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Antecedentes
Deferasirox es un quelante de hierro activo, administrado por vía oral, con una selectividad por el hierro férrico Fe3+, aprobado para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro, debido a múltiples transfusiones sanguíneas o síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones.1
Las reacciones adversas más frecuentes son alteraciones gastrointestinales y erupción cutánea; suelen ser transitorias y no duran más de una semana. Los eventos adversos graves son hemorragia gastrointestinal, toxicidad renal y hepática.2
La hemocromatosis es un trastorno genético en el que la absorción intestinal descontrolada de hierro puede conducir a una sobrecarga progresiva y generar complicaciones potencialmente mortales.3 El tratamiento de primera línea consiste en flebotomía, pero en pacientes intolerantes o en quienes está contraindicada la flebotomía pueden indicarse los quelantes de hierro como opción alternativa.4
Reporte de caso
Paciente femenina de 52 años, que inició su padecimiento con astenia, adinamia y prurito generalizado de 6 meses de evolución. La citometría hemática reportó: ferritina de 1186 ng/mL, transferrina de 204 mg/dL, saturación de transferrina 50% y hierro de 154 mcg/ dL. Fue valorada por personal del servicio de Hematología, quienes establecieron el diagnóstico sugerente de hemocromatosis. En la resonancia magnética de hígado se observó disminución en la intensidad hepática en secuencias de relajación. El aspirado de médula ósea, con tinción de Pearls, informó incremento en las reservas de hierro; células mieloides y sideroblastos abundantes.
Se inició tratamiento con flebotomía, pero al no obtener las concentraciones esperadas de ferritina y debido al difícil acceso venoso se indicó deferasirox, en dosis de 500 mg/día. Después de la segunda dosis manifestó urticaria y en la tercera edema laríngeo, por lo que requirió hospitalización. Con la sospecha de alergia al fármaco fue enviada al servicio de Alergología, donde le practicaron una prueba cutánea para deferasirox (Figura 1), con resultado positivo (3 mm con control negativo en 0 y positivo con histamina 5 mm). Se hospitalizó a la paciente para realizar el protocolo de desensibilización de 12 pasos (Cuadro 1), para una dosis terapéutica de 1500 mg/día (Cuadro 2). El protocolo de desensibilización tuvo una duración de 3 días: en el primero se administraron 7.5 mg, en el segundo 30 mg (con la que manifestó eritema en el cuello y abdomen, edema en la cara y prurito, por lo que se prescribieron: antihistamínico y corticosteroide por vía intravenosa, con adecuada respuesta de la reacción alérgica) y en el tercero, luego de aplicar 450 mg, manifestó prurito, por lo que se indicó un antihistamínico y al llegar a 750 mg tuvo urticaria, por lo que se decidió mantener una dosis de 450 mg.
La paciente continuó en tratamiento de forma ambulatoria, con 500 mg/24 h, y después de un mes reportó aumento de la concentración de enzimas hepáticas (tres veces su valor de referencia). Con base en lo anterior se decidió disminuir la dosis a 250 mg/día, con lo que se logró normalizar la concentración de las enzimas hepáticas y reducir la ferritina al mes de tratamiento. Se indicó continuar con dosis de 250 mg/día durante cinco meses, llegando a una concentración de ferritina 28 ng/mL.
Cuadro 1 Protocolo de 12 pasos para desensibilización a deferasirox
| Días | Pasos | Dilución | mL | mg | Dosis acumulada |
|---|---|---|---|---|---|
| Dia 1 | 1 | 1 | 2 | 0.06 | 0.06 mg |
| 2 | 1 | 3 | 0.09 | 0.15 mg | |
| 3 | 2 | 3.5 | 0.525 | 0.675 mg | |
| 4 | 2 | 7 | 1.05 | 1.725 mg | |
| 5 | 3 | 2 | 3 | 4.725 mg | |
| 6 | 3 | 5 | 7.5 | 12.225 mg | |
| Dia 2 | 7 | 4 | 1 | 15 | 27.225 mg |
| 8 | 4 | 2 | 30 | 57.225 mg | |
| 9 | 4 | 5 | 75 | 132.225 mg | |
| Dia 3 | 10 | 0 | 1 | 150 | 282.225 mg |
| 11 | 0 | 3 | 450 | 732.225 mg | |
| 12 | 0 | 5 | 750 | 1482.225 mg |
Discusión
La hemocromatosis es la sobrecarga sistémica de hierro de origen genético, causada por la deficiencia de la hormona hepcidina, que inhibe la absorción del hierro en el duodeno y su liberación por los macrófagos en el bazo, implicados en el reciclaje del hierro de los eritrocitos senescentes.3,5 Los defectos moleculares que causan la deficiencia de hepcidina provocan absorción intestinal descontrolada de hierro, con acumulación progresiva en los tejidos, asociado con alto riesgo de artritis, fibrosis hepática y carcinoma hepatocelular.3,6
Suele aparecer entre los 40 y 50 años, y afectar principalmente a mujeres; el inicio de los síntomas es inespecífico, pero puede incluir: fatiga crónica, dolor abdominal, hiperpigmentación cutánea, artropatías, diabetes mellitus, hepatomegalia y cirrosis cuando la ferritina sérica es mayor de 1000 ng/mL.6
La paciente del caso aquí expuesto inició con síntomas a los 51 años, principalmente fatiga, que suele acompañarse con concentraciones séricas de ferritina superiores a 1000 ng/mL.6
El diagnóstico de hemocromatosis se establece con la demostración de homocigosis p.Cys282Tyr, concentraciones elevadas de ferritina y saturación sérica de transferrina > 45%.3 En el caso de la paciente no fue posible la determinación genética.
El tratamiento de elección consiste en flebotomía. La quelación de hierro es un tratamiento de segunda línea, indicado en pacientes con venas inaccesibles, anemia concomitante, sobrecarga de hierro cardiaco y fobia a las agujas.4,6
En la actualidad existen tres quelantes de hierro: deferoxamina, deferipona y deferasirox. Este último suele indicarse por su facilidad de administración, buena tolerancia, y eficacia y seguridad a largo plazo.
A nuestra paciente se le prescribió un quelante de hierro, porque no toleró las flebotomías y las concentraciones de ferritina continuaban arriba de 1000 ng/ dL. Después de manifestar la reacción medicamentosa con deferasirox y debido al riesgo de complicaciones por los altos valores de ferritina, se decidió su hospitalización para iniciar el protocolo de desensibilización.
Existen pocos casos publicados acerca de la desensibilización con deferasirox. El protocolo de Brunner y White (llevado a cabo en un paciente de 17 años con leucemia linfocítica aguda y sobrecarga de hierro debido a transfusiones, quien manifestó erupción pruriginosa con dosis de 1000 mg de deferasirox) inició con una dosis de 0.05 mg y se duplicó cada 3 a 4 días; al llegar a 500 mg su paciente manifestó prurito, por lo que decidieron aumentar la dosis a un intervalo más lento, llegando a la dosis total de 2000 mg en tres meses. En nuestro caso se decidió un protocolo lento y conservador, en un entorno ambulatorio.7
En cambio, en el protocolo de Sompornrattanaphan y su grupo, la desensibilización se llevó a cabo en dos días, en una paciente de 50 años con β-talasemia y hemocromatosis. Durante el seguimiento, luego de recibir 1000 mg de deferasirox manifestó prurito. La dosis inicial fue de 1 mg, seguida de 10, 100 y 250 mg; posterior a 250 mg se indicó con intervalo de 1 hora, y al llegar a una dosis acumulada de 611 mg tuvo erupción papular, y al segundo día se inició con 250 mg, seguido de 500 y 250 mg, logrando una dosis acumulada de 1000 mg/día. En este caso se recibió una dosis inicial alta.8
En una serie de casos de tres pacientes con reacción cutánea a deferasirox, se inició con 1.25 mg, alcanzando una dosis de 62.5 mg en el día 18; posteriormente se aumentó a 125 mg/día cada semana hasta llegar a la dosis deseada de 1500 mg/día en dos pacientes y 150 mg/día en un paciente.9
En nuestro caso se llevó a cabo el procedimiento en tres días, el primero inició con 0.06 mg y fue aumentando cada 30 minutos hasta llegar a 7.5 mg; en el segundo se inició con 15 mg, y al administrar 30 mg manifestó eritema en el cuello y el abdomen, edema en la cara y prurito, por lo que se prescribió hidrocortisona 100 mg, difenhidramina 2.5 mL y epinastina 20 mg, con lo que desaparecieron los síntomas; posteriormente se indicaron 75 mg de deferasirox sin mostrar reacciones adversas. El tercer día se inició con 150 mg y al llegar a 450 mg tuvo prurito, por lo que se indicó nuevamente hidrocortisona 100 mg y difenhidramina 2.5 mL, y al llegar a 750 mg persistió la urticaria. Se alcanzó la dosis deseada de 450 mg/día sin manifestar reacciones adversas.
En los protocolos de desensibilización reportados se informa uno lento, con inicio a dosis bajas, y otro rápido con inicio a dosis altas. En nuestro caso se indicó un protocolo rápido, con duración de tres días, que inició con dosis baja por el antecedente de edema laríngeo, aunque se ha visto que en casos de reacción leve no es necesario iniciar con dosis bajas. Esto demuestra que la desensibilización graduada debe adaptarse individualmente, basándose en el estado de los pacientes y el antecedente de la reacción inicial.
Conclusiones
Existen pocos casos publicados de desensibilización a deferasirox en todo el mundo y en México no se encuentra ninguno documentado; por lo tanto, este caso ofrece un precedente para estudios futuros relacionados con este tipo de reacción. Los procedimientos de desensibilización pueden efectuarse en pocos días, tomando en cuenta la vida media del fármaco, posología, necesidad de efecto terapéutico y tolerancia del paciente. El protocolo de desensibilización establecido en este caso fue exitoso, por lo que es importante documentar la experiencia y llevar a cabo más estudios, que funcionen de modelo para nuevos casos.
