Introducción

El cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia más común en hombres y causa importante de muertes por cáncer¹. En México, según datos de GLOBOCAN 2018, se estiman 25,049 nuevos casos de CaP, lo que equivale al 13.1% de todas las neoplasias. El número de muertes estimadas por esta causa es de 6,915, lo que equivale al 8.3%².

La terapia de deprivación androgénica (TDA), es el tratamiento estándar inicial para los pacientes con CaP³, ya sea con orquiectomía bilateral (castración quirúrgica) o bien, castración química; ambos procedimientos son equivalentes en eficacia⁴. Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes presentarán progresión de la enfermedad, considerándose entonces CPRC⁵, definido como progresión de la enfermedad a pesar de la TDA, ya sea bioquímica, con incremento consecutivo de Antígeno Prostático Específico (APE) en tres determinaciones con diferencia de una semana en el 50% del nadir o APE > 2 ng/ml, o radiológica, con la aparición de nuevas lesiones óseas o viscerales; además el paciente debe presentar niveles séricos de testosterona < 50 ng/dl¹.

La quimioterapia citotóxica era relativamente ineficaz en estos pacientes, hasta el desarrollo de los taxanos¹, como demostró el estudio TAX 327, el cual estableció al docetaxel 75 mg/m² trisemanal más prednisona 5 mg dos veces al día como el estándar de tratamiento para pacientes con CaP metastásico resistente a la castración⁶. Un esquema alternativo es el esquema bisemanal (docetaxel 50 mg/m²), con beneficio en tiempo a falla a tratamiento y sobrevida global (SG) comparado con el esquema trisemanal, así como mejor perfil de toxicidad⁷.

Tras progresión a docetaxel, los pacientes que conservan buen estado funcional serán candidatos a nuevas líneas de tratamiento. El estudio fase III TROPIC posicionó la combinación de cabazitaxel 25 mg/m² más prednisona 10 mg/día como estándar de tratamiento de segunda línea de quimioterapia tras progresión a docetaxel⁸. Sin embargo, debido a la toxicidad importante presentada en este estudio, recientemente se evaluó en el estudio PROSELICA si la disminución en la dosis de cabazitaxel a 20 mg/m² cada tres semanas era no inferior a la dosis de 25 mg/m² trisemanal. Se obtuvo como resultado una mediana de SG de 13.4 m para la dosis de 20 mg/m^2vs. 14.5 m a dosis de 25 mg/m², demostrándose la no inferioridad⁹.

Material y métodos

Se revisó el registro de pacientes con diagnóstico de CaP atendidos en el Servicio de Oncología Médica del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre durante el periodo de 2014 al 2017. De estos se obtuvo la siguiente información de quienes cumplieron con los criterios de inclusión: edad, estado funcional de acuerdo al Eastern Cooperative Oncoloy Group (ECOG), Gleason, líneas de tratamiento previas, dosis inicial con cabazitaxel y número de ciclos recibidos, ajuste de dosis, efectos secundarios (diarrea, neutropenia, neutropenia febril), así como disminución de dosis y si requirieron hospitalización, además del motivo de suspensión del tratamiento.

En cuanto a los criterios de inclusión del estudio, se incluyeron pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de CaP comprobado histológicamente, etapa clínica IV con criterios de resistencia a la castración, además debían presentar progresión a una o más líneas de tratamiento y tenían que haber recibido al menos un ciclo de tratamiento con cabazitaxel.

La respuesta al tratamiento se evaluó de acuerdo con los criterios de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versión 1.1 y la toxicidad se evaluó empleando los criterios de terminología común para efectos adversos versión 4 (CTCAE).

Se realizó el análisis estadístico a través del software STATA^® versión 13.0, con objetivo de identificar una relación estadísticamente significativa de las variables en cuanto a efectos adversos asociados al tratamiento con cabazitaxel a dosis de 20 vs. 25 mg/m². Se utilizaron estadísticos descriptivos, mediana y rango para variables cuantitativas, así como frecuencia y porcentajes para variables cualitativas. Para comparación entre grupos se usó la prueba de Χ²o la prueba exacta de Fisher para variables cualitativas y suma de rangos de Wilcoxon para variables cuantitativas.

Al tratarse de un estudio de cohorte, observacional, analítico, longitudinal, retrospectivo y sin riesgo para los participantes, no fue necesario obtener el consentimiento informado. Los datos obtenidos de cada uno de los pacientes se obtuvieron mediante el expediente electrónico, sin incluir intervenciones en cuanto al diagnóstico, por lo que no existió riesgo de ningún tipo para los pacientes y respetándose la confidencialidad de sus datos personales. Además, el estudio fue evaluado y aprobado por el Comité de Investigación y Ética del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre.

Resultados

Se reclutó a un total de 41 pacientes que recibieron cabazitaxel como parte del tratamiento del CPRC en el Servicio de Oncología Médica del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del 1 de julio del 2013 al 1 de octubre del 2017; respecto a la dosis de cabazitaxel, 16 pacientes recibieron de forma inicial la dosis de 25 mg/m² y 25 pacientes la dosis de 20 mg/m².

La mediana de edad fue de 67 años para los dos grupos. En cuanto al estado funcional, la puntuación ECOG fue de 1 en el 100% de los pacientes a la dosis de 25 mg/m² y en el 88% de los pacientes a dosis de 20 mg/m²; es de notar que el 12% de los pacientes en el grupo de cabazitaxel 20 mg/m² tenía ECOG 2.

El Gleason reportado fue de ≥ 8 en más del 60% de los pacientes; respecto al tratamiento previo, el 40% había recibido como línea previa inmediata docetaxel, el porcentaje restante tenía entre 2 y 3 líneas de tratamiento (abiraterona o quimioterapia). La tabla 1 resume las características de los pacientes por grupo de tratamiento.

Efectos adversos

Los efectos adversos analizados en este grupo de pacientes fueron los que han limitado su uso general de manera considerable: neutropenia, neutropenia febril y diarrea, los cuales se resumen en la tabla 2.

Analizando los efectos adversos presentados con ambas dosis, la toxicidad más común fue diarrea (en > 90% de los pacientes), sin embargo, esta fue de grado 3-4 en el grupo de cabazitaxel 20 mg/m² en el 24% de los pacientes, en comparación con el 31.25% en el grupo de 25 mg/m². La neutropenia se presentó en un 24% a la dosis de 20 mg/m² y grado 3-4 solo en el 4% de los pacientes, en cambio en los pacientes que recibieron la dosis de 25 mg/m² se presentó neutropenia en el 18.8% y grado 3-4 en el 12.5%, no hubo eventos de neutropenia febril con 20 mg y fue del 12.5% con 25 mg.

La mediana del número de ciclos recibidos fue de 7 con 20 mg y 6 con 25 mg; la reducción de dosis fue necesaria en el 43.7% de los pacientes que recibieron 25 mg/m², mientras que en dos pacientes que iniciaron a dosis de 20 mg/m² se incrementó a 25 mg/m² en el transcurso de su tratamiento (p = 0.017). En la tabla 3 se describen los eventos adversos más importantes por grupo de tratamiento.

Discusión

El cabazitaxel es una opción adicional para el tratamiento de pacientes con CPRC, su uso en general es limitado debido a los efectos adversos conocidos y las muertes secundarias reportadas en el estudio de aprobación; al contar con opciones con un mejor perfil de toxicidad como abiraterona o enzalutamida se ha restringido el uso de este medicamento. Es necesario tomar en cuenta que la secuenciación óptima de tratamiento con CPRC aún no se ha establecido, análisis retrospectivos indican que la secuencia quimioterapia-terapia oral-quimioterapia es la ideal; por tanto es importante tener presentes todas las opciones de tratamiento para obtener la mejor supervivencia en un paciente con CPRC.

El estudio PROSELICA dio a conocer que una dosis de cabazitaxel a 20 mg/m² es equivalente en eficacia comparada con una dosis de 25 mg/m² y con un mejor perfil de tolerancia⁹. En el estudio FIRSTANA, al comparar docetaxel con cabazitaxel, se concluye que la toxicidad puede ser menor con cabazitaxel a la dosis de 20 mg/m² en comparación con docetaxel, que es un fármaco ampliamente usado en el CaP¹⁰.

En el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre se inició el uso de cabazitaxel a dosis de 25 mg/m² de acuerdo con el estudio TROPIC⁸ y posteriormente se dio a 20 mg/m² con la información brindada por el estudio PROSELICA⁹, es por esto que se tiene una población tratada con 25 y 20 mg/m².

El objetivo de nuestro estudio fue comparar el perfil de tolerancia en la población derechohabiente del ISSSTE, ya que por el estudio antes mencionado se conoce que los efectos adversos son menores. Algunos pacientes eran fuertemente tratados hasta con tres líneas de quimioterapia o terapia oral previa, esto también puede contribuir a una mayor incidencia de diarrea y neutropenia.

A todos los pacientes que recibieron dosis de 25 mg/m² se les administró, de manera profiláctica, filgrastim o pegfilgrastim en cada uno de los ciclos. A aquellos con dosis de 20 mg/m² no se les administró profilaxis con factor estimulante de colonias, excepto a cuatro pacientes, ya que el esquema de quimioterapia utilizado fue cabazitaxel más carboplatino, decisión que se tomó en aquellos cuyo cuadro clínico orientaba a una diferenciación neuroendocrina. A su vez, este factor pudo ser una causa importante del incremento de la incidencia de neutropenia y diarrea en los pacientes que recibieron dosis de 20 mg/m² de cabazitaxel.

Conclusiones

Con los datos obtenidos en este estudio, se corrobora en población mexicana la mejor tolerancia de cabazitaxel a la dosis de 20 mg/m² en comparación con 25 mg/m², por lo que consideramos que debe ser un estándar el uso de dicha dosis, como parte de las herramientas disponibles para el CPRC.