hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, infarto agudo de miocardio y cáncer de pulmón6. Múltiples publicaciones reportan la depresión, ansiedad e incluso ataques de pánico como pródromos afectivos más comunes en pacientes con diagnóstico de CP7,8. Se ha propuesto que un estado de inflamación crónica, una respuesta inmunitaria no controlada y niveles elevados de la interleucina 6 (IL-6) pueden tener un rol en la patogénesis de la depresión y ansiedad como síntomas prodrómicos del CP9,10. Hasta el momento no existe claridad en si los síntomas psiquiátricos se deben al proceso neoplásico o son consecuencia de un desequilibrio del sistema inmunitario y posterior desarrollo del CP11.
La asociación entre alteraciones del estado de ánimo y el CP podría ayudar a profesionales de la salud, especialmente en el ámbito de la atención primaria, a mejorar el enfoque diagnóstico y manejo temprano de la enfermedad. Esta revisión sistemática exploratoria mapea y describe la evidencia científica disponible sobre la depresión y la ansiedad como síntomas previos al diagnóstico del CP, permitiendo a los profesionales de la salud consultar esta información como apoyo para informar sus decisiones clínicas.
Metodología
Se realizó una revisión sistemática exploratoria siguiendo los métodos propuestos por Arksey y O′Malley12 y modificados por Levac13: a) definir la pregunta de investigación; b) buscar e identificar los estudios relevantes; c) recolectar los datos, y d) resumir y reportar los resultados. Este estudio respondió a las siguientes preguntas de investigación:
− ¿Cuál es la evidencia científica disponible sobre la depresión y la ansiedad como síntomas prodrómicos en el diagnóstico de CP?
− ¿Cuál es la fisiopatología que explica los síntomas depresivos y la ansiedad como síntomas prodrómicos de CP?
Criterios de elegibilidad
Se incluyeron: a) publicaciones empíricas (estudios experimentales, observacionales, in vivo e in vitro); b) publicaciones en inglés y español; c) sin límite de tiempo; d) publicaciones que estudian o discuten la depresión y ansiedad como síntomas prodrómicos en el diagnóstico del CP, y d) la patología estudiada es el CP. Se excluyeron publicaciones teóricas como guías de manejo clínico, protocolos de revisión y publicaciones sin disponibilidad de resúmenes.
Selección de estudios y extracción de datos
Utilizando operadores booleanos idóneos para cada base de datos, se realizaron estrategias de búsqueda para PubMed y Scopus. La búsqueda inicial fue el 8 de marzo del año 2021, realizada por un autor (ET). Por medio de la aplicación web de acceso gratuito para la gestión de revisiones sistemáticas Rayyan, dos autores (ME y AV) revisaron de forma independiente los títulos y resúmenes, aplicando los criterios de selección. Se realizaron reuniones periódicas con todos los autores generando un consenso sobre los documentos de texto completo y registro incluidos. Se extrajeron los siguientes datos de los estudios elegibles: autores, tipo de estudio, objetivo, país de los autores y hallazgos principales.
Síntesis y presentación de los resultados
Los resultados de la revisión se presentan siguiendo las categorías propuestas por Grudniewicz et al.14; se crearon dos tablas para mostrar una descripción general de los estudios, seguido de una síntesis narrativa de los hallazgos más importantes. En este artículo se empleó la extensión de la declaración PRISMA para reportar revisiones sistemáticas exploratorias (PRISMA-ScR)15
Resultados
Se incluyeron un total de 16 publicaciones (Fig. 1), correspondientes a estudios de cohorte retrospectiva (n = 7), reportes de casos (n = 4), estudios de cohorte prospectiva (n = 2), series de casos (n = 2) y estudios de casos y controles (n = 1). El país de los autores con mayor procedencia fue EE.UU. (n = 11), seguido de Suecia (n = 1), Inglaterra (n = 1), Portugal (n = 1), Francia (n = 1) y Japón (n = 1). Los hallazgos principales de cada publicación se describen en la tabla 1.
Tabla 1 Características de los artículos encontrados en las bases de datos
| Autores | Tipo de documento | Objetivo | Fecha de publicación | Revista | País de los autores | Hallazgo principal/ contribución |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ferreira et al., 202116 | Reporte de caso | Evaluar la capacidad diagnóstica de la depresión mayor como síntoma prodrómico del CP | 2021 | BMJ Case Reports | Portugal | La presencia de ansiedad y/o depresión pueden ser manifestaciones prodrómicas que tener en cuenta en esta patología |
| Seoud et al., 202017 | Estudio de cohorte retrospectiva | Establecer la presencia de depresión antes y después del diagnóstico de CP | 2020 | Pancreas | EE.UU. | Se encontró que un 21% de los pacientes analizados (48,667) presentó diagnóstico de depresión antes del diagnóstico de CP |
| Walter et al., 201618 | Estudio de cohorte prospectiva | Identificar síntomas y factores asociados con el diagnóstico de CP | 2016 | Lancet Gastroenterology & Hepatology | Inglaterra | Se evidenció poca correlación entre el diagnóstico de depresión y ansiedad con el diagnóstico de CP |
| Olson et al., 201619 | Estudio de casos y controles | Evaluar la presencia de pérdida de peso, diabetes, fatiga y depresión como síndromes paraneoplásicos que preceden el CP | 2015 | Pancreas | EE.UU. | Se encontró una baja presentación de depresión y fatiga en pacientes con CP, sin embargo, dicha asociación empezó un año atrás del diagnóstico |
| Tobias et al., 201520 | Estudio de cohorte retrospectiva | Evaluar la relación entre el CP, la depresión y los niveles de citocinas proinflamatorias | 2015 | Medical Hypotheses | EE.UU. | Se encontró una relación entre el CP y la depresión que puede corresponder a una manifestación inflamatoria del trastorno depresivo |
| Botwinick et al., 201421 | Estudio de cohorte retrospectiva | Evaluar la relación entre el CP y la depresión a través de la vía del ácido quinurénico | 2014 | International Hepato-Pancreato -Biliary Association | EE.UU. | Se evidenció una relación entre el ácido quinurénico depresión y el CP |
| Okamura et al., 201422 | Reporte de caso | Presentar un caso con manifestación inicial de trastorno depresivo que posteriormente se diagnosticó de CP | 2014 | Activitas Nervosa Superior | Japón | Es importante un adecuado enfoque del curso clínico de un paciente con depresión y ansiedad como síntomas prodrómicos del CP |
| Breibart et al., 201423 | Estudio de cohorte retrospectiva | Evaluar en cuatro subgrupos poblacionales la relación entre los niveles de citocinas y su correlación con depresión y CP | 2014 | Psychooncology | EE.UU. | Existe una relación directa entre los niveles de IL-6 en pacientes con CP y depresión; en menor medida se evidenció un aumento de los niveles de IL-2 e IL-4 |
| Sebti et al., 201524 | Serie de casos | Evaluar la incidencia de sintomatología depresiva en pacientes con diagnóstico de CP | 2014 | Palliative and Supportive Care | Francia | Se encontró asociación entre síntomas depresivos y CP |
| Griffeth et al., | Reporte de caso | Documentar una crisis de pánico como precursor del CP | 2008 | Psychosomatics | EE.UU. | Se documentó una posible relación entre ansiedad, depresión y CP; sin embargo, los ataques de pánico no se relacionan como un marcador temprano de esta neoplasia |
| Carney et al., 200325 | Estudio de cohorte retrospectiva | Determinar una relación entre depresión y CP en población general | 2003 | Psychosomatic Medicine20087 | EE.UU. | En pacientes con diagnóstico previo de depresión, hubo mayor desarrollo de páncreas que de cualquier otra neoplasia (OR: 4.56; IC 95%: 1.07-19.38; p = 0.03) |
| Passik et al., 19998 | Reporte de caso | Exponer cuadros prodrómicos psiquiátricos en pacientes con CP | 1998 | Psycho-Oncology | EE.UU. | Cuadro clínicos de ataques de pánico pueden preceder el diagnóstico de CP |
| Joffe et al., 198626 | Estudio de cohorte retrospectiva | Establecer la relación de síntomas psiquiátricos previo al diagnóstico de cáncer intraabdominal (estómago o páncreas) | 1986 | General Hospital Psychiatry | EE.UU. | Se encontró una relación entre la depresión y la presentación de CP (p < 0.001); los síntomas más comunes fueron disforia, anhedonia e ideación suicida |
| Jacobsoon et al.27 | Estudio de cohorte retrospectiva | Establecer la presencia de síntomas somáticos y psiquiátricos en pacientes con cáncer de estómago y páncreas | 1971 | The Acta Psychiatrica Scandinavica | Suecia | Pacientes con síntomas psiquiátricos (depresión y
ansiedad) presentaron mayores tasas de CP, relacionándose como una
manifestación clínica temprana de este cáncer |
| Fras et al., 196828 | Estudio de cohorte prospectiva | Evaluar el desarrollo de síntomas psiquiátricos antes o después del diagnóstico de CP o cáncer de colon | 1968 | Gastroenterology | EE.UU. | Se evidenció una mayor incidencia de síntomas depresivos en pacientes antes del diagnóstico de CP |
| Yaskin, 193129 | Serie de casos | Evaluar las manifestaciones psiquiátricas previas al diagnóstico de CP | 1931 | JAMA | EE.UU. | Síntomas como ansiedad y depresión podrían asociarse como marcadores prodrómicos en el diagnóstico del CP |
CP: cáncer de páncreas; IL: interleucina; OR: odds ratio; IC 95%: intervalo de confianza del 95%.
Yaskin29 fue el primero en presentar en 1931 una serie de cuatro pacientes con síntomas ansiosos y depresivos que aproximadamente 2-4 meses posterior a estos cuadros tuvieron diagnóstico de CP, lo que sugirió una relación entre la neoplasia y la presentación clínica temprana de un trastorno depresivo mayor o ansioso. Tiempo después, Joffe et al.17 evaluaron a 21 sujetos con sospecha diagnóstica de neoplasia intraabdominal, encontrando que la depresión es frecuentemente asociada como un síntoma temprano de presentación en pacientes con CP. Sin embargo, los autores resaltaron su pequeño tamaño de muestra y la necesidad de realizar más estudios que exploren la asociación.
Olson et al.19 evaluaron variables de peso, presencia de fatiga, síntomas depresivos y dificultad para concentrarse en el año previo al diagnóstico en 510 pacientes con CP. Los autores reportaron una prevalencia de síntomas depresivos de un 16% (odds ratio [OR]: 2.0; intervalo de confianza del 95%: 1.09-3.57), destacándose como un potencial marcador temprano de la enfermedad. Hallazgos similares fueron reportados por Walter et al.18, quienes evaluaron de forma prospectiva a 119 pacientes con CP, evidenciando que hasta un 51% presentó fatiga. En relación con la pregunta «sentirse diferente», la cual incluía síntomas de depresión y ansiedad, un 34% (p = 0.001) de los pacientes respondió afirmativamente.
Se han propuesto varias vías fisiopatológicas que vinculan la relación sintomática entre ansiedad y depresión con el CP. Breitbart et al.23 desarrollaron un estudio de cohorte retrospectivo para evaluar la relación entre citocinas proinflamatorias, depresión y el CP en 75 pacientes. Los autores dividieron a los participantes en cuatro grupos: presencia de depresión (grupo con y sin depresión) y con diagnóstico de CP (grupo con y sin CP). Utilizando la escala de síntomas depresivos de Hamilton (HAMD), los investigadores encontraron una relación entre elevados niveles de IL-6, presencia de los síntomas de depresión (r: 0.27; p = 0.003) y severidad de los síntomas (r: 0.29; p = 0.002), en el grupo de pacientes con CP. Además, los niveles de IL-2 e IL-4 se asociaron en menor proporción a la IL-6, con la presentación y severidad de síntomas depresivos (r: 1.67; p = 0.002).
Botwinick et al.21 estudiaron la relación entre los niveles en suero del ácido quinurénico (quinurenina) con la presencia de síntomas ansiosos y depresivos en pacientes con CP. Los autores usaron el inventario de Beck para cada síntoma psiquiátrico y reportaron una relación inversamente proporcional entre la concentración de los metabolitos de ácido quinurénico y la severidad de los síntomas depresivos y ansiosos (p = 0.008, p = 0.029). Otros mecanismos fisiopatológicos propuestos involucran a una enzima llamada indolamina 2,3 dioxidasa (IDO), encargada de metabolizar el triptófano e inhibir la síntesis de la serotonina. Este último neurotransmisor está implicado directamente en la fisiopatología de la depresión. De la misma manera, los autores observaron que el potencial de diseminación linfática del CP se asoció con niveles elevados de ácido quinurénico (p = 0.021).
Discusión
Nuestra revisión exploró la relación entre la depresión y ansiedad como síntomas prodrómicos en el diagnóstico de CP. Encontramos que síntomas afectivos como la depresión y ansiedad pueden tener un rol en el diagnóstico temprano del CP16-25, impactando favorablemente en el manejo temprano de la enfermedad y mejorando potencialmente las tasas de supervivencia de la enfermedad. Si bien la depresión y la ansiedad pueden ser precursores potenciales de un diagnóstico de CP, los estudios aun no son claros en si es una consecuencia o precursor del proceso carcinogénico10,26-29. Lo anterior dado el evidente impacto psicológico y social al que se enfrentan los pacientes con un diagnóstico de un cáncer con mal pronóstico30. En cualquier caso, los profesionales de la salud deberían tener en cuenta la presencia de síntomas afectivos en pacientes con factores de riesgo para CP y sin antecedentes de enfermedades mentales, como signos que sugieren potencialmente esta enfermedad.
Diferentes estudios reportaron una relación directa entre elevados niveles de citocinas proinflamatorias como IL-6, IL-4 e IL-2 en pacientes con CP y depresión23. Las IL proinflamatorias, particularmente la IL-6, tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y localizarse el núcleo preóptico, hipocampo e hipotálamo medial, modulando la acción de la dopamina y limitando la síntesis de norepinefrina, impactando así directamente en la fisiopatología de síntomas depresivos31. Por otro lado, algunos estudios reportaron niveles elevados de IL-6 en plasma en pacientes con CP y síntomas depresivos en comparación con los pacientes con cáncer sin depresión11. Los síntomas afectivos como manifestación temprana del CP podrían ser consecuencia de una respuesta inmunitaria inflamatoria descontrolada asociada con la enfermedad, y a su vez, ser utilizada como herramienta de detección o marcador temprano de la enfermedad en conjunto con los niveles de la IL-6. Sin embargo, se ha explorado la medición de estas citocinas para predecir el estadio tumoral y supervivencia, y la sensibilidad y especificidad reportada no permiten resultados confiables32.
Aparte de las IL, otras moléculas podrían tener un papel en la fisiopatogénesis de síntomas afectivos en pacientes con CP. Por ejemplo, la vía de la quinurenina y sobreproducción de IDO se potencia por las citocinas proinflamatorias a nivel central33, precipitando la sintomatología depresiva y ansiosa evidenciada en algunos pacientes con CP. De la misma manera, dentro del microambiente tumoral, las células tumorales desencadenan una respuesta inmunitaria no controlada y un aumento de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa, producidas por macrófagos y monocitos10.
Otros trastornos neoplásicos también se han asociado con síntomas afectivos. La encefalitis límbica paraneoplásica se ha relacionado con la angustia psicológica en pacientes con tumores testiculares, uterinos y mamarios sin invasión metastásica al sistema nervioso central34. Este síndrome paraneoplásico se caracteriza por un deterioro de la memoria reciente y síntomas neuropsiquiátricos como ansiedad, depresión y confusión35. De igual manera, se han descrito casos de pacientes con neoplasias neuroendocrinas pancreáticas benignas y desarrollo de síntomas depresivos36, lo que establece que otro tipo de alteraciones metabólicas pueden conllevar el desarrollo de sintomatología de índole psiquiátrica, por lo que la evaluación de estos pacientes en presencia de sintomatología o desarrollo clínico atípico debe ser exhaustiva.
Limitaciones y fortalezas
Una de las principales limitaciones en la evaluación de la angustia psicológica presentada en las publicaciones incluidas fue lo heterogéneo de las poblaciones a estudio, debido a la variedad clínica en la presentación del cáncer y el estado del paciente al momento de dicha encuesta, que puede llevar a un sesgo de recuerdo. Así mismo, es necesario investigar la posibilidad de generalizar los presentes hallazgos en periodos más recientes o en otras poblaciones.
Nuestro estudio incluyó publicaciones en idioma inglés y español depositadas en dos bases de datos: PubMed y Scopus, que son las más consultadas por la comunidad médica científica mundial. De la misma manera, es necesario mencionar que las revisiones sistemáticas exploratorias, basadas en la extensión de la guía PRISMA15, no exigen una revisión de la calidad de la literatura incluida.
Conclusión
El CP es una enfermedad prevalente dentro de los cánceres gastrointestinales; actualmente su diagnóstico es tardío y su tasa de mortalidad es alta. La depresión y la ansiedad en pacientes sin antecedentes de patología psiquiátrica y con factores de riesgo para CP podrían representar un marcador temprano para el diagnóstico de esta neoplasia. Pese a ello, resulta necesario conducir estudios observacionales con una mayor población muestral y tiempo de seguimiento que permitan determinar la factibilidad e impacto de este enfoque clínico; además, invitar a la comunidad médica oncológica a reportar este tipo de síntomas para obtener información a mayor escala y en consecuencia poder obtener mejores conclusiones de su significado. Sin embargo, no deja de ser una información válida para profesionales de la salud, especialmente aquellos trabajando en atención primaria en áreas con recursos limitados.
