Introducción

El cáncer de próstata es el cáncer más diagnosticado en hombres de más de 50 años en el mundo, además, ocupa el tercer lugar en incidencia global de casos de cáncer¹. Para 2015, en México el cáncer de próstata alcanzó el primer lugar de tasa de mortalidad por cáncer en hombres en el país y el segundo lugar en causas totales de muertes por cáncer, tan solo debajo del cáncer de pulmón². Actualmente, existen terapias para el tratamiento de tumores primarios en cáncer de próstata basadas en quimioterapia y radioterapia³, sin embargo, el riesgo de recurrencia es alto y los efectos colaterales severos. Para el tratamiento de estadios avanzados, el estándar de oro se basa en la terapia de privación androgénica (TPA), la cual solo presenta mejorías momentáneas que se relaciona directamente con la disminución de los niveles de antígeno prostático específico (APE) en suero. Así pues, una gran parte de los pacientes con TPA tienden a recurrir, presentando cáncer de próstata resistente a la castración, que se caracteriza por niveles de APE que vuelven a elevarse y por la reincidencia de células tumorales⁴. Para estas formas independientes de andrógeno o de carácter metastásico, el quimioterapéutico de elección es el docetaxel, que no termina por ofrecer una cura para el paciente⁵, presenta un alto índice de toxicidad en los pacientes y el promedio de supervivencia de los pacientes bajo esta opción de tratamiento apenas ronda los 19 meses⁶. Por tal motivo, la búsqueda de nuevas alternativas que puedan potenciar y evitar los efectos colaterales de la terapia antitumoral es un área de desarrollo.

La metformina es un medicamento de la familia de las biguanidas utilizado ampliamente en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) desde el siglo pasado, siendo el antihiperglucémico oral de mayor uso en el mundo por su bajo índice de efectos adversos, su bajo costo en el mercado y la amplia experiencia clínica que lo respaldan. Ha sido tanta su relevancia que la Organización Mundial de la Salud ha incluido a la metformina en su lista de medicamentos esenciales⁷. Sus efectos antidiabéticos se basan principalmente en la inhibición de la gluconeogénesis y el mejoramiento de la resistencia a la insulina en tejidos periféricos, donde mejora la utilización de la glucosa, disminuyendo la glucemia y ejerciendo un mejor control sobre la hipersecreción de insulina típica en la DMT2. Sus efectos adversos son limitados, siendo los más frecuentes de intolerancia gastrointestinal; puede llegar a ocasionar acidosis láctica en solo un 0.00003% de los pacientes⁸.

La DMT2 y el cáncer como tal comparten mecanismos fisiopatológicos, como son la resistencia a la insulina, la elevación persistente de la glucemia y la hiperinsulinemia. Este estado aumentado de la secreción de insulina está relacionado con la proliferación celular de tejidos epiteliales que puede dar paso tanto a un proceso de carcinogénesis, como también al crecimiento de un tumor previamente establecido facilitando la proliferación y supervivencia celular, por la vía de fosfoinositol-3-quinasa/proteína AKT/proteína ribosómica S6-quinasa (PI3K/AKT/S6K)⁸,⁹.

El interés de estudio de la metformina en la prevención y tratamiento del cáncer inicia debido a que, en años recientes, se ha encontrado una disminución del riesgo de cáncer en pacientes diagnosticados con DMT2 que utilizan metformina como monoterapia o en conjunto con otros fármacos antidiabéticos. Libby, et al. reportan en su estudio de cohorte una incidencia de cáncer del 7.3% entre 4,085 pacientes que utilizaban metformina como tratamiento antidiabético frente al 11.6% de 4,085 pacientes que no la utilizaban, así como una hazard ratio de 0.46 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.40-0.53); también reportan que solo el 3% de pacientes que consumían metformina falleció por algún tipo de cáncer frente al 6.1% del grupo que no la consumían¹⁰. Por otra parte y en primera instancia, el control glucémico y la disminución de la resistencia a la insulina mediados por la metformina podría contribuir a la disminución del riesgo de cáncer, sin embargo cabe señalar que se han reportado estudios de efectos antitumorales de la metformina en diferentes tipos de cáncer, como cáncer gástrico¹¹, pancreático¹², endometrial¹³, hepatocarcinoma¹⁴, melanoma¹⁵, colon¹⁶ y mama¹⁷, entre otros, donde señalan otros posibles mecanismos moleculares de acción de la metformina, tanto por vías dependientes de la activación de la cinasa activada por monofosfato de adenina (AMPK) como por vías independientes de ella. La AMPK es un conocido sensor del balance energético en la célula, que puede considerarse un punto clave entre el metabolismo y el cáncer, puesto que una insuficiente actividad de esta enzima puede conducir al crecimiento celular descontrolado incluso en estados de estrés celular, convirtiéndose en un factor para la carcinogénesis⁸.

Aunque los resultados en estos experimentos han sido material de debate, el tema en especial sobre el cáncer de próstata se ha considerado polémico, puesto que mientras otros tipos de neoplasias malignas tienen mayor incidencia en pacientes con DMT2, el cáncer de próstata encuentra un riesgo menor en estos pacientes¹⁸. Un metaanálisis sugiere el incremento del riesgo de cáncer gástrico en el 19% en pacientes con DMT2 frente a un grupo sin este padecimiento¹⁹, o la elevación del riesgo hasta en un 50% mayor para el cáncer colorrectal²⁰, sin embargo, en contradicción a otros reportes Kasper y Giovannucci incluyen en su metaanálisis que en el cáncer prostático el riesgo relativo (RR) se mantiene < 1 en los pacientes diabéticos²¹. Sin embargo, algunos estudios preclínicos ya han demostrado beneficios antitumorales de la metformina en el cáncer de próstata²²-²⁵, además de que hace ya algunos años establecimos el concepto de «quimioterapia con bases moleculares racionales», que consiste en intervenir blancos selectivos a nivel molecular para inducir apoptosis o sensibilizar a las células a la acción antitumoral de la quimioterapia²⁶, concepto en el que la metformina podría tomar un rol importante.

Mecanismo de acción antitumoral de la metformina

Se han reportado diferentes efectos antitumorales de la metformina, tanto dependientes como independientes de la insulina. La principal acción farmacológica independiente de insulina reportada de las biguanidas, como la metformina, es la activación de la vía de la AMPK, una enzima involucrada en el balance energético de la célula durante ciertos eventos de estrés metabólico. La enzima AMPK es considerada pilar fundamental en la conservación de la homeostasis energética, puesto que participa en el mantenimiento del equilibrio energético mediante el restablecimiento del ATP que ha sido utilizado durante el periodo de estrés celular²⁷. Su activación fisiológica puede ser dada ya sea por un aumento en la relación AMP: ATP, por un aumento de la concentración intracelular de Ca²⁺, por una privación de glucosa o un daño en el ADN²⁸,²⁹, lo que desde el punto de vista bioquímico implica la activación de la proteína con actividad supresora tumoral LKB1 (cinasa hepática B1), principal encargada de la fosforilación de la AMPK³⁰,³¹.

La actividad antitumoral de la AMPK se debe a que conduce a la inhibición de la diana de rapamicina en células de mamífero del complejo 1 (mTORc1), un potenciador de la vía de señalización PI3K/AKT/S6K que interviene en el proceso de crecimiento tumoral al inhibir la apoptosis y propiciar la traducción proteica y la proliferación celular⁹,²⁵.

La insulina es un conocido mediador del crecimiento celular, su papel metabólico se enfoca en el almacenamiento y utilización de la glucosa. Pacientes con DMT2 sufren una resistencia a la insulina que se traduce en una hipersecreción compensatoria de dicha hormona. Varios estudios han establecido una relación entre el aumento del riesgo de cáncer en DMT2 no tratada y la hiperinsulinemia³². Partiendo de la premisa que gran cantidad de tumores presentan un aumento en la expresión de receptores de insulina, altos niveles sistémicos de dicha hormona podrían contribuir al crecimiento tumoral tal como se ha visto en modelos in vivo. El efecto antitumoral indirecto dependiente de insulina mediado por la metformina se basa en la disminución de la gluconeogénesis hepática, por lo cual incrementa la captación muscular de glucosa que resulta en una disminución de la glucemia y de los niveles de insulina en el torrente sanguíneo, lo que conduce a un menor crecimiento tumoral por medio de la regulación a la baja de PI3K, una vía caracterizada por su participación en la tumorogénesis²³. La importancia de lo anterior radica en que en el cáncer de próstata, como en muchos otros tumores, se han descrito alteraciones genómicas en la activación de PI3K por las cuales las células tumorales median señales de supervivencia. Cerca del 40% de las células cancerígenas prostáticas de tumor primario y un 70% de metastásicos tienen alteraciones genómicas de PI3K³³.

La metformina también ha demostrado potencial en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración, una entidad avanzada del cáncer prostático ante el cual las opciones terapéuticas son muy reducidas. Recientes estudios han encontrado que aun en los tumores refractarios a la TPA, el nivel de andrógenos y los receptores androgénicos siguen siendo parte importante de la fisiopatología del cáncer de próstata resistente a castración³⁴. Basta evidencia ha arrojado diversos mecanismos por los cuales esto se vuelve posible pese a la castración, entre ellos: aumento de los niveles de ARNm de receptores androgénicos, síntesis hormonal androgénica ectópica y aberraciones en la codificación de genes para los receptores de andrógenos que aumentan su sensibilidad a factores estimulantes, convirtiendo a este receptor en un blanco susceptible de tratamiento donde la regulación a la baja de hormonas androgénicas está asociado con una mejor respuesta clínica a la quimioterapia³⁵. En este contexto, la metformina ha mostrado disminuir la expresión de receptores de andrógenos a expensas de una menor síntesis de ARNm en las líneas celulares de cáncer de próstata LNCaP y CWR22Rv1⁴.

Se han encontrado también mecanismos implicados en la inhibición de vías proinflamatorias, responsabilizando al uso de la metformina el bloqueo de la metástasis de células cancerosas prostáticas por medio de la inhibición de una vía postulada como el eje (ciclooxigenasa 2/prostaglandina E2/transductor de señal y activador de la transcripción fosforilado, por sus siglas en inglés)³⁶. Esta información se complementa con reportes donde la metformina tiene un mejor desempeño antitumoral en estados proinflamatorios inducidos por una dieta alta en grasas³⁷.

Evidencia epidemiológica

Con un enfoque más directo en el cáncer de próstata, se ha reportado una disminución de su incidencia en pacientes con tratamiento de metformina, como reportan Deng, et al. en su metaanálisis que menciona un riesgo relativo de 0.88 (IC 95%: 0.78-0.99)³⁸. Aunque la metformina es el fármaco antidiabético más usado, los pacientes diabéticos con otros tipos de regímenes terapéuticos con hipoglucemiantes también han sido estudiados, pero se reportan menores efectos protectores que en los pacientes tratados con metformina³⁹.

A pesar de todo lo anterior, existen estudios que establecen la falta de asociación entre el consumo de metformina con el riesgo de cáncer de próstata⁴⁰. Esto puede explicarse ante las diferencias en las características del tratamiento, tal como el tiempo durante el cual se llevaba consumiendo el medicamento, puesto que hay evidencia de la necesidad de un lapso prolongado de su consumo para encontrar efectos antitumorales⁴¹,⁴². Del mismo modo, otra variable depende de la etapa del cáncer en la que el paciente se encuentra al momento de iniciar su tratamiento, ya que la evidencia sugiere que el efecto antineoplásico de la metformina es mayor en etapas tempranas de la neoplasia³⁹. Los resultados, aunque algunos controvertidos, han coincidido en una disminución de la mortalidad por cáncer de próstata asociada a la exposición a metformina (Tabla 1).

Estudios preclínicos in vitro e in vivo

Tras la evidencia epidemiológica de una disminución de la incidencia y progresión del cáncer de próstata en pacientes tratados con metformina, se han llevado a cabo diferentes modelos in vitro e in vivo (Tabla 2). En ellos, varias líneas celulares de este cáncer se han sometido a diferentes concentraciones de metformina ante las cuales se muestran buenos resultados, basados en la disminución de la proliferación celular, reducción de la formación de colonias y la inducción de apoptosis⁴³,⁴⁴, la mayoría por mecanismos guiados por la activación de la AMPK.

La principal limitante de los estudios en general ha sido definir la dosis de metformina a usar en experimentos in vitro para mantener una concentración teóricamente en los rangos sistémicos del fármaco en el paciente humano, aptos para evitar efectos adversos graves como la acidosis láctica²⁴. En estos experimentos se han utilizado concentraciones medias de metformina desde 10 hasta 40 mM con el fin de alcanzar la activación de la AMPK, aunque estas dosis estén sobrepasando los rangos en sangre que podríamos llegar a encontrar en un paciente bajo tratamiento con metformina. Por ello, la búsqueda de otros mecanismos antitumorales mediados por la misma metformina pero activados a dosis menores que las anteriores, están siendo motivo de estudio⁴⁵.

Otro punto importante en los experimentos in vitro es la concentración de glucosa utilizada en cada medio de cultivo celular. El efecto antineoplásico de la metformina es considerablemente menor en estados hiperglucémicos, a diferencia de cultivos donde la concentración de glucosa en el medio no sobrepasa una concentración de 5 mM⁴⁶.

Estudios centrados en la disminución de la proliferación celular de líneas cancerosas por medio de la metformina han encontrado en el IGF-1 (factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1) una diana de estudio importante⁴⁷. Desde hace tiempo, se ha demostrado la importancia del IGF-1 en el crecimiento tumoral puesto que ha quedado de manifiesto que niveles altos de dicho factor, así como un estado de hiperinsulinemia, están relacionados con un mayor riesgo de cáncer de próstata⁴⁸. Kato, et al. encontraron en su estudio una inhibición del receptor de IGF-1 con la administración de metformina que conlleva una disminución en la proliferación celular de líneas de cáncer prostático²⁴.

El estudio de los efectos quimiosensibilizantes de la metformina en el cáncer de próstata aún han sido poco explorados. Sin embargo, algunos estudios que se han llevado a cabo han encontrado buenos resultados in vitro al combinar metformina y docetaxel⁴⁹, sobre todo en líneas celulares de cáncer de próstata con la conservación de la expresión del supresor tumoral LKB1, como la línea PC3⁵⁰. Así pues, se ha encontrado una disminución significativa en la proliferación in vitro de células malignas prostáticas con la terapia conjunta de metformina y bicalutamida, comparada con el tratamiento aislado de cada fármaco⁵¹.

Algo importante al implementar estas terapias novedosas es la necesidad de tipificar molecularmente a los pacientes antes de iniciar tratamiento, o dicho de otra manera, personalizar la terapia para obtener mejores resultados, como ya se ha propuesto en otros tumores como el cáncer de mama⁵².

Se han diseñado algunos modelos animales por medio de xenotrasplante de células cancerosas prostáticas en ratas para el estudio de su migración y metástasis, donde se encontró una inhibición del crecimiento tumoral tanto con tratamientos basados solo en metformina⁵¹ como al combinar metformina con quercetina, en este último caso asociada a la disminución de la expresión de genes antiapoptósicos como Mcl-1, Bcl-2 y Bcl-xl⁵³.

Estudios clínicos

Debido a la evidencia de estudios en modelos animales in vitro a favor de la metformina como antineoplásico, se han desarrollado estudios clínicos con pacientes con diversos tipos de cánceres, ya sea para buscar un efecto quimiosensibilizante o un efecto antitumoral per se. Entre estos estudios se encuentra un ensayo clínico en fase 2 donde se agrega metformina al tratamiento con 5-fluorouracilo para el abordaje del cáncer colorrectal metastásico recidivante; en él se reporta una estabilización del tumor a las ocho semanas de tratamiento en el 22% de los pacientes, asociándolo a una mayor tasa de supervivencia⁵⁴. En otro estudio se agregó metformina al esquema de quimioterapia para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda; en él sus autores mencionan un incremento del rendimiento de la quimioterapia a expensas de una disminución en el 56% del riesgo de recaída⁵⁵.

Por otro lado, se llevó a cabo un estudio de fase 2 con metformina en pacientes diagnosticados con cáncer de próstata resistente a castración y con evidencia de progresión, sin antecedentes de diabetes o consumo de antidiabéticos. En él se reporta la no progresión de la enfermedad en el 36% de los pacientes tras 12 semanas de tratamiento con metformina, con lo que concluyen que dicho fármaco resulta atractivo para una posible combinación con otros quimioterapéuticos al usarse como sensibilizante sin recomendar un tratamiento antineoplásico basado exclusivamente en el uso de la metformina⁵⁶.

A la hora actual, existen 27 ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov basados en la inclusión de la metformina en esquemas para el tratamiento de cáncer de próstata. Entre ellos se encuentra un estudio de comparación entre la terapia de castración frente a la terapia de castración más metformina en el cáncer prostático avanzado (NCT01620593), así como algunos otros asociados al uso conjunto de quimioterapia con docetaxel en el tratamiento del cáncer metastásico de próstata (NCT00268476, NCT01796028).

Conclusiones

Bajo el concepto de quimioterapia con bases moleculares racionales, la metformina se perfila como un excelente candidato en el tratamiento y prevención del cáncer de próstata, ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos antitumorales. Sus ventajas, como el accesible costo, efectos colaterales mínimos y beneficios metabólicos, lo hacen una opción terapéutica llamativa. Sin embargo, los resultados reportados en la literatura aún requieren estudios de seguridad y eficacia.