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Introducción
El cáncer es un estado protrombótico adquirido. Los elementos que elevan el riesgo de trombosis pueden ser inherentes al cáncer (per se) o por otros factores condicionantes: a) relacionados con el paciente (edad, hospitalización reciente, obesidad, cardiopatía, sexo y raza, entre otros); b) relacionados con el cáncer (tipo de cáncer, presencia de metástasis), y c) relacionados con el tratamiento: cirugía con disminución de movilidad, quimioterapia, terapia hormonal, acceso vascular central, transfusión y terapia antiangiogenica1,2.
En los pacientes con cáncer los eventos tromboembólicos son la segunda causa de muerte y se presentan en uno de cada siete casos de muerte intrahospitalaria. La tromboembolia pulmonar (TEP) condiciona una elevada mortalidad y se puede encontrar hasta en el 50% de las necropsias de pacientes con cáncer. La trombosis afecta negativamente a la supervivencia de los pacientes, con un 12% al año, comparada frente al 36% al año de aquellos pacientes sin trombosis2.
Se estima que en los pacientes con eventos trombóticos incidentes (de novo) coexiste una enfermedad neoplásica en el 20-30%1-4. Sin embargo, las cifras de trombosis asociada a cáncer podrían estar subestimadas2-5,6, debiendo tomars e en cuenta que el estado protrombótico subclínico en los pacientes con cáncer se documenta con incremento en los niveles circulantes de: a) fibrinógeno, b) productos de degradación de la fibrina (FDP), c) factores de la coagulación como los factores V, VII, IX, X, y d) trombocitosis2. La manifestación clínica más frecuente es la trombosis venosa (TV) profunda y se presenta durante los primeros tres meses de tratamiento a partir del diagnóstico; los factores asociados incluyen el inicio de la quimioterapia, el estadiaje de la enfermedad y la presencia de un catéter central5.
La relación entre trombosis y cáncer data de 1823, cuando la estableció Jean Baptiste Bouillaud, y en 1865 Armand Trousseau la describió (posteriormente nombrada síndrome de Trousseau). La patogénesis del estado protrombótico en cáncer es compleja y multifactorial, las células malignas activan un mecanismo condicionado por la expresión de oncogenes y expresan moléculas que activan la coagulación1-7,8.
Epidemiología
Las personas con cáncer presentan incremento en el riesgo relativo (RR) para sufrir TV, en ellas es de cuatro a siete veces mayor que en pacientes sin cáncer9,10. El espectro clínico de esta TV incluye TV profunda (TVP), tromboembolia venosa (TEV), TEP, trombosis arterial, endocarditis trombótica no bacteriana, trombosis de catéter, tromboflebitis superficial y enfermedad venooclusiva hepática11,12.
Se calcula que aproximadamente del 4 al 20% de los pacientes con cáncer presentan TV13, con una incidencia anual del 0.5%, comparado con el 0.1% en la población general14. Se puede detectar cáncer en el 15-25% de todos los pacientes con TEV15-19. La TEV en cáncer puede ser recurrente (21% de riesgo anual) y asociarse a hemorragias con interrupción de quimioterapia (riesgo anual del 12%) condicionadas por el uso de anticoagulación a largo plazo20. La incidencia varía según la población descrita, el inicio y duración del seguimiento, y el método para detectar e informar eventos trombóticos. En un metaanálisis Horsted, et al.21 se describieron las tasas de incidencia de TV estratificada por el riesgo. En pacientes de riesgo promedio se estimó en 13 por 1,000 personas/año (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 7-23). En pacientes de alto riesgo, la tasa de incidencia global fue mayor, 68 por 1,000 personas/año (IC 95%: 48-96)21.
Respecto a la incidencia, prevalencia y epidemiología en general respecto al estado protrombótico en los pacientes con cáncer en la literatura mexicana, Murillo, et al.22 documentan la falta de reportes.
Fisiopatología del estado protrombótico en cáncer
El cáncer induce un estado protrombótico, que se presenta como TV o como un estado subclínico con alteraciones en biomarcadores de activación de la coagulación y de la fibrinólisis; estos cambios son paralelos al crecimiento y diseminación tumoral23. La formación del trombo requiere de la compleja interacción entre componentes de la coagulación, como el factor tisular (FT), activación de plaquetas, activación de moléculas de adhesión y difusión endotelial24.
Los mecanismos del cáncer incluyen los componentes de la tríada de Virchow (Tabla 1)25. Las células de cáncer producen moléculas procoagulantes, fibrinolíticas y citocinas proinflamatorias, incluyendo metaloproteasas, que interaccionan con células del huésped (monocitos, neutrófilos, plaquetas y células endoteliales), y activan mecanismos protrombóticos adicionales de estas células1 que liberan factores solubles y de contacto y expresan su fenotipo procoagulante formando una estructura que favorece la adhesión plaquetaria, generación y activación de trombina23.
Tabla 1 Componentes de la tríada de Virchow que se incluyen en los mecanismos tumorales
| Componentes de la tríada de Virchow que se incluyen en los mecanismos tumorales | |
|---|---|
| Anormalidades de la pared vascular (factores asociados a daño endotelial) |
− Invasión directa del tumor − Disfunción endotelial − Citocinas tumorales − Presencia de catéter venoso central − Quimioterapia − Radioterapia |
| Anormalidades del flujo sanguíneo (factores asociados a estasis venosa) | − Reposo o inmovilidad prolongado − Procedimiento quirúrgico |
| Componentes de la sangre (factores asociados a hipercoagulabilidad) | − Sobreexpresión de proteínas procoagulantes − Citocinas tumorales − Cirugía reciente − Quimioterapia − Terapia hormonal − Agentes estimulantes de eritropoyesis − Terapia antiangiogénica |
Adaptada de Mukai, et al., 201824.
El mecanismo procoagulante más importante de la célula tumoral es la sobreexpresión de FT24, resultante de la suma algebraica de mutaciones, oncogenes, deficiencias funcionales o pérdida de genes supresores (p53, K-ras, PTEN, MET)26. Esta sobreexpresión de FT tiene efectos sobre el crecimiento tumoral por medio de la señalización vía PAR2, por lo que influye sobre supervivencia celular, motilidad y la generación de productos angiogénicos27. Se identifican otros elementos protrombóticos de células tumorales, como la proteína procoagulante del cáncer24. Las células tumorales expresan proteínas del sistema fibrinolítico, como los activadores del plasminógeno (activador del plasminógeno tipo tisular [t-PA], activador del plasminógeno tipo urocinasa [u-PA]) e inhibidores del activador del plasminógeno (inhibidor del activador del plasminógeno 1 [PAI-1, PAI-2); dependiendo del predominio de actividad profibrinolítica o antifibrinolítica, las manifestaciones clínicas serán hemorrágicas o trombóticas1. Los niveles elevados de receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa (uPAR) están asociados a mal pronóstico en pacientes con cáncer y se han relacionado con mecanismos biológicos de invasividad, metástasis, y recaída de la enfermedad28.
La quimioterapia y la inducción de un estado protrombótico
Algunos medicamentos se asocian a trombosis mediante diversos mecanismos, a saber: a) daño vascular directo, b) incremento de niveles de moléculas procoagulantes y disminución de moléculas anticoagulantes naturales, c) inducción de apoptosis en células tumorales y del endotelio provocando una liberación de citocinas proinflamatorias y sobreexpresión de FT, d) inducción de activación plaquetaria, y e) inducción de expresión del FT en células del sistema monocito-macrófago29. En específico, la l-asparaginasa y el tamoxifeno favorecen la disminución de proteínas anticoagulantes naturales como antitrombina III y proteína S30. La bleomicina, la doxorubicina31 y la talidomida generan daño endotelial. En general, la hepatotoxicidad afecta a la síntesis de anticoagulantes naturales, proteína C, proteína S y antitrombina III32.
La relación del sistema fibrinolítico con el cáncer
El sistema de la fibrinólisis es una cascada enzimática con elementos activadores e inhibidores que regulan la conversión de plasminógeno en plasmina, y mediante el cual la plasmina digiere proteolíticamente la fibrina generada por la activación de la coagulación y de esta manera se autorregula la actividad de la coagulación en el ámbito de la reparación vascular-endotelial33. Este proceso se desarrolla por la participación de la plasmina, su precursor el plasminógeno, activadores del plasminógeno (t-PA, u-PA, uPAR, CD87). Los activadores del plasminógeno son generados a partir de la acción de la trombina, mediador enzimático de la activación de la coagulación. Los inhibidores de la actividad fibrinolítica inhiben la actividad del plasminógeno (PAI-1, alfa2-antiplasmina e inhibidor de fibrinólisis activado por trombina)33. La medición de los productos de FDP, como el dímero D (DD) y el fragmento 1+2 de protrombina, permite evaluar la actividad de la coagulación34.
El uPA, su inhibidor PAI-1 y su receptor celular uPAR desempeñan un papel fundamental en la proteólisis pericelular; interactúan con proteínas de la matriz extracelular, así como con los receptores transmembrana, y mediante estos inducen señalización intracelular, modulan la migración celular y las interacciones célula-matriz extracelular. La inhibición de la actividad funcional uPAR disminuye significativamente el potencial invasivo de las células endoteliales; y la ausencia del PAI-1 evita la invasión y metástasis del cáncer. El sistema fibrinolítico actúa en la degradación de la matriz extracelular, formando un complejo endocítico entre uPA/PAI-1/uPAR con integrinas y receptor tipo lipoproteínas de baja densidad que fija proteínas de la matriz; el complejo es endocitado por células epiteliales y degradado por endosomas, en este proceso el uPAR puede recircular, además de que el factor de crecimiento endotelial-vascular puede inducir la sobreexpresión de uPAR35,36. Se conoce que el estado de hipercoagulabilidad se encuentra asociado a la progresión clínica y el pronóstico en los pacientes con cáncer, algunos biomarcadores correlacionan con la progresión y el pobre pronóstico: trombocitosis, hiperfibrinogenemia, DD, productos de FDP o con factor de von Willebrand (FvW)37. Gil-Bazo, et al.38 reportan concentraciones elevadas de FvW en el plasma de pacientes con cáncer de mama, próstata, vejiga, cabeza y cuello, ovario, cérvix, laringe y colon38. Y se relaciona FvW elevado con peor pronóstico en paciente con cáncer colorrectal (CCR) metastásico, así como DD y fibrinógeno elevados. Beer, et al.39 señalan el valor predictivo y pronóstico de las concentraciones plasmáticas de DD en pacientes oncológicos39. Kawai, et al.37 reportan que la trombocitosis preoperatoria se relaciona con el tamaño del tumor y la invasividad en los pacientes con CCR, y que esto sugiere la actividad invasiva del tumor. Además, encuentran que las plaquetas, el DD y el fibrinógeno se relacionan con progresión de CCR y pobre pronóstico37.
Inflamación y moléculas de adhesión en cáncer
La asociación de inflamación con estados procoagulantes
La coexistencia de activación de los sistemas de coagulación y de la respuesta inflamatoria se relaciona con la enfermedad subyacente. En sujetos voluntarios sometidos a bajas dosis de endotoxina hay incremento en proteínas procoagulantes en paralelo a la respuesta inflamatoria; de igual manera, aquellos pacientes que tiene un evento agudo de trombosis presentan elevados marcadores de inflamación.
En pacientes con insuficiencia arterial periférica asintomática se ha reportado asociación de proteína C reactiva (PCR) y DD con deterioro neurológico cognitivo probablemente asociado a aterotrombosis neurológica subyacente, por lo que la inflamación y la hipercoagulabilidad se encuentran implicadas en su fisiopatología40.
Biomarcadores de inflamación
La PCR es un marcador de inflamación sistémica y se encuentra elevada en pacientes con enfermedades cardiovasculares, como angina, que tienen riesgo de infarto de miocardio y muerte súbita. Detecta enfermedad preclínica y severidad subyacente; bajos grados de inflamación están presentes en pacientes con riesgo de aterotrombosis cerebral y coronaria, de igual manera en sujetos aparentemente sanos41. Los mecanismos biológicos mediante los cuales la PCR genera un estado procoagulante e incrementan el riesgo de ateroesclerosis y trombosis son: activación del endotelio, sobreexpresión de FT, incremento en la adhesión de neutrófilos, activación del complemento y aumento en la expresión de moléculas de adhesión. Además, la PCR se asocia a biomarcadores alterados en enfermedad trombótica, DD, fibrinógeno y generación de fibrina42,43. Los niveles elevados de marcadores de inflamación y hemostáticos se asocian a incremento del riesgo cardiovascular. En un evento trombótico cardiovascular o cerebral, la fibrina, el DD, el fibrinógeno y la PCR muestran durante las primeras 24 horas una correlación entre sus niveles y son fuertes predictores de recaída de enfermedad44. Esta correlación apoya la interacción que existe entre marcadores de inflamación, hipercoagulabilidad y generación de fibrina40.
Otros mediadores de inflamación como el factor de necrosis tumoral o la endotoxina promueven cambios sobre el sistema de la coagulación. Inhiben anticoagulantes como la heparina, la a1-antitripsina y la trombomodulina, aumentan procoagulantes como el FT y moléculas de adhesión, e inhiben la fibrinólisis por un incremento de PAI-1. La progresión del ciclo inflamación-activación de la coagulación provoca que se perpetúe el daño endotelial, y genera de manera secuencial: trombosis, isquemia y daño multiorgánico (como sucede en los casos de sepsis). Este mecanismo se ha reproducido en modelos animales41.
Los componentes moleculares y celulares de la coagulación activan y propagan el proceso inflamatorio. La trombina tiene efectos proinflamatorios sobre células endoteliales, plaquetas y del musculo liso; estas células liberan mediadores como interleucina 6, RANTES (regulated upon activation, normal t cell expressed, and secreted o quimiocina ligando 5) y CD40L, que actúan sobre células mononucleares circulantes. Las plaquetas activadas reclutan y activan leucocitos circulantes42,44.
Riesgo protrombótico persistente en pacientes con cáncer
El TEV clínicamente aparente ocurre en menos del 10% de los pacientes con cáncer. En estudios de autopsias se reportan frecuencias mayores y relacionadas con el tipo de neoplasia.
En los pacientes con cáncer se incrementa el riesgo de TEV según el tipo de tumor y su localización anatómica, que puede generar compresión externa o infiltración directa de vasos (p. ej., carcinoma hepatocelular, tumoración ganglionar voluminosa axilar, mediastinal o abdominal). Otros factores son el tiempo desde el diagnóstico, edad avanzada, hospitalización, estados comórbidos como obesidad, trombofilia hereditaria y la terapia antineoplásica recibida45. Existe un riesgo mayor en pacientes hospitalizados, pero debido a que la mayoría de los enfermos con cáncer son tratados de forma ambulatoria5, la mayoría de eventos de TEV (80%) suelen presentarse en estos pacientes.
La magnitud del riesgo de TEV en pacientes hospitalizados se ha estimado en varios estudios17-46,47. Existen factores asociados al periodo perioperatorio, como: edad ≥ 65 años, metástasis, índice de masa corporal (IMC) ≥ 35 kg/m2, uso reciente de esteroides, complicaciones postoperatorias, hospitalización prolongada, ascitis, insuficiencia cardiaca congestiva y cifra de plaquetas > 400,000/microl. En un estudio realizado por Merkow, et al.48, un 30% de los eventos de TEV ocurrió posterior al egreso, con una mortalidad a los 30 días seis veces mayor. La alta mortalidad al egreso en pacientes con TEV apoya el uso prolongado de anticoagulación en el postoperatorio en pacientes con cáncer4. En el escenario de los pacientes manejados de forma ambulatoria, varios estudios reportan que la incidencia de TEV es mayor durante el primer año después del diagnóstico de cáncer, durante la quimioterapia, y en enfermedad avanzada48,49.
La TEV complica el curso clínico en el 4-5% de los enfermos con cáncer y es una causa importante de morbilidad y mortalidad50; también del uso crónico de anticoagulación y sus complicaciones, el retraso en la administración de quimioterapia, la disminución de la calidad de vida y el mayor uso de recursos para el cuidado de la salud. Los pacientes con TEV y cáncer tienen dos veces más riesgo de mortalidad comparada con los pacientes con cáncer y sin TEV45. Las guías actuales no recomiendan profilaxis farmacológica en pacientes con cáncer ambulatorios50.
El modelo predictivo de Khorana45 se ha validado en otros estudios de cohorte, estratifica el riesgo de TEV en pacientes con cáncer en tratamiento con quimioterapia e identifica a aquellos que podrían beneficiarse de tromboprofilaxis45. Al modelo original se han añadido dos biomarcadores, el DD y la P selectina soluble, aún por validar en otros grupos45,50. Este modelo identifica factores de riesgo como: sitio del tumor, cifra de plaquetas y leucocitos, nivel de hemoglobina e IMC45.
Van Es, et al.51 evaluaron y compararon la utilidad de cuatro modelos predictivos de TEV asociado a cáncer (Khorana, Vienna, PROTECHT y CONKO) en un estudio de cohorte prospectivo multinacional, en el cual concluyeron que los modelos predictivos tuvieron pobre desempeño en la predicción de TEV en pacientes con cáncer; sin embargo, otras mejoras son necesarias antes de que puedan ser consideradas para introducirlas en la práctica clínica50,51.
La prevención de la TEV en los pacientes con mayor riesgo podría tener un impacto en la obtención de mejores resultados oncológicos. Por lo tanto, más estudios de tromboprofilaxis prospectivos aleatorizados deberán ser realizados en pacientes con alto riesgo con los diferentes modelos predictivos para demostrar dicho beneficio.
Tromboprofilaxis en cáncer
La TEV en los pacientes con cáncer se presenta en entre el 20 y el 40%, siendo la mayor proporción (80%) pacientes ambulatorios. La frecuencia de TEV alcanza el 50% en autopsias de estos pacientes52.
Hay reportes que describen el beneficio de tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM) o ultrabajo peso molecular en pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia sistémica de manera ambulatoria. Los estudios PROTECHT53 y SAVE ONCO54 se desarrollaron en población con diferentes tipos de tumores y otros ensayos clínicos solo en pacientes con cáncer de páncreas FRAGEM-UK55 y CONKO-00456. Estos estudios muestran una reducción significativa en la incidencia de la TEV superior al 50% en la terapia de HBPM contra placebo, sin incrementar el riesgo de sangrado; no se observa un impacto en la supervivencia global. Basándose en la publicación de metaanálisis algunas guías internacionales en cáncer recomienden tromboprofilaxis primaria en aquellos pacientes con riesgo alto de TEV y riesgo bajo de sangrado que reciben quimioterapia de manera ambulatoria. Una de las limitaciones en el uso generalizado de la tromboprofilaxis es la ausencia de beneficio en la supervivencia global52,57.
Khorana, et al.45 publicaron un modelo predictivo de riesgo de TEV sintomática en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, formado por cinco variables, que se esquematiza en la tabla 258.
Tabla 2 Modelo de riesgo para tromboembolia en pacientes con cáncer
| Modelo de riesgo para tromboembolia en pacientes con cáncer | |
|---|---|
| Sitio de la neoplasia | Puntos |
| Muy alto riesgo: estómago, páncreas | 2 |
| Alto riesgo: pulmón, linfoma, ginecológico, vejiga, testículo | 1 |
| Plaquetas prequimioterapia > 350 mil cel/ul | 1 |
| Hemoglobina < 10 g/dl | 1 |
| Leucocitos prequimioterapia < 11 mil cel/ul | 1 |
| IMC >35 kg/m2 | 1 |
| Clasificación de riesgo | |
| Alto riesgo | > 3 |
| Riesgo intermedio | 1-2 |
| Bajo riesgo | 0 |
IMC: índice de masa corporal.
Adaptada de Khorana, et al., 200845 y Rubio-Jurado, et al., 201858.
Según los puntos que se acumulen se estima un riesgo: riesgo bajo con 0 puntos, con incidencia de TEV del 0.3-0.8%; riesgo intermedio con 1 o 2 puntos, con una incidencia del 1.8-2%; y de alto riesgo con 3 o más puntos, con incidencia de TEV del 6.7-7.1%. Recientemente el score de Khorana se ha expandido con la incorporación del DD y de la P selectina, llamándolo modelo Ay59, mejorando la capacidad de predicción del evento trombótico de hasta el 35% en el grupo de más alto riesgo, sin embargo la aplicabilidad de estos biomarcadores es difícil, ya que P selectina no es un estudio habitual en la práctica clínica53,59.
Hay tres indicaciones reconocidas de profilaxis antitrombótica aceptadas de forma unánime por la Sociedad Americana de Oncología (ASCO), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), el Colegio Americano de Tórax (ACCP) y la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis (ISTH), que son: 1) paciente oncológico sometido a cirugía oncológica, 2) paciente oncológico ingresado por una complicación médica, y 3) paciente oncológico diagnosticado con mieloma múltiple en tratamiento ambulatorio con lenalidomida o talidomida asociado a corticoesteroides o quimioterapia ambulatoria60-62.
En 2019, la Iniciativa Internacional sobre Trombosis y Cáncer publicó unas guías internacionales en las cuales se establecen tres directrices principales para la tromboprofilaxis: profilaxis en pacientes con cáncer que recibirán cirugía, profilaxis en pacientes con cáncer y profilaxis en pacientes con trombosis relacionada con cáteter63.
El estudio PROTECHT64, con 1,150 pacientes, evalúa la tromboprofilaxis con nadroparina (3,800 UI cada 24 h) vs. placebo en un grupo de pacientes con tumores sólidos avanzados o localmente avanzados que reciban quimioterapia de manera ambulatoria; este estudio incluye una población muy heterogénea según los criterios de Khorana, de pacientes de muy alto y bajo riesgo.
El objetivo primario de este estudio fue la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales o venosos sintomáticos. El estudio muestra una reducción de los eventos tromboembólicos, con una incidencia en el grupo placebo del 3.9 vs. 2% en el grupo de nadroparina; no se observó una diferencia significativa en la tasa de hemorragia del 0.7% en el grupo de nadroparina vs. 0% en el grupo placebo. Tampoco diferencia significativa en la supervivencia global64.
El estudio FRAGEM-UK55 incluyó a 123 pacientes con cáncer de páncreas, considerado de muy alto riesgo de padecer una complicación trombótica, tratados con gemcitabina sola vs. dalteparina asociada a gemcitabina. Se demostró la efectividad de la tromboprofilaxis, con una reducción en la incidencia de TEV (23 vs. 3.5% respectivamente; p = 0.002), sin observar diferencias significativas en la supervivencia global55.
El estudio SAVE ONCO65 se considera el estudio de tromboprofilaxis más importante, por su diseño y número de pacientes. Son 3,172, pacientes con diagnóstico de tumor sólido avanzado o localmente avanzado (pulmón, colon, recto, vejiga, ovario, páncreas y estómago), que se asignaron de manera aleatoria a recibir quimioterapia estándar más placebo vs. quimioterapia más semuloparina (heparina de ultrabajo peso molecular con alta actividad anti-Xa y mínima anti-IIa). El estudio demostró un beneficio significativo en la reducción de eventos tromboembólicos del 3.4 vs. 1.2% en el grupo de semuloparina. Sin diferencias significativas en presencia de sangrados y supervivencia global65.
El estudio CONKO-00456 incluyó 312 pacientes con cáncer de páncreas y comparó quimioterapia vs. quimioterapia más enoxaparina 1 mg/kg cada 24 h durante tres meses, seguido de 40 mg cada 24 h hasta la progresión de la enfermedad. El objetivo primario fue conocer la incidencia de TEV sintomático durante los tres primeros meses. Demuestra una reducción significativa de la TEV sintomática en 15/152 pacientes vs. 2/160 del grupo enoxaparina; la incidencia acumulada de TEV sintomático fue del 15.1 vs. 6.4% en el grupo enoxaparina. No hubo diferencias en incidencia de sangrado (6.9 vs. 8.3%) en el grupo de enoxaparina, tampoco en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global56.
El estudio MICROTEC66 es un ensayo clínico fase II, en el cual se asignó aleatoriamente a los pacientes para recibir enoxaparina o placebo. La incidencia acumulada de eventos trombóticos a los dos meses fue del 5.6% en el grupo enoxaparina vs. 27.3% el grupo placebo66.
El valor de la tromboprofilaxis se ha demostrado en algunos metaanálisis. En una colaboración de Cochrane67, que incluyó 7,622 pacientes de 15 ensayos clínicos, se observó una reducción significativa de la TEV con HBPM con un RR de 0.56, con IC 95%. Este descenso se asoció con incremento significativo de sangrado menor con un RR de 1.32, sin incremento en sangrado mayor con un RR de 1.4. Además, la HBPM puede tener un efecto positivo en la mortalidad, con un RR de 0.95. Otro metaanálisis en 2014 de Cochrane68 incluyó 9,861 pacientes procedente de 21 ensayos clínicos aleatorizados, la mayoría con cáncer avanzado, que comparan un grupo con HBPM vs. un grupo sin profilaxis; se observó una reducción en la incidencia de TEV sintomática con RR de 0.53 con IC 95%. Se encontró un aumento de la incidencia de sangrado mayor con RR 1.3 con IC de 95%67,68.
La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) utiliza la clasificación de Khorana para clasificar al paciente de riesgo60, mientras que la ESMO en sus guías sugiere tromboprofilaxis en los pacientes de riesgo alto sin definir específicamente este grupo61 y el ACCP recomienda profilaxis con heparina para pacientes ambulatorios con factores de riesgo trombótico dentro de los cuales se cita el uso de hormonales a pesar del bajo riesgo de trombosis con esta terapia62, pero en cuanto a los pacientes ambulatorios con quimioterapia sistémica no hay recomendación de administrar una tromboprofilaxis primaria de manera sistemática a todos los pacientes en esta situación63.
En el estudio FRAGMATIC69 se incluyen 2,201 pacientes con cáncer pulmonar y quimioterapia, asignados de forma aleatoria a recibir HBPM en dosis profiláctica, en el cual no se alcanza el objetivo primario de mejorar la supervivencia global. El subgrupo que mostro alguna mejoría fue el de tumores localizados y la profilaxis puede ser una opción en este69.
Dos ensayos estudian el uso de anticoagulantes orales directos en la prevención de TEV en pacientes ambulatorios con riesgo alto por criterios de Khorana.
El estudio AVERT70 se realizó con apixabán vs. grupo placebo. En él se observó disminución en la incidencia de TEV (3.1 vs. 8.0%, respectivamente) y aumento en la incidencia de sangrado mayor (3.5 vs.1.8%, respectivamente). El estudio CASSINI71 se realizó con rivaroxabán vs. placebo. La incidencia de TEV fue menor en el grupo de rivaroxabán (3.6%) que en el grupo placebo (4.5%), sin diferencias significativas en la incidencia de sangrado (2 vs. 1%)72.
El tratamiento antitrombótico con HBPM ha demostrado ser seguro y eficaz para prevenir el desarrollo de eventos tromboembólicos en pacientes oncológicos considerados de alto riesgo.
La presencia de evento trombótico durante el diagnóstico de cáncer y su tratamiento empeora el pronóstico y las complicaciones del tratamiento de estos pacientes. En múltiples estudios se informa que la tromboprofilaxis en pacientes con cáncer disminuye la incidencia de evento trombótico, con datos muy variables.
Y en estos estudios se observa que no hay mejoría en la supervivencia global. Se debe de justificar el uso de tromboprofilaxis para disminuir la complicación tromboembólica del cáncer y mejoría en la calidad de vida de estos pacientes.
Sin embargo, hasta el momento ningún estudio ha publicado datos relacionados con la calidad de vida de estos pacientes, que requieren inyección subcutánea diaria durante periodos prolongados de tiempo, ni tampoco se dispone de ninguna escala o modelo predictivo de riesgo de sangrado asociado a la anticoagulación profiláctica de estos pacientes, lo que dificulta la aplicabilidad de esta estrategia en la población oncológica no seleccionada y con múltiples factores de riesgo. La incidencia de trombosis en estos estudios en el grupo placebo es del 3-4%, que es menor a la observada en el mundo real, por lo tanto, la diferencia absoluta de incidencia es baja (menor del 4%), esto condiciona un elevado número de pacientes necesarios que tratar para evitar un evento tromboembólico.
Actualmente, por las condiciones financieras de los sistemas de salud se promulga una contención de costos y medidas estrictas en el presupuesto sanitario, y en la práctica asistencial los profesionales y los encargados de tomar decisiones que estimen con mayor precisión los posibles beneficios clínicos y económicos de prevenir la tromboembolia venosa en estos pacientes73. El costo-efectividad de la tromboprofilaxis no se encuentra aún bien estimado, sin embargo, el costo de atención de la tromboembolia en los pacientes con cáncer representa un problema de salud. En pacientes con cáncer pulmonar y tromboembolia venosa representa un aumento del 50% en el costo de su atención (p < 0.001), el costo de los servicios hospitalarios es 2.5 veces mayor en pacientes con cáncer y TEV (p < 0.001), el costo total promedio del servicio ambulatorio aumentó un 20% y los costos de prescripción aumentan un 40%73.
Es claro que en el paciente con cáncer, si bien la indicación de tromboprofilaxis no es universal, forma parte de las consideraciones terapéuticas y debe identificarse la intensidad del riesgo protrombótico empleando alguno de los métodos validados (guías, consensos o escalas de puntuación) y en consecuencia decidir la indicación o no de administrar tromboprofilaxis a cada caso particular, incluyendo los pacientes ambulatorios.
Conclusiones
- El cáncer es un estado protrombótico y la trombosis afecta negativamente la supervivencia de los pacientes con cáncer.
- El riesgo de TEV en pacientes con cáncer es de cuatro a siete veces mayor que el de pacientes sin cáncer.
- Los mecanismos celulares del cáncer afectan los elementos de la tríada de Virchow.
- Se incrementan los niveles circulantes de fibrinógeno, productos de FDP, factores de la coagulación como factores V, VII, IX, X y trombocitosis.
- El factor procoagulante más importante del cáncer es el FT.
- La indicación de tromboprofilaxis en el paciente con cáncer requiere la identificación de factores de riesgo. El modelo de riesgo de Khorana identifica a aquellos pacientes que podrían beneficiarse de tromboprofilaxis.
- Existen recomendaciones o guías para la indicación de tromboprofilaxis en pacientes sometidos a cirugía oncológica, pacientes hospitalizados y pacientes con mieloma múltiple tratados con talidomida o lenalidomida.
