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Introducción
A pesar de las mejoras en la terapia antimicrobiana y en el manejo de la sepsis, las complicaciones infecciosas continúan siendo frecuentes en los pacientes oncológicos con neutropenia febril y conllevan peores pronósticos.
Se requiere de un alto índice de sospecha de cualquier proceso infeccioso, pues el inicio tardío de antibióticos está asociado con una mayor mortalidad1-3. La relativa escasez de síntomas específicos de infección, además de la demora en la entrega de resultados de cultivos y la baja probabilidad de positividad en estos, pueden llevar a retrasos innecesarios o errores en el diagnóstico y tratamiento en este tipo de pacientes4.
La procalcitonina (PCT), una prohormona de la calcitonina, se produce de manera amplia en respuesta a las endotoxinas y a mediadores de la inflamación en infecciones bacterianas. Se ha convertido en un biomarcador ampliamente utilizado en el manejo de la sepsis por su bajo costo y sus altos niveles de sensibilidad (Sens) y especificidad (Esp) para predecir infecciones bacterianas sistémicas, así como también ser un indicativo del tipo de germen involucrado5-9. Estas características convierten a la PCT en una herramienta eficaz para la detección temprana de infección y guía para el inicio de una terapia antibiótica empírica apropiada, con importante impacto en la supervivencia10. El objetivo de este estudio es determinar el valor diagnóstico de LA PCT en el reconocimiento temprano de bacteriemia en pacientes neutropénicos febriles críticos.
Materiales y métodos
Objetivo primario
El objetivo de este estudio es determinar el valor diagnóstico de la PCT sola o en combinación con otros factores para el reconocimiento temprano de bacteriemia en pacientes neutropénicos febriles ingresados en una unidad de cuidados intensivos; además de determinar y sugerir los puntos de corte para detectar bacterias gramnegativas.
Diseño del estudio
Es un estudio de cohorte retrospectivo, utilizando la base de datos de la unidad de cuidados intensivos oncológicos del Hospital Solón Espinosa Ayala de la ciudad de Quito.
Población y ámbito del estudio
Los marcadores de inflamación como la PCT se determinaron como línea de estudio de la unidad, por ello los datos de los pacientes ingresados con sospecha de infección son sistemáticamente documentados y se hallan disponibles para el análisis en varios subtemas previamente programados por los investigadores, la base funciona de manera ininterrumpida desde el año 2010.
Participantes
Se incluyó a todos los pacientes oncológicos críticos ingresados a terapia intensiva con cuadros de neutropenia febril con sospecha de infección, en los cuales se evaluaron los valores de PCT al ingreso de la unidad junto con muestras de hemocultivos, de acuerdo con los protocolos de atención usuales de la unidad, desde el año 2010 al 2016.
Se incluyeron tumores sólidos y hematológicos, se excluyeron pacientes que no dieron su consentimiento, cuando no fue posible obtener muestras para PCT o cultivo y pacientes con tumores neuroendocrinos, pues estas neoplasias pueden elevar de una manera errónea los valores de PCT. Las definiciones de sepsis siguen las guías actuales3. Los cultivos que identificaron gérmenes potencialmente contaminantes fueron evaluados por un equipo de especialistas.
Aspectos éticos
El estudio no incluyó ningún tipo de intervención especial, los pacientes firmaron al ingreso un consentimiento informado para su manejo integral, en apego al cual en la unidad se solicitan valoraciones de PCT y hemocultivos.
Se contó con la aprobación del comité de ética hospitalario (Comité de Ética e Investigación en Seres Humanos) y de la Dirección Nacional de Inteligencia para la Salud del MSP-Ecuador (MSPCURI:000227-2). Los datos se manejaron con absoluto apego a las normas de confidencialidad y respeto al paciente.
Recolección y manejo de datos
Las muestras fueron procesadas en los laboratorios del hospital, que cumplen con estándares de calidad institucionales. La base de datos se somete con frecuencia a valoración de calidad y sus datos se transfieren para análisis estadístico. Los análisis se realizaron con el programa R.
Análisis estadístico
El presente estudio fue descriptivo, las variables cuantitativas se reportaron como promedio ± su desviación estándar (p ± DE); para aquellas que no cumplían criterios de normalidad se reportó la mediana con sus respectivos rangos intercuartílicos (RIQ) o con la desviación absoluta de mediana (mad). Las variables categóricas se reportaron con sus frecuencias absolutas y relativas como porcentajes (%). Para el análisis de las variables cuantitativas se usó la prueba t de Student, para grupos independientes, previa evaluación de requisitos de normalidad, o con sus equivalentes no paramétricos; de ser necesario, los intervalos de confianza se obtuvieron por métodos de remuestreo (boostrapping). Los análisis usaron valores de PCT con trasformación logarítmica (log), pero los valores significativos se reportaron en sus unidades originales cuando fue posible. Para el análisis de más de dos grupos se usó ANOVA en un sentido, las pruebas post hoc se realizaron con ajuste de acuerdo al método de Tukey solo en presencia de diferencias significativas. Para las variables cualitativas se usaron pruebas de independencia con Χ2 (Pearson), la prueba exacta de Fisher se usó en caso necesario; el ajuste por estratos usó la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel y métodos multivariantes descritos a continuación.
Los análisis multivariantes se realizaron con métodos de regresión logística, los modelos se ajustaron para las variables significativas, la valoración de riesgo se reportó con sus coeficientes beta, además de sus equivalentes como odds ratios ajustadas (ORadj) con sus respectivos intervalos de confianza al 95%, los valores predictivos se generaron con validación interna, sus puntos de corte se reportaron con el rendimiento total, valores de Sens y Esp, además de generar curvas operador-receptor (ROC). Para todas las comparaciones se consideraron significativos valores inferiores al 5% (p < 0.05).
Los datos se recolectaron en una hoja electrónica en MS-Excel® diseñada para el efecto; el análisis estadístico se realizó en el programa R (versión 3.5.3, 2019).
Resultados
Durante el periodo de estudio se recopiló información sobre los niveles de PCT de 117 pacientes con neutropenia febril y se registró el resultado de sus hemocultivos.
Características demográficas
De los 117 pacientes ingresados en el estudio, el 49.6% fueron hombres y el 50.4% fueron mujeres. La edad promedio fue de 52 ± 18.5 años, con un rango de 18 a 85 años. En general predominaron las neoplasias de tipo hematológico, con el 73.5%, correspondiendo el 26.5% restante a tumoraciones sólidas.
El 64.1% de los pacientes recibieron terapia previa con corticosteroides y el 66.7% recibió terapia antibiótica previa al ingreso a la unidad. La mediana del puntaje Acute Physiology And Chronic Health (APACHE) Evaluation II fue de 21 puntos (RIQ: 16.28 puntos) mientras que los valores de Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) fueron de 8 puntos (RIQ: 6.11 puntos).
Cuarenta y cinco pacientes (38.5%) presentaron hemocultivos positivos, de todos los pacientes en conjunto (n = 117), 31 fueron positivos para bacterias gramnegativas (26.5%), mientras que 13 fueron positivos para grampositivas (11.1%); 73 (62.4%) de los cultivos fueron negativos para desarrollo bacteriano, un paciente fue positivo exclusivamente para hongos (con aislamiento de Candida albicans). La PCT mostró una amplia variabilidad, con valores que fueron desde 0.07 hasta 794.8 ng/ml, su mediana fue de 4.1 ng/ml (RIQ: 0.56-17 ng/ml).
La mortalidad general en la unidad de cuidados intensivos fue del 29.1% (n = 34). La mortalidad al alta hospitalaria fue del 40.2% (n = 47). La mortalidad al final del seguimiento a los 30 días fue del 53% (n = 62).
Características basales de los grupos
Al inicio del seguimiento los pacientes con hemocultivos positivos y hemocultivos negativos se mostraron similares en sexo, edad y escalas de gravedad (APACHE II y SOFA). El tipo de neoplasia también fue similar, predominando el tipo hematológico en ambos grupos, con el 72.2 vs. 75.6% para los grupos con hemocultivos negativos y positivos respectivamente (p = 0.86).
El uso de corticosteroides previos fue ligeramente superior en los pacientes con hemocultivos positivos, mientras que el uso de antibióticos previos lo fue en el grupo con hemocultivos negativos, pero estas pequeñas diferencias no fueron significativas (Tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas basales, clínicas y de seguimiento en la muestra de estudio
| Variable | Hemocultivos negativos (n = 72) | Hemocultivos positivos (n = 45) | Valor p |
|---|---|---|---|
| Edad, años (x _ ± DE) | 52 ± 19 | 52 ± 18 | 0.97 |
| Procalcitonina, ng/ml (m_ ± mad) | 1.8 ± 2.5 | 15.0 ± 21.5 | < 0.01 |
| APACHE II, puntos (m_ ± mad) | 21.0 ± 8.0 | 23.0 ± 10.0 | 0.64 |
| SOFA, puntos (m_ ± mad) | 8.0 ± 4.0 | 8.0 ± 3.0 | 0.64 |
| Tipo de neoplasia, n (%) | 0.86 | ||
| Hematológica | 52 (72.2) | 34 (75.6) | |
| Sólido | 20 (27.8) | 11 (24.4) | |
| Corticosteroides previos, n (%) | 43 (59.7) | 32 (71.1) | 0.29 |
| Antibióticos previos, n (%) | 49 (68.1) | 29 (64.4) | 0.84 |
| Mortalidad UTI, n (%) | 15 (20.8) | 19 (42.2) | 0.02 |
| Mortalidad hospitalaria, n (%) | 25 (34.7) | 22 (48.9) | 0.18 |
| Mortalidad 30 días, n (%) | 33 (45.8) | 29 (64.4) | 0.08 |
mad: desviación media absoluta.
En el seguimiento la mortalidad difirió entre grupos de acuerdo con el desarrollo de gérmenes en los hemocultivos. Al egreso de terapia intensiva, aproximadamente el 42.2% de pacientes con cultivos positivos habían fallecido (n = 19/45) comparado con el 20.8% de pacientes con hemocultivos negativos (n = 15/72); esto significó una diferencia absoluta de riesgo del 21.4% (IC 95%: 2.4-40.4%; p = 0.02). La tendencia se mantuvo hasta los 30 días de seguimiento, si bien las diferencias no alcanzaron significancia en las valoraciones posteriores (Tabla 1).
Procalcitonina como predictor de hemocultivos positivos
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los valores de PCT entre los grupos con y sin hemocultivos positivos, para el grupo con hemocultivo negativo sus promedio fue de 1.8 ng/ml (mad ± 2.5 ng/ml), mientras en el grupo con hemocultivo positivo su promedio fue de 15 ng/ml (mad ± 21.5 ng/ml) (p < 0.01); con excepción de estos valores no se encontraron diferencias en las características de los pacientes valoradas al ingreso (Fig. 1 y Tabla 1).
Figura 1 Valores medios de procalcitonina con sus respectivos intervalos de confianza al 95% en los grupos con hemocultivos negativos y positivos; se indica el valor de la mediana, los intervalos de confianza fueron estimados por bootstrapping.
Se reportaron cuatro aislamientos de hongos (dos tipo albicans y dos no albicans), solo uno se presentó independiente, mientras que los tres restantes coincidieron con aislamientos de bacterias gramnegativas, este caso presentó un valor de PCT de 18.9 ng/ml.
Excluyendo los casos con aislamientos múltiples, el nivel medio de PCT para los pacientes infectados con bacterias gramnegativas fue de 43.9 ng/ml (mad ± 47 ng/ml), mientras que para aquellos con bacterias grampositivas fue de 3.3 ng/ml (mad ± 4.4 ng/ml); aquellos con cultivos negativos presentaron valores de 1.8 ng/ml (mad ± 2.5 ng/ml). La distribución por tipo de germen puede verse en la figura 2 y en el tabla 2.
Figura 2 Distribución de los valores de procalcitonina de acuerdo con el tipo de germen identificado. Se indican los valores transformados (log ng/ml).
Tabla 2 Valores de procalcitonina (ng/ml) asociados con los tipos de aislamientos obtenidos
| Tipo de aislamiento | Mediana | RIQ |
|---|---|---|
| Gramnegativos (n = 28) | 43.9 | 3.1-71.6 |
| Grampositivos (n = 13) | 3.3 | 1.0-12.0 |
| Ninguno (n = 72) | 1.8 | 0.3-9.3 |
Se excluyeron cuatro pacientes con aislamientos simultáneos.
RIQ: rango intercuartílico.
En el análisis multivariante solo la PCT mostró asociación significativa con el desarrollo de gérmenes en el cultivo (Tabla 3). Con punto de corte en 15.5 ng/ml (Prob > 0.42) el rendimiento total fue de 69.4% (IC 95%: 53.1-82%); con una Sens del 71.4% (IC 95%: 45.4-88.3%), una Esp del 68.2% (IC 95%: 47.3-83.6%), un valor predictivo positivo (VPP) del 58.8% (IC 95%: 36-78.4%) y un valor predictivo negativo (VPN) del 78.9% (IC 95%: 47.3-83.6%), la curva ROC alcanzó un área bajo la curva (AUC) de 0.76.
Tabla 3 Factores asociados con desarrollo de cultivos positivos en toda la muestra, coeficientes obtenidos por regresión logística*
| Variable | β | ORadj | IC 95% | Valor P |
|---|---|---|---|---|
| Procalcitonina† | 0.46 | 1.58 | 1.21-2.13 | 0.001 |
| Edad | 0.01 | 1.01 | 0.98-1.03 | 0.6 |
| Sexo masculino | 0.41 | 1.51 | 0.52-4.56 | 0.45 |
| Tumor sólido | –0.24 | 0.78 | 0.19-2.94 | 0.72 |
| SOFA | 0.01 | 1.01 | 0.87-1.17 | 0.88 |
| Corticosteroides previos | –0.1 | 0.91 | 0.28-2.87 | 0.86 |
| Antibióticos previos | 0.25 | 1.28 | 0.36-4.65 | 0.7 |
*Factores incluidos para control, efecto de interacción no significativo, intercepto (–1.82).
†Modelo construido con logPCT.
ORadj: odds ratio ajustada; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment.
Para la predicción de hemocultivos con desarrollo de gramnegativos la PCT mejoró su rendimiento, en el área total bajo la curva ROC (AUC: 0.8) como era de esperar valores mayores predijeron con mayor seguridad la presencia de este tipo de gérmenes incrementando la Esp pero a costa de la Sens (ver tabla 4 y figura 3 para los puntos de corte). Una representación de la curva para los gramnegativos se ve en la figura 3.
Tabla 4 Resumen del rendimiento de la procalcitonina sobre la predicción de bacteriemia por cualquier germen y por gérmenes gramnegativos exclusivamente
| Procalcitonina punto de corte | Sens | Esp | VPP | VPN | Rend |
|---|---|---|---|---|---|
| Cualquier germen* > 15.5 ng/ml | 71.4 | 68.2 | 58.8 | 78.9 | 69.4 |
| Gérmenes gramnegativos† | |||||
| Corte alto (> 327.0 ng/ml) | 58.1 | 91.9 | 72.0 | 85.9 | 82.9 |
| Corte medio (> 87.8 ng/ml) | 80.6 | 75.6 | 54.3 | 91.5 | 76.9 |
| Corte bajo (> 26.8 ng/ml) | 80.6 | 57.0 | 40.3 | 89.1 | 63.2 |
*Área bajo la curva (AUC) para cualquier germen: 0.76.
†AUC para gramnegativos: 0.81.
Sens: sensibilidad; Esp: especificidad; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo; Rend: rendimiento total (tasa de aciertos positivos y negativos).
Discusión
El presente trabajo, realizado en pacientes críticos con neutropenia febril, demuestra la asociación entre niveles de PCT y el diagnóstico de bacteriemia, tanto el modelo bivariante como en el análisis de regresión logística, con un punto de corte de 15.5 ng/ml y un área bajo la curva ROC de 0.81 para la discriminación de bacteriemia por bacilos gramnegativos, lo cual es equiparable con lo hallado por el grupo MEDUSA11.
El mejor rendimiento del estudio se encuentra en la predicción de bacteriemia por bacilos gramnegativos, los cuales presentan mayor prevalencia microbiológica en nuestra institución (Fig. 4)12,13. El VPN para gérmenes grampositivos se ha reportado en un 98.4% con niveles de PCT entre 0.4 y 0.75 ng/nl9,10. En ausencia de infecciones bacterianas el nivel de PCT es muy bajo (< 0.1 ng/ml)10; en el contexto de un paciente febril, los valores bajos deben conducir a investigar diagnósticos diferenciales que incluyan infecciones virales y causas de fiebre no infecciosa14.
Figura 4 Curva ROC para el rendimiento de procalcitonina como predictor de hemocultivo positivo (cualquier germen azul) y solo para gérmenes gram negativos (rojo).
Varias investigaciones evidencian la asociación entre niveles altos de PCT y bacteriemia en pacientes sépticos. Entre los más recientes y relevantes se halla el estudio MEDUSA, multicéntrico, realizado en 4,858 pacientes con sepsis; el punto de corte óptimo para diagnóstico de bacteriemia fue 10 ng/ml, con una AUC de 0.72, lo cual es comparable con nuestros resultados15,16.
En el estudio MEDUSA11 la concentración de PCT en pacientes con bacteriemia por gérmenes gramnegativos fue mayor comparada con pacientes con bacteriemias por gérmenes grampositivos, 26 vs. 7.1 ng/ml (p = 0.001). Los pacientes con candidemia presentaron un nivel de PCT de 4.7 ng/ml.
Otra investigación determinó diferencias de PCT entre bacteriemias por enterobacterias y bacterias gramnegativas no fermentadoras, 17.1 vs. 3.5 ng/dl (p = 0.0001)8.
El VPN de la PCT para bacteriemia ha sido reportado como un resultado importante14; por ejemplo, niveles entre 0.4 y 0.75 ng/ml tienen un VPN del 98.4% para bacterias grampositivas y del 99.9% para anaerobios17.
En pacientes inmunocomprometidos neutropénicos se ha descrito Sens del 66% y Esp del 78% de la PCT para diagnóstico de bacteriemia18. Nuestro estudio tiene la ventaja de aportar datos de una población especialmente vulnerable. Durante la neutropenia febril es conocida la falta de respuesta inflamatoria típica mediada por neutrófilos, por ejemplo, neumonía sin infiltrados definidos y celulitis sin inflamación local manifiesta, lo que dificulta la identificación del foco infeccioso. La producción de PCT no se ve afectada por la neutropenia durante la sepsis, ya que se sintetiza en hígado, pulmón, riñones e intestino entre otros tejidos19-22.
Encontramos valores más elevados en comparación con estudios realizados en pacientes críticos no neutropénicos. El mecanismo por el cual la PCT se expresa más por bacterias gramnegativas podría explicarse por el estímulo de los lipopolisacáridos de la pared bacteriana a los receptores Toll-like (TLR4) del sistema inmunitario, activando la cascada de la inflamación con producción de proteínas de fase aguda como prototeína C reactiva (PCR) e interleucinas 1, 6, 8 y 107. La capacidad predictora de la PCT se ha reportado más específica que la de la PCR (AUC: 0.71 vs. 0.49)23-27.
La mortalidad de nuestros pacientes fue del 29.1% en terapia intensiva, el 40.2% al alta hospitalaria y el 53% durante el seguimiento a 30 días, lo que confirma la gravedad de su condición, comparable a reportes internacionales de pacientes sépticos inmunocomprometidos. Nuestros pacientes con bacteriemia tienen un 21.4% de incremento en el riesgo absoluto de mortalidad en comparación a los pacientes con hemocultivos negativos.
Las causas de altos niveles de PCT sin infección incluyen: politrauma, cirugía mayor, choque cardiogénico y la presencia de metástasis o carcinoma con un componente neuroendocrino, que deben considerarse como limitaciones de este biomarcador14,18.
Existen gérmenes identificados que estimulan mayores niveles de PCT, como por ejemplo: E. coli, Proteus spp y también diferencias de acuerdo con el foco infeccioso15,28,29. En nuestro estudio el número reducido de casos de infecciones micóticas no permite emitir conclusiones relacionadas con la PCT y estos agentes microbianos.
El uso de PCT como biomarcador, ampliamente disponible y de bajo costo, podría incrementar la seguridad del diagnóstico microbiológico en la sepsis, que es una meta anhelada para mejorar los resultados de los pacientes críticos en general, más aún en pacientes críticos inmunocomprometidos, como son los neutropénicos febriles; en quienes el juicio clínico sumado a la antibioticoterapia empírica correcta será clave para el control de la sepsis. El camino de investigaciones prospectivas en esta línea es viable y necesario.
Conclusiones
En pacientes neutropénicos febriles críticos, un valor de corte de PCT mayor a 15.5 ng/ml es un predictor de bacteriemia (AUC: 0.76) y valores mayores a 26.8 ng/ml predicen bacteriemia por bacilos gramnegativos (AUC: 0.81), resultados que pueden ayudar en el diagnóstico y toma de decisiones terapéuticas.
