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Introducción
La revolucionaria terapia de células T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T cells) se encuentra en el centro de atención de la medicina moderna en el ámbito de la hematooncología. Este tratamiento se basa en direccionar el efecto citotóxico de las células T contra las células tumorales mediante la combinación de la inmunoterapia con la ingeniería genética1. El desarrollo inicial de las células CAR-T empezó en los años 90, pero no tuvo éxito debido a la falta de expansión dentro del organismo. Fueron necesarios muchos años e investigación para que cobraran relevancia. En la actualidad, esta modalidad de tratamiento representa una alternativa terapéutica en aquellos pacientes con tumores refractarios a terapias convencionales, mostrando incluso respuestas curativas1.
La molécula diana sobre la cual la terapia con CAR-T dirige su acción es el CD19. El biomarcador CD19 (cluster of differentiation 19, antígenos de diferenciación) es una molécula de membrana expresada por los linfocitos B, tanto los precursores como los maduros. Los tumores de células B también expresan este marcador, convirtiendo al CD19 como molécula adecuada para dirigir la respuesta inmunitaria. Debido a esto, las terapias CAR-T con especificidad a CD19 han sido de los tratamientos más prometedores dentro de las terapias celulares. Esto se debe a su alta selectividad contra tumores de células B, lo que las llevó a ser aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento avanzado contra la leucemia linfoide aguda (LLA) y ciertos subtipos de linfoma no Hodgkin (LNH)2-4.
A pesar de sus potenciales beneficios, la terapia CAR-T se ha visto asociada a una serie de efectos adversos que pueden ser severos e incluso fatales. Los más comunes son el síndrome de liberación de citocinas (SLC) y el síndrome de neurotoxicidad relacionada a CAR-T5. Ambos requieren monitoreo clínico constante para su detección oportuna. Esta revisión de la literatura sintetiza el mecanismo, aplicaciones clínicas, efectos adversos y las implicaciones a futuro de la terapia CAR-T.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura en las bases de datos MEDLINE y EMBASE. Se utilizaron como términos de búsqueda Chimeric antigen receptor T cell therapy CAR-T y Cell therapy. Se seleccionaron los artículos de acuerdo con la relevancia del objetivo de esta revisión. Adicionalmente, se empleó el principio de bola de nieve para identificar las referencias relevantes no captadas en la búsqueda inicial.
Mecanismo de acción
En 1990 las técnicas de transferencia genética fueron desarrolladas para direccionar la especificidad de las células T con el uso de CAR. Los CAR son receptores diseñados que generan una especificidad definida a una célula efectora, aumentando su función y respuesta inmunitaria6. La actividad antitumoral consiste en la acción complementaria tanto de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. La inmunidad innata, comprendida de células natural killers (NK) y células mieloides, reconocen y destruyen células tumorales sin restricción del complejo mayor de histocompatibilidad. Por otra parte, la inmunidad adaptativa es mediada por los linfocitos B y T mediante la especificidad antigénica controlada por las células presentadoras de antígeno, tales como las células dendríticas y los macrófagos1.
El receptor quimérico está formado por un dominio extracelular, transmembrana e intracelular. El dominio extracelular está constituido por cadenas pesadas y ligeras de una inmunoglobulina con la capacidad de unirse específicamente a una molécula diana expresada en la superficie de las células tumorales2. Contiene regiones de reconocimiento antigénico en forma de fragmento variable de cadena simple (scFv), sin embargo, otras moléculas tales como ligandos de receptores de superficie celular, también pueden ser utilizadas2. El dominio intracelular correspondiente a la cadena Z del complejo CD3 (CD3ς), provee la señal de activación hacia la célula T una vez que el dominio extracelular tiene contacto con su objetivo (Fig. 1)1.
Figura 1 Receptor de antígeno quimérico (CAR). Las células T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T) abandonan la circulación y se dirigen hacia el tumor, donde identifican y lisan a las células malignas. Esto conduce a la proliferación de células CAR-T y la liberación de antígenos tumorales, lo cual activa al sistema inmunitario para reclutar células no CAR-T, amplificando la respuesta antitumoral. Estructura de CAR: el CAR está constituido por dominio extracelular, transmembrana e intracelular. El dominio extracelular está en contacto con el antígeno presentado por la célula tumoral y el dominio intracelular conduce la activación de la señal y amplificación de las células CAR-T.
La primera generación de CAR fue diseñada únicamente con el CD3ς, para simular el señalamiento natural de los receptores de células T (RCT). A pesar que mostraron destruir las células diana sin problema, dichos CAR a su vez resultaron ser ineficaces en consiguientes estudios clínicos por su pobre proliferación y limitada capacidad de señalización7-9.
La segunda y tercera generación de CAR obtuvieron mejores resultados, colocándose como la actual terapia CAR-T. Incluyeron más de un dominio de señalización intracelular para coestimular la activación de las células T por medio de la integración del RCT y CD3ς, encargados de la primera señal, seguido de uno o más dominios de receptores coestimuladores, tales como CD28, 4-1BB (CD137) u OX40 (CD134) encargados de la segunda señal2. La señal coestimulatoria ha logrado aumentar la producción de citocinas, promoviendo la proliferación y supervivencia de dichas células T; para así direccionar su expansión en las exposiciones repetidas a antígenos y evitar recidivas2. Por ejemplo, la coestimulación del dominio 4-1BB induce la biogénesis mitocondrial y promueve la diferenciación de las células T de memoria10. Esto mejora la eficacia de las células CAR-T y genera un sistema de vigilancia que, en teoría, puede prevenir la recurrencia de las células tumorales2.
El verdadero reto al que se enfrenta esta terapia es encontrar la molécula adecuada para dirigir la fracción de reconocimiento del receptor quimérico, ya que son antígenos que también suelen expresarse en los tejidos normales. Se ha experimentado con varias moléculas, pero la que mayor efectividad ha tenido es la terapia CAR-T contra CD19 para tratar los tumores de células B. El 30 de agosto de 2017, la terapia de células CAR-T fue aprobada por la FDA para el tratamiento de niños con LLA y para adultos con ciertos tipos de LNH, específicamente linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma folicular transformado, linfoma primario de mediastino y linfoma del manto1,2.
Terapias CAR-T aprobadas por la FDA
Actualmente se encuentran aprobados tres diseños de terapias CAR-T (Tabla 1):
Tabla 1 Comparación de los productos CAR-T aprobados
| Tisagenlecleucel CTL019 | Axicabtagene ciloleucel KTE-C19 | Brexucabtagene autoleucel KTE-X19 | |
|---|---|---|---|
| Nombre comercial | Kymriah® | Yescarta® | Tecartus® |
| Farmacéutica | Novartis | Kite/Gilead | Kite/Gilead |
| Fecha aprobación | Agosto 2017 | Octubre 2017 | Julio 2020 |
| Molécula diana | CD19 | CD19 | CD19 |
| Dominio coestimulatorio | 4-1BB/CD3ζ | CD28/CD3ζ | CD28/CD3ζ |
| Indicaciones terapéuticas aprobadas | – Leucemia linfoide aguda – Linfoma difuso de células B grandes |
– Linfoma difuso de células B grandes – Linfoma B mediastínico primario – Linfoma folicular transformado |
– Linfoma de células del manto |
| Dosis, células T con receptores de antígeno quimérico/kg | – Leucemia linfoide aguda: Pacientes ≤ 50 kg → 0.2–5 x 106 células/kg Pacientes > 50 kg → 0.1–2.5 x 108 células/kg – Linfoma difuso de células B grandes: 0.6–6 x 108 células/kg |
2 x 106 células/kg, máxima dosis 2 x 108 células/kg | 2 x 106 células/kg, máxima dosis 2 x 108 células/kg |
| Respuesta clínica | – Leucemia linfoide aguda: remisión completa 81% a 3
meses11
– Linfoma difuso de células B grandes: tasa de respuesta objetiva 52%, tasa de respuesta completa 42%3 |
Tasa de respuesta objetiva 82% Tasa de respuesta completa 54%4 |
Tasa de respuesta objetiva 93% Tasa de remisión completa 67%12 |
− Tisagenlecleucel (nombre comercial Kymriah®). Es un agente CAR-T contra CD19 que usa 4-1BB/CD3ς como dominio coestimulatorio. Desarrollado por el laboratorio Novartis y la Universidad de Pensilvania. Se emplea para el tratamiento de pacientes jóvenes con LLA de precursores B refractarias y en adultos con linfoma no Hodgkin B difuso de células grandes (LBDCG) refractarios a dos o más líneas de tratamientos13.
− Axicabtagene ciloleucel (nombre comercial Yescarta®). Es un agente CAR-T contra CD19 de segunda generación que utiliza CD28 como dominio coestimulatorio. Desarrollado por la farmacéutica Kite/Gilead. Ha sido evaluado en pacientes adultos con LBDCG refractarios, con linfoma B mediastínico primario o linfoma folicular transformado13.
− Brexucabtagene autoleucel (nombre comercial Tecartus®). Es una terapia celular dirigida contra CD19. Al igual que el axicabtagene ciloleucel, Tecartus® fue desarrollado por Kite/Gilead. Recientemente fue aprobado por la FDA para el tratamiento del linfoma de células del manto refractario12.
Tratamiento con CAR-T CD19 en contra de tumores de células B
Las moléculas CD19, CD20 y CD22 suelen expresarse específicamente en tumores de células B y no en otros tejidos, siendo estas el objetivo ideal para las células CAR-T. Las células CAR-T contra CD19 han mostrado tener alta efectividad en el tratamiento de malignidades de células B severas y refractarias al tratamiento de quimioterapia. La tasa de respuesta varía del 50 al 90%, dependiendo del tipo de malignidad14-22. La remisión prolongada ha sido de gran notoriedad en la LLA, el LNH y la leucemia linfoide crónica (LLC); sugiriendo que esta estrategia terapéutica puede ser incluso curativa.
Leucemia linfoide aguda
A pesar que la LLA en niños suele responder favorablemente a quimioterapia, los niños con recaídas y adultos jóvenes de hasta 25 años con LLA tienen un pronóstico sombrío. Varios estudios, incluido el ensayo ELIANA3, han mostrado una tasa de respuesta de alrededor del 70-93% con el uso de tisagenlecleucel en aquellos pacientes con múltiples recidivas al tratamiento de la LLA3,14-16,22,23. Previo a la administración de células CAR-T, el régimen de preacondicionamiento utilizado fue monoterapia con ciclofosfamida o junto a fludarabina24,25. La terapia combinada en comparación con la monoterapia mostró superioridad en la respuesta de remisión y duración de las células CAR-T22,23. Aparentemente, el grado del tumor no disminuyó la posibilidad de alcanzar remisión completa. Sin embargo, los pacientes con alto número de leucoblastos resultaron tener un mayor grado de toxicidad22.
Linfoma no Hodgkin
En pacientes con LNH refractarios a quimioterapia, la inmunoterapia con CAR-T demostró una respuesta favorable. La actividad antitumoral de la terapia CAR-T 4-1BB/CD3ς o CD28/CD3ς ante linfoma folicular, linfoma folicular transformado, linfoma difuso de células B grandes y linfoma primario de mediastino fueron inicialmente descritas en ensayos unicéntricos y reporte de casos17-19,26,27. Sin embargo, fue el análisis de la fase 2 del ensayo ZUMA-1 el que consolidó el beneficio clínico de CAR-T para el tratamiento de linfoma difuso de células B grandes refractario con la formulación axicabtagene ciloleucel4. Este estudio multicéntrico de 111 pacientes evidenció una respuesta objetiva del 82% y respuesta completa del 54%. Las tasas de respuesta fueron superiores a la encontrada en el estudio retrospectivo internacional SCHOLAR-1, que evaluó los desenlaces en una población similar, encontrando respuesta objetiva del 26% y respuesta completa del 7%28. Es decir, la terapia CAR-T fue más efectiva en comparación con regímenes alternativos de rescate; incluso en pacientes en los cuales el linfoma fue refractario a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos4. Posteriormente, el ensayo multicéntrico JULIET, que utilizó tisagenlecleucel para linfoma difuso de células B grandes, obtuvo una tasa de respuesta objetiva del 50%11.
Leucemia linfoide crónica
En contraste con los avances de CAR-T en LLA y LNH, su uso en LLC ha sido lento. Esto se debe a los resultados positivos que han obtenido el ibrutinib, el idelalisib y el venetoclax en la LLC refractaria a la quimioterapia2. Sin embargo, un ensayo clínico reportó remisión completa con CAR-T 4-1BB/CD3ς en dos de tres pacientes con LLC refractaria a la quimioterapia29. Por otro lado, un estudio clínico fase I/II evaluó 24 pacientes con LLC tratados con CAR-T 4-1BB/CD3ς, incluyendo 22 pacientes activamente en tratamiento con ibrutinib o intolerantes a este. En dicho estudio se observó un alto grado de eliminación de la LLC tanto en la médula como también en los nódulos linfáticos20. Estos hallazgos demuestran que los CAR-T podrían ser eficaces y tal vez tener un gran potencial curativo en pacientes con LLC refractarias incluso al tratamiento con ibrutinib y venetoclax20. Adicionalmente, la combinación de ibrutinib, venetoclax e idelalisib con la infusión secuencial de células CAR-T dirigidos a múltiples antígenos como CD19, CD23 y FcμR (receptor Fc de inmunoglobulina G) pueden ser la tendencia de la terapia CAR-T para la LLC en el futuro30.
Linfoma de células del manto
Los desenlaces de los pacientes con linfoma de células del manto refractario son pobres. Sin embargo, el estudio ZUMA-2 evaluó la efectividad del producto brexucabtagene autoleucel (KTE-19) y obtuvo resultados prometedores12. Este ensayo clínico multicéntrico de fase 2 incluyó a 74 pacientes con linfoma de células del manto refractario o recurrente. La tasa de respuesta objetiva fue del 93%, mientras que la tasa de remisión completa fue del 67%. Estos resultados fueron consistentes en todos los subgrupos, incluyendo en el grupo de alto riesgo. A una mediana de 12.3 meses, el 57% de los pacientes que obtuvo una respuesta objetiva mantenía una respuesta sostenida. Esto llevó a que en julio de 2020 la FDA le otorgase la aprobación. El perfil de toxicidad reportado fue similar al de los otros productos CAR-T12.
Efectos adversos
A pesar de sus grandes beneficios, esta terapia está asociada a toxicidades (Fig. 2). Las más comunes son el SLC y el síndrome de neurotoxicidad relacionada con CAR-T5. Sin embargo, existen otras toxicidades menos frecuentes como la aplasia de células B y la linfohistiocitosis hematofagocítica5.
Figura 2 Efectos adversos de la terapia de células T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T). Descripción de efectos adversos potenciales posterior al tratamiento de CAR-T. Síndrome de liberación de citocinas (SLC): es una respuesta inflamatoria sistémica; se caracteriza por fiebre, taquicardia, hipotensión, hipoxia y falla multiorgánica. Síndrome de neurotoxicidad relacionada a CAR-T: se trata de la respuesta inflamatoria al sistema nervioso central; cursa con desorientación, afasia e incluso disminución del estado de consciencia. Aplasia de las células B: pérdida prolongada de células B no patogénicas. Linfohistiocitosis hematofagocítica: la hiperactivación de macrófagos y linfocitos secundaria a SLC. El tratamiento se basa en el uso de anticuerpos monoclonales en contra de los receptores de interleucina (IL) 6 como el tocilizumab y el siltuximab. También se utilizan glucocorticoides como la dexametasona.
PCR: proteína C reactiva.
Síndrome de liberación de citocinas
El SLC es el más común y ocurre típicamente dentro de los primeros días después de la infusión de las células T. Dicha reacción se debe a la liberación masiva de citocinas proinflamatorias como interferón gamma, interleucina (IL) 6 e IL-2 debido a la activación y proliferación de los linfocitos CAR-T. Además del incremento de citocinas, la proteína C reactiva y la ferritina comúnmente se encuentran elevados14-16,20-23,31.
El SLC se caracteriza por ocasionar un amplio espectro de manifestaciones desde síndrome febril, hipotensión, taquicardia, coagulopatías, hipoxia e incluso disfunción multiorgánica14,32. Por lo general suele ser leve, pero tiene la capacidad de poner en riesgo la vida del paciente. Entre los principales factores de riesgo para desarrollar SLC figuran: el alto grado de carga tumoral (pacientes con mayor predisposición a sufrir lisis tumoral), elevado número de células CD19+ en la médula ósea, trombocitopenia previa al tratamiento y altas dosis de CAR-T31. A pesar de esto, aunque no es del todo claro, se sospecha que aquellos pacientes que no desarrollan SLC suelen tener una respuesta clínica pobre a la terapia CAR-T. El tratamiento indicado para el manejo de SLC consiste en el uso de anticuerpos monoclonales contra el receptor de IL-6 como el tocilizumab, anticuerpos monoclonales quiméricos contra la IL-6 como el siltuximab y glucocorticoides como la dexametasona14,32. Raramente, los pacientes pueden desarrollar linfohistiocitosis hemofagocítica fulminante5,33.
Síndrome de neurotoxicidad asociada a CAR-T
El síndrome de neurotoxicidad relacionada con CAR-T se manifiesta con síntomas neurológicos como cefaleas, delirio, desorientación, afasia, déficit neurológico focal y, en su forma más severa, con convulsiones y pérdida del estado de consciencia. En la mayoría de los casos estos síntomas son reversibles, sin embargo, ciertos pacientes raramente pueden desarrollar hemorragia o edema cerebral5,34. Suele cursar concomitantemente junto al SLC o en muchas ocasiones posterior a ello2. Dentro de los factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de neurotoxicidad están el tener una alta carga tumoral o dosis de CAR-T, SLC y la preexistencia de síntomas neurológicos34. A pesar de que aun no se ha llegado a un consenso, existen varias teorías que explican el desarrollo de la neurotoxicidad. Una de ellas es la difusión de citocinas inflamatorias al cerebro debido a los altos niveles séricos de IL-6 e IL-15 y la migración de los linfocitos CAR-T al sistema nervioso central, indicada por la detección de células CAR-T en el líquido cefalorraquídeo5,16. Adicionalmente, el nivel de proteínas en el líquido cefalorraquídeo suele estar elevado, sugiriendo una disrupción de la barrera hematoencefálica. Disfunciones hepáticas o renales, como también la hipoxemia y las infecciones, son factores predisponentes que pueden contribuir al desarrollo de la encefalopatía por CAR-T. El manejo es similar que el SLC adicionando levetiracetam en caso de haber convulsiones5.
Aplasia de células B
Otro efecto adverso que suele surgir tras el tratamiento de CAR-T contra CD19+ es la aplasia de células B sanas e hipogammaglobulinemia. La pérdida prolongada o transitoria de células B no patológicas suele ser bien tolerada, normalizando sus niveles en la mayoría de los pacientes cuando las células CAR-T van disminuyendo a lo largo del tratamiento35. Sin embargo, la aplasia y su consecuente disminución de inmunoglobulinas predispone a los pacientes a desarrollar infecciones oportunistas36. Por tanto, el manejo se hace con infusiones mensuales de inmunoglobulinas36.
Linfohistiocitosis hematofagocítica
La linfohistiocitosis hematofagocítica/síndrome de activación de macrófagos (LHH/SAM) abarca un grupo de trastornos inmunitarios graves caracterizados por hiperactivación de macrófagos y linfocitos, producción de citocinas proinflamatorias, infiltración de tejido linfohistiocítico y falla multiorgánica37. Los pacientes con SLC tienen características clínicas y hallazgos de laboratorio parecidos a LHH/SAM. El diagnóstico de LHH/SAM se hace si los niveles de ferritina aumentan por encima de 10,000 ng/ml durante la fase de SLC, típicamente en los primeros cinco días después de la infusión celular, sumado a disfunción orgánica severa que involucre hígado, riñón o pulmón. La presencia de hematofagocitosis en la biopsia de médula ósea también puede guiar el diagnóstico5. El tratamiento se enfoca en el uso de terapia anti-IL-6 y esteroides5. El pronóstico de esta complicación es pobre y habitualmente asocia la persistencia de las citopenias causadas por la quimioterapia de linfodepleción, especialmente aumentado el riesgo de complicaciones infecciosas o hemorrágicas.
Mecanismo de escape del tumor al tratamiento con células CAR-T
Una de las mayores ventajas que posee la terapia CAR-T en comparación con las terapias convencionales citotóxicas, es su actividad antitumoral continua a lo largo del tiempo. Una vez estimuladas las células T, tienen la habilidad de permanecer activas por décadas3,16,23,38-40. Su persistencia, sin embargo, no es universal en todos los pacientes. Los pacientes que presentan una pérdida temprana de las células CAR-T, típicamente demostrada por el retorno de las células B CD19+, se encuentran en un alto riesgo de relapso postratamiento3,23,38,41. La deficiencia intrínseca de las células T contra CD19 o una respuesta inmunitaria hacia los CAR scFv son uno de los principales mecanismos que pueden generar el fracaso de dicha terapia22. En ciertos casos, a pesar de conservar las células CAR-T, el relapso puede efectuarse debido a la expresión disminuida o ausente de la molécula de superficie CD19; o incluso por la presencia de variantes de splicing de CD19 que carecen de epítopos específicos para scFv41,42.
En otras ocasiones, algunos tumores suelen expresar PD-L1 (ligando 1 de muerte programada) o poseen células en el microambiente tumoral que pueden inhibir la proliferación y función efectora de las células CAR-T43,44. El uso de terapias combinadas que tengan como objetivo estas vías podrían mejorar los resultados en este tipo de pacientes. Dentro de las estrategias alternativas para mejorar la eficacia están la selección efectiva de las células T durante la producción e ingeniería de las células CAR-T otorgando vías adicionales de coestimulación, así como 4-1BBL o la secreción de citocinas como IL-12, la cual altera el microambiente tumoral45,46.
Perspectiva hacia el futuro
En oncología
El uso de linfocitos T genéticamente modificados se enfrenta a grandes desafíos en su camino a transformar el panorama del tratamiento del cáncer1. Entre los desafíos más representativos se encuentran:
− Primero, proveer capacitación constante a todo el personal sanitario en las instituciones que busquen implementar el uso de las células CAR-T1.
− Segundo, probar efectividad a largo plazo de generar remisión completa en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda y linfomas B2.
− Tercero, demostrar efectividad en el tratamiento de tumores sólidos1,2.
− Cuarto, establecer métodos alternativos a CAR-T, como es el caso de la terapia con células NK, que podría ser considerada más segura que aquella de células CAR-T, ya que secretan IL-3 y factor estimulador de colonia de macrófago-granulocito, citocinas diferentes a las responsables del SLC47,48.
En otras ramas de la medicina
Este nuevo tipo de terapia basada en transferencia de genes ha instaurado un amplio potencial para el futuro de la medicina moderna. Actualmente, la aplicación del principio de CAR-T en diferentes campos se encuentra en fase de investigación. Dentro de las posibles aplicaciones resaltan enfermedades infecciosas como la adquirida por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), en donde se han encontrado resultados prometedores en estudios in vitro, requiriendo que sean reproducidos en modelos in vivo de latencia de VIH inducido por terapia antirretroviral49; procesos fibróticos por medio de la ablación de fibroblastos al dirigir las células CAR-T contra la proteína de activación de fibroblastos50, en casos como fibrosis cardiaca51; trasplantes de órganos y autoinmunidad, en donde se ha demostrado que podrían ser usadas como células T regulatorias específicas de antígeno para ayudar a establecer tolerancia al trasplante y reestablecerla en enfermedades autoinmunes1,52.
CAR-T alogénicos
El revolucionario desarrollo de estas terapias ha generado la necesidad de un acceso más rápido a los tratamientos, pero existe la limitación de ser necesario realizar una aféresis al paciente y esperar el tiempo de procesamiento como se ha mencionado antes. Además, el producto se extrae de pacientes cuyos sistemas inmunitarios se encuentra más agotados. Por este motivo se investiga activamente en el desarrollo de productos alogénicos. El reto radica en fabricar un producto igual o más eficaz, pero sin producir manifestaciones de enfermedad de injerto contra receptor. Una de las principales estrategias consiste en la modificación del receptor de linfocitos T53.
Conclusiones
La terapia con linfocitos T con receptores quiméricos constituye un gran avance en el área de la oncohematología. Es la primera forma de terapia de transferencia génica diseñada para obtener aprobación comercial por la FDA. A pesar del alto nivel de complejidad para su elaboración, el uso de CAR-T está transformando el tratamiento contra el cáncer, especialmente en casos refractarios de linfomas B y leucemia linfoblástica aguda. Sus efectos adversos característicos, el SLC y el síndrome de neurotoxicidad, requieren que médicos y personal de hospitales estén correctamente capacitados y entrenados para su detección temprana y manejo oportuno. El principio inmunológico empleado por la terapia CAR-T está siendo investigado para diseñar terapias celulares dirigidas a condiciones como enfermedades autoinmunes, VIH y fibrosis secundaria a insuficiencia cardiaca. Esperamos que, en un futuro no muy distante, estas terapias puedan implementarse también en centros especializados a lo largo de América Latina.
