Antecedentes

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) fue descrita en 1953¹ el término comprende diversos trastornos de deficiencia de anticuerpos. La IDCV es el grupo más grande de inmunodeficiencias primarias sintomáticas, con una incidencia de 1:10 000 y 1:50 000. No hay predisposición según el sexo ni la edad; el comienzo de los síntomas es por lo general entre la segunda y tercera décadas de la vida y solo un pequeño grupo tiene manifestaciones en la infancia, donde el diagnóstico se define por la severa reducción de al menos dos tipos de inmunoglobulinas, la mala respuesta a la vacunación, el inicio de manifestaciones después del segundo año de vida y la exclusión de diagnóstico diferencial definido.²

La IDCV se caracteriza principalmente por infecciones recurrentes del tracto respiratorio: neumonías, bronquitis, sinusitis y otitis media, principalmente, causadas por patógenos encapsulados, mayoritariamente Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Las complicaciones derivadas de las neumonías de repetición, como la fibrosis pulmonar y las bronquiectasias, constituyen la principal causa de morbilidad de los pacientes al comprometer la función respiratoria. Las infecciones que afectan al intestino y causan diarrea persistente se deben principalmente a bacterias (Campylobacter spp. y Salmonella spp.) y, con menos frecuencia, a virus o parásitos (Giardia enteritis). Rara vez, las infecciones se localizan en el tracto urinario (Ureplasma spp.), articulaciones (Mycoplasma spp.) o sistema nervioso (virus de la varicela Zóster).³

Los procesos autoinmunitarios están presentes en 25 a 50 % de los pacientes con IDCV. Los más frecuentes son las citopenias autoinmunitarias (trombocitopenia, anemia hemolítica y neutropenia).⁴ Un 10 % de los pacientes tiene anticuerpos anti-IgA.⁵ Otras complicaciones clínicas menos prevalentes son la anemia perniciosa y las hepatitis o tiroiditis autoinmunitarias. Menos comúnmente, los pacientes con IDCV presentan vitíligo, vasculitis, psoriasis, artritis reumatoide o síndrome de Sjögren. Además, los pacientes con IDCV y enteropatía pueden presentar manifestaciones similares a las de la enfermedad celiaca, cuya relación con la deficiencia selectiva de IgA está bien caracterizada.⁶

Los procesos inflamatorios que provocan malabsorción y afección gastrointestinal (microvellosidades intestinales atrofiadas, colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y gastritis atrófica) son, después de las infecciones, la segunda causa de diarrea persistente en los pacientes con IDCV. Además, la enfermedad granulomatosa afecta a entre 8 y 22 % de los pacientes con IDCV y representa uno de los factores de morbilidad más importantes;⁶ su etiología es desconocida y la localización de los granulomas es multisistémica, aunque en la IDCV es más común en pulmón, órganos linfoides o bazo. En más de 50 % de los casos con IDCV y enfermedad granulomatosa, esta coexiste con complicaciones autoinmunitarias, sobre todo anemia hemolítica. Las hiperplasias linfoides se asocian, en muchos casos, a infiltración granulomatosa. En ausencia de granulomas, las hiperplasias linfoides son de origen reactivo (asociadas a procesos infecciosos o inflamatorios) o desconocido (idiopáticas). Las linfadenopatías a nivel cervical y abdominal son las más comunes. Un 30 % de los pacientes presenta esplenomegalia.^6,7

El riesgo de desarrollar neoplasia es significativamente superior en los pacientes con IDCV. Los linfomas no Hodgkin de estirpe B, entre los tumores hematológicos, y el carcinoma gástrico, entre los tumores sólidos, son las entidades más comunes en pacientes con IDCV. La mayor propensión a padecer neoplasia podría tener su origen en la interacción de diversos factores, como la estimulación antigénica crónica debida a las infecciones, el fallo en la regulación inmune y el contexto genético.³

Epidemiología y criterios diagnósticos de IDCV

La IDCV afecta por igual a hombres y mujeres, con una prevalencia estimada entre 5 y 100 por millón.⁸ Ocupa el segundo lugar después de la deficiencia selectiva de IgA entre las inmunodeficiencias humorales.^9,10 Un problema importante en la epidemiología de la IDCV está relacionado con el retraso en el diagnóstico. De hecho, la heterogeneidad de la presentación de la IDCV comparte el rasgo común de infecciones respiratorias recurrentes, las cuales son tratadas por los médicos de atención primaria hasta que la frecuencia aumenta o se produce un evento centinela, lo que lleva a una mayor investigación.^11,12 En consecuencia, los retrasos en el diagnóstico no son infrecuentes, Estas observaciones apoyan claramente el papel fundamental de un alto índice de sospecha clínica en la evaluación de la IDCV, mientras que los sistemas de puntuación propuestos son herramientas útiles cuando se sospecha un caso.^13,14

Una vez que se sospecha un caso, la evaluación comienza con un historial detallado del paciente en busca de factores de riesgo relacionados con causas secundarias de inmunosupresión, como medicamentos o neoplasias malignas. Cuando la presentación es compatible con una inmunodeficiencia humoral, la evaluación inicial es seguida por un cribado de laboratorio apropiado (Cuadro 1). Cuando se reducen los niveles de inmunoglobulina (Ig), está indicada una evaluación adicional para descartar causas secundarias de hipogammaglobulinemia.¹⁵

Los criterios para un diagnóstico posible o probable de IDCV se establecieron mediante declaraciones de consenso internacional y requieren la demostración, cuando sea posible, de la producción alterada de anticuerpos específicos (Cuadro 2).¹⁶ Dentro de estos criterios, una vez que se sospecha una IDCV, las guías de práctica actuales recomiendan la exclusión de los trastornos que posiblemente imiten la IDCV y considerar la genotipificación de las causas monogénicas conocidas de inmunodeficiencia.¹⁴

Inmunopatología de la IDCV

El sistema inmunológico de los pacientes con IDCV ha sido investigado en numerosos estudios, que describen tanto anomalías fenotípicas como funcionales en la respuesta adaptativa y, más recientemente, también en la repuesta innata. Sin embargo, la distribución desigual de estos defectos en las diferentes cohortes de pacientes con IDCV han impedido entender completamente todas las causas inmunopatogénicas que llevan a una IDCV. Basados en los defectos más comunes en las células B se han introducido varias clasificaciones.³

El número total de células B periféricas se reduce ligeramente en aproximadamente 40 a 50 % de los pacientes con IDCV.³ En algunos pacientes, se informan números elevados de células B, a menudo asociados a infiltración de órganos linfoides policlonales y autoinmunidad.¹⁷ Solo en aproximadamente 10 % de los pacientes con IDCV, las células B se reducen drásticamente o están ausentes.³

A nivel celular, la hipogammaglobulinemia y las respuestas de anticuerpos específicos defectuosos se corresponden con la diferenciación alterada de las células B terminales en células B de memoria y células plasmáticas. El agotamiento de las células plasmáticas en los órganos linfoides (tejido linfático asociado al intestino, ganglios linfáticos, médula ósea) se ha demostrado en varios estudios.^18,19 Además, las células B de memoria con cambio de clase se reducen en 80 a 90 % de los pacientes con IDCV.^20,21

La clasificación de Freiburg distingue tres grupos de pacientes con IDCV²² en función del porcentaje de células B de memoria conmutada y la expansión de las llamadas células B CD21^bajo activada. La clasificación de París distingue tres subgrupos de IDCV,²¹ según la reducción de las células B de memoria total frente a las células B con mutación somática. En 2008, un ensayo multicéntrico europeo combinó ambos sistemas de clasificación y propuso la clasificación EUROclass.¹⁷

En el fenotipo de la célula B se ha usado la expresión de CD19, IgD/IgM, CD27, CD21 y CD38; los pacientes con más de 1 % de células B circulantes (B+, > 90 % de todos los pacientes) se distinguieron de aquellos con menos de 1 % (B−, < 10 % de todos los pacientes). El grupo B+ se dividió en pacientes con porcentajes normales o reducidos de células B de memoria conmutada (smB+, > 2 % del total de células B; smB−, < 2 % del total de células B). Se establecieron otros subgrupos dependiendo de la expansión de las células B CD21^bajo o las células B transicionales. El ensayo EUROclass confirmó la asociación clínica y un porcentaje reducido de las células B de memoria con cambio de isotipo A, así como un aumento en el porcentaje de células B CD21^bajo, con esplenomegalia y enfermedad granulomatosa y reveló por primera vez una expansión de las células B transicionales en pacientes con linfadenopatía.¹⁷

Manifestaciones clínicas más comunes asociadas a autoinmunidad en pacientes con IDCV

En la IDCV, hasta 25 % de los pacientes presenta manifestaciones autoinmunitarias. Dada la frecuencia y la aparición temprana en algunos pacientes con IDCV, la desregulación de las enfermedades autoinmunitarias parece ser una parte integral de la inmunodeficiencia. Las citopenias autoinmunitarias, que con mayor frecuencia afectan a los eritrocitos y a las plaquetas, constituyen más de 50 % de estos pacientes. Algunos pacientes se presentan como pacientes con síndrome linfoproliferativo. Curiosamente, en la mayoría de los pacientes con citopenias autoinmunitarias, el examen inmunológico revela una homeostasia de células B y T defectuosa.²³ Estos cambios fenotípicos están asociados a una señalización defectuosa a través del receptor de antígeno, que bien puede ser un factor de riesgo potencial para la tolerancia inmunitaria alterada. Algunos de los defectos genéticos asociados a IDCV se han relacionado con mayor frecuencia con manifestaciones autoinmunitarias.²⁴ En conclusión, la autoinmunidad en IDCV ofrece oportunidades para comprender los mecanismos generales de la autoinmunidad humana. En la Figura 1 se indica, en porcentajes, la prevalencia las manifestaciones más comunes en IDCV.

Figura 1. Manifestaciones autoinmunitarias en IDCV, cohorte de USIDNET (16), n = 351/990 pacientes con IDCV. 

Enfermedad hematológica autoinmunitaria

La autoinmunidad en IDCV se manifiesta más comúnmente como citopenia autoinmunitaria, que ocurre en 4 a 20 % de los pacientes, generalmente con púrpura trombocitopénica autoinmunitaria y, a veces, con anemia hemolítica autoinmunitaria, que generalmente ocurre de forma aislada, pero también ocasionalmente, consecutivamente o al mismo tiempo que el síndrome de Evans (Cuadro 3).^25,26 La autoinmunidad también puede ser la primera manifestación del defecto inmunológico en un paciente que nunca había tenido una infección significativa.²⁴ En un estudio, sujetos con IDCV y púrpura trombocitopénica inmunitaria o síndrome de Evans tendían a ser más jóvenes que quienes desarrollaron anemia hemolítica autoinmunitaria.²⁷ La neutropenia autoinmunitaria también ocurre en IDCV, pero es más rara que la púrpura trombocitopénica o anemia hemolítica autoinmunitarias y puede ser un evento único o crónico.

En una serie de casos con sede en el Hospital Monte Sinaí, de Estados Unidos, que incluyó a 473 pacientes, se informó púrpura trombocitopénica autoinmunitaria en 14 %, anemia hemolítica autoinmunitaria en 7 %, síndrome de Evans en 4 % y neutropenia autoinmunitaria en menos de 1 %.²⁸ Dentro de los USIDNET Registry, los pacientes con citopenia autoinmunitaria tenían significativamente más probabilidades de tener una o más complicaciones no infecciosas asociadas a IDCV, entre ellas linfoproliferación, enfermedad granulomatosa, linfomas, enfermedad hepática, pulmón intersticial o enteropatía.²⁵

El diagnóstico de anemia hemolítica autoinmunitaria incluye marcadores de laboratorio de hemólisis: reticulocitosis, niveles bajos de haptoglobina sérica, lactatodeshidrogenasa elevada y niveles elevados de bilirrubina indirecta. Una prueba de Coombs positiva puede ayudar a confirmar un diagnóstico de anemia hemolítica autoinmunitaria.

La mayoría de las neutropenias autoinmunitarias se asocian a médula normal y la patogenia es atribuible a la destrucción mediada por anticuerpos o secuestro. Es probable que los sujetos con IDCV con citopenias autoinmunitarias tengan un número significativamente reducido de células B de memoria con cambio de isotipo en sangre periférica y una mayor proporción de células B CD21^bajo.²⁷ Se han encontrado células B CD21^bajo en otros estados autoinmunitarios y tienen características únicas; se ha reportado que estas células tienen un receptor de células B no mutado, capaz de producir IgM y potencialmente autorreactivo.²³

Enfermedad reumatológica autoinmunitaria

La asociación entre IDCV y enfermedades reumatológicas se ha informado en numerosos casos.²⁹ Estos trastornos incluyen con mayor frecuencia artritis crónica inflamatoria juvenil y del adulto, que conduce a afección de pocas o varias articulaciones, comúnmente de rodillas, tobillos y manos, y puede provocar la destrucción de estas. Se ha informado con menos frecuencia lupus eritematoso sistémico, síndrome de Raynaud, vasculitis, trastorno del tejido conectivo mixto, miositis inflamatoria, enfermedad de Behçet y síndrome de Sjögren.^30,31

Un análisis retrospectivo de 870 pacientes adultos y pediátricos dentro del registro de USIDNET indicó que un tercio de los pacientes con afecciones reumatológicas tuvieron complicaciones inflamatorias adicionales y malignidad.²⁹ Algunas cohortes informaron pacientes con IDCV con enfermedades reumatológicas y con niveles basales de IgG ligeramente más altos, formación de autoanticuerpos y antecedentes familiares de autoinmunidad. Sin embargo, dada la rareza de estas manifestaciones, el mecanismo exacto sigue siendo desconocido,³² aunque es probable que estén involucradas células B autorreactivas.³³

Enfermedad pulmonar autoinmunitaria

Las infecciones son las complicaciones pulmonares más comunes en la IDCV, pero varias formas de enfermedad pulmonar inflamatoria ocurre en 30 a 60 % de los pacientes con IDCV,²³ entre ellas enfermedad pulmonar intersticial, que contribuye a la morbilidad y mortalidad.³⁴ No está clara la incidencia real de las enfermedades pulmonares autoinmunitarias, las cuales comúnmente se asocian a evidencia de inmunodeficiencia sistémica y desregulación, incluidas citopenias previas, linfadenopatía y esplenomegalia.³⁵ Las biopsias pulmonares demuestran patología linfoproliferativa benigna, que incluye bronquiolitis folicular, neumonitis intersticial linfocítica e hiperplasia linfoide nodular.³⁶ La inflamación linfocítica y granulomatosa en el pulmón, así como otras patologías pulmonares en IDCV, requieren biopsia para su diagnóstico.³⁷

Enfermedad gastrointestinal autoinmunitaria

El tejido linfoide asociado al intestino es el órgano linfoide más grande del cuerpo, con interfaz con el universo microbiano. Las condiciones inflamatorias gastrointestinales son comunes en IDCV y pueden ocurrir en el estómago, intestino delgado y grueso. En el estómago se manifiesta la gastritis atrófica, que se asemeja a la gastritis autoinmunitaria, se presenta en la IDCV y puede llevar al desarrollo de anemia perniciosa, sin células antiparietales demostrables.²³

En el intestino delgado y colon, por razones poco claras, la enteropatía crónica puede acompañarse de autoinmunidad, hiperplasia linfoide y esplenomegalia en IDCV.³⁸ El síntoma gastrointestinal más frecuente es diarrea transitoria o persistente con pérdida de peso, comúnmente debido a Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Salmonella spp., citomegalovirus, Campylobacter jejuni o norovirus.³⁹ El problema crónico en la IDCV es una forma de enfermedad inflamatoria intestinal semejante a enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, que conduce a pérdida de peso, pérdida crónica de sangre, dolor abdominal y malabsorción. La enfermedad similar a la enfermedad inflamatoria intestinal se manifiesta típicamente después de que se ha realizado el diagnóstico de IDCV, pero también puede ser la condición de presentación.⁴⁰

Enfermedad dermatológica autoinmunitaria

Los reportes de casos de afectación dermatológica en IDCV incluyen alopecia total, liquen plano, psoriasis y vitiligo.^23,41 Como se mencionó anteriormente, los granulomas se encuentran con mayor frecuencia en los pulmones y el tejido linfoide, pero también pueden encontrarse en la piel, donde pueden ser la manifestación clínica de presentación de la IDCV.⁴² La evaluación dermatológica de rutina permitirá el diagnóstico oportuno y el tratamiento.

Enfermedad hepática

Las enfermedades hepáticas no infecciosas asociadas a IDCV incluyen enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria e hiperplasia nodular regenerativa, las cuales pueden llevar a colestasis crónica e hipertensión portal de difícil manejo. Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar fatiga, náuseas, vómitos, ictericia, ascitis o hepatoesplenomegalia y se ha encontrado que tienen problemas de várices esofágicas. Las evaluaciones de laboratorio demuestran elevaciones persistentes de la fosfatasa alcalina y enzimas hepáticas, con o sin aumentos significativos de bilirrubina. La histopatología demuestra inflamación portal y lobulillar inespecífica, hepatitis de interfaz, infiltración de linfocitos, granulomas, fibrosis, esteatosis macrovesicular y neogénesis de los conductos biliares.⁴³

Defectos inmunológicos que provocan fallas en la tolerancia inmunológica

La distinción esencial entre autoantígeno y no autoantígeno se logra mediante mecanismos centrales y periféricos de tolerancia. Cuando estos mecanismos de tolerancia fallan, las manifestaciones pueden ocurrir, como lo ilustran ciertos trastornos. La selección central se basa en la fuerza de la afinidad de unión del antígeno a los receptores recién reordenados presentados en el timo y médula ósea, respectivamente. Por lo tanto, las mutaciones que afectan sin anular la recombinación de receptores de antígenos y las mutaciones que alteran la fuerza de señalización, especialmente del TCR, están a menudo asociadas a manifestaciones autoinmunitarias (Figura 2).⁴⁴

Figura 2. Fallas en la tolerancia central y periférica que llevan a procesos autoinmunitarios. Los timocitos reconocen los antígenos propios presentados en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), las cuales son expresadas por células dendríticas interdigitadas ubicadas en la región corticomedular del timo. En la selección positiva, los linfocitos que reconocen con moderada afinidad los péptidos propios llegan a su fase final de maduración. Los timocitos que no forman un receptor apto para el reconocimiento antigénico mueren por apoptosis. Entre los linfocitos que sobreviven al proceso, hay una población que reacciona fuertemente ante los antígenos propios, la cual debe ser eliminada o modificada. Una vez identificados los linfocitos, existen dos alternativas: eliminación por apoptosis, mecanismo conocido como selección negativa; o disminución de la afinidad del receptor, también denominada edición del receptor. Se han identificado mecanismos adicionales de control que actúan en los órganos periféricos (tolerancia periférica). Entre los mecanismos involucrados en la tolerancia periférica se encuentran la anergia, la inmunoignorancia, la deleción clonal periférica y las células T reguladoras. En sus etapas iniciales, el desarrollo de los linfocitos B ocurre en la médula. En el paso de linfocito pre-B a linfocito B inmaduro ocurre la recombinación somática, que reemplazará la cadena ligera del pre-BCR. En este punto, con el BCR completo, los linfocitos con alta avidez por autoantígenos son eliminados por deleción clonal central y los que presentan moderada avidez experimentan edición del receptor. Otro fenómeno es la “inclusión alélica”, que se refiere a que 50 % de las células B expresa dos o más cadenas livianas diferentes, en contraposición al concepto de “exclusión alélica”, que postula que un linfocito maduro expresa solo una forma de cadena liviana y una forma de cadena pesada en su receptor, esto es, que las dos cadenas livianas que conforman el BCR son iguales. La inclusión alélicas explica por qué un número importante de linfocitos autorreactivos escapa a la edición del receptor entran en los órganos periféricos. El 10 % de los linfocitos generados en la médula ósea sobreviven, migran al bazo como células B transicionales 1. Ahí, las células B transicionales que presentan avidez moderada o alta por autoantígenos son eliminadas; aquellas con avidez baja o muy baja entran en anergia o ignorancia. Las células BT2 anérgicas pueden revertir esta condición si son expuestas a fuertes dosis de BAFF, dosis altas de antígeno o estimulación fuerte de células T. Si lo anterior ocurre, estas células anérgicas sobreviven y se dirigen a los centros germinales junto con las células B ignorantes. La falla en el mecanismo de anergia ha sido implicada en la aparición de enfermedades autoinmunitarias. CD = células dendríticas, CBT = células B transicionales, CBN = células B naïve. 

En cuanto a las células B, el BCR autorreactivo con alta afinidad se modifica primero mediante la edición del receptor en medula ósea; si el BCR permanece autorreactivo, se induce apoptosis. La segunda ronda de selección tiene lugar en el centro germinal, después de la hipermutación somática. La tolerancia central no puede controlar totalmente la autorreactividad, por lo que se liberan clones de células T y células B para permitir un amplio repertorio inmunológico; por lo tanto, los mecanismos de tolerancia periférica son importantes para evitar las manifestaciones autoinmunitarias⁴⁵ (Figura 2).

Los trastornos de la apoptosis, en los cuales están afectadas las vías del ligando Fas-Fas o de la caspasa, ocasionan enfermedades autoinmunitarias graves, citopenia y linfoproliferación debido a la supervivencia de clones autorreactivos en la periferia.⁴⁶ Una clave reguladora de la tolerancia periférica son naturalmente las células T reguladoras (Treg), que mantienen la homeostasis inmunológica por vía celular por medio de la proteína CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated protein 4) y factores solubles, incluida la interleucina 10 y TGFb (transforming growth factor-b).⁴⁷ Además de las células Treg naturales y las inducibles, han sido identificados subconjuntos de células Treg y células B reguladoras.⁴⁸ El papel fundamental de las células Treg en la tolerancia ha sido ilustrada en pacientes con IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome), debido a mutaciones en FOXP3.⁴⁹

Varios grupos han encontrado defectos en las células Treg, tanto en número como en función, en pacientes con IDCV, particularmente en aquellos con autoinmunidad.^50,51 Se han identificado dos defectos moleculares que afectan la función de las células Treg: la haploinsuficiencia de CTLA-4, un receptor que actúa como regulador negativo en las células Treg y la deficiencia de CTLA-4, que deteriora la función de estas células y lleva a procesos de autoinmunidad sistémica severa con progresiva hipogammaglobulinemia.⁵² La deficiencia de la proteína LRBA causa un síndrome similar a IDCV con autoinmunidad.⁵³ Recientemente, Lo et al. vinculó ambas formas de inmunodeficiencia porque LRBA participa en el tráfico vesicular y en el reciclaje de receptores como CTLA-4 en las células T.⁵⁴

Las vías de señalización intracelular son esenciales para varios procesos que incluyen activación celular, diferenciación, supervivencia y apoptosis. La adecuada señalización del TCR es necesaria para la selección tímica de las células T. La señalización defectuosa del TCR se ha observado en pacientes con IDCV en varios estudios,⁵⁵ pero hasta ahora no se ha establecido un vínculo formal con los procesos autoinmunitarios. Por el contrario, varias señales deficientes en las células B se han asociado a procesos autoinmunitarios similares a IDCV. La primera en ser reportada fue la aparición de autoinmunidad en pacientes con defectos moleculares del complejo correceptor BCR, incluidos CD19 y CD81.^56,57 De la intrincada interacción entre varias señales durante la activación de los linfocitos, dos importantes vías de señalización genéticamente afectadas en los pacientes son las moléculas PI3K (phosphatidylinositol-4,5-bisphate3-kinase) y NF-κB (nuclear factor kappa B). PI3K pertenece a una familia de diferentes clases de enzimas activadoras y reguladoras, que permiten segundos mensajeros en las células inmunes especialmente importante para su longevidad. Mutaciones en ganancia de función o pérdida de función en los componentes reguladores de PI3K causan inmunodeficiencia con hipogammaglobulinemia, células T senescentes, linfoproliferación y autoinmunidad.^58,59

A través de una cascada de eventos de fosforilación, la señalización de NF-κB se inicia mediante la formación de heterotrímeros entre BCL10 (B-cell lymphoma), MALT1 (mucosa associated lymphoid tissue lymphoma-translocation gene) y CARD11 (caspase recruit domain protein) en linfocitos. Defectos monogenéticos en los componentes de la vías de señalización NF-κB a menudo se presentan tempranamente y como una inmunodeficiencia combinada; hasta ahora se han descrito principalmente manifestaciones inflamatorias y enteropatías.⁴⁵ Por el contrario, los defectos en las subunidades NF-κB1 y NF-κB2, descubiertos recientemente en casos familiares de IDCV, están claramente asociado a diferentes formas de manifestaciones autoinmunitarias.^60,61

Por otra parte, mutaciones que afectan a la proteína ICOS (inducible T-cell coestimulator) están relacionadas con defectos en la vía de NF-kB, ya que los receptores de ICOS activan a NF-κB, activación esencial para la diferenciación terminal de las células B y la tolerancia inmune.⁶² Ambas deficiencias de ICOS y NF-κB resultan en un fenotipo parecido a IDCV con manifestaciones autoinmunitarias.⁶³

Una mutación en PLCγ2 (1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate phosphodiesterase gamma 2) conduce a un síndrome con urticaria por frío, hipogammaglobulinemia y autoinmunidad, posiblemente debido a que la señal PLCγ2 está constantemente activa.⁶⁴ En forma similar, los defectos homocigotos en PKCδ (protein kinase C delta) causan procesos autoinmunitarios acompañados de deficiencia de anticuerpos en algunos pacientes, debido a pérdida de un regulador negativo de activación de células B, defectos en la señalización a través del BCR, disminución del calcio intracelular e internalización del complejo del BCR.⁶⁵

El deterioro de la señalización intracelular de los linfocitos puede interferir con la activación y selección, que se manifiesta en autoinmunidad e inmunodeficiencia. Además, la activación y selección de linfocitos está controlada por las citocinas y la inducción de los STAT (signal transducer and activator of transcription), que desempeñan funciones específicas en la supervivencia y diferenciación de los linfocitos. Recientemente, mutaciones de ganancia de función en STAT1 y STAT3 se asociaron a manifestaciones clínicas de inmunodeficiencias, hipogammaglobulinemia y desregulación inmunológica. Aunque la candidiasis mucocutánea crónica se manifiesta en mutaciones de ganancia de función en STAT1 y se asocia a alteración de la inmunidad de las células Th17, el fenotipo es similar a IPEX, con hipogammaglobulinemia en algunos pacientes a pesar del conteo y función normales de las células Treg.⁶⁶ Respecto a las mutaciones heterocigotas de ganancia de función en STAT3, se ha visto que 50 % de estos pacientes tiene hipogammaglobulinemia y en casi todos existe autoinmunidad multiorgánica secundaria a una reducción de la función de las células Treg.⁶⁷

Un defecto monogénico que se describió en pacientes con IDCV y que tiene manifestaciones autoinmunitarias fue la deficiencia de la proteína TACI (transmembrane activator and CAML interactor). Especialmente pacientes con mutaciones heterocigotas muestran mayor riesgo de autoinmunidad debido a una selección central y periférica alterada.⁶⁸ Curiosamente, la deficiencia completa de BAFF-R (B-cell activating factor receptor) no está asociada a enfermedades autoinmunitarias.⁶⁹ En el Cuadro 4 se indican los defectos monogénicos en pacientes con un fenotipo de IDCV y manifestaciones autoinmunitarias.

Tratamiento para pacientes con IDCV y manifestaciones autoinmunitarias

Para el tratamiento de pacientes con IDCV y enfermedades autoinmunitarias se han utilizado agentes inmunosupresores amplios, incluidos los corticosteroides, metotrexato y azatioprina, entre otros, que pueden colocar a los pacientes, ya inmunodeficientes, con un riesgo aún mayor de infecciones. Para pacientes con IDCV y un defecto genéticamente indefinido, el uso de rituximab para citopenias autoinmunitarias en IDCV es uno de los tratamientos más eficaces y seguros. Su uso fue documentado por primera vez en 2004^70,71 y su eficacia y seguridad están bien establecidas, especialmente para la púrpura trombocitopenia idiopática.⁷²

Si bien la eficacia de rituximab con citopenias autoinmunitarias puede deberse en parte a la disminución de células B y, como consecuencia, el agotamiento de los autoanticuerpos. Se cree que su éxito en pacientes con IDCV también se debe en parte a su efecto sobre las células T, destacando nuevamente la importancia de anomalías de células T en IDCV. Está documentado el riesgo potencial de linfopenia persistente de células B después del tratamiento con rituximab,⁷³ pero este riesgo se compensa con el continuo uso de terapia de reemplazo de inmunoglobulina.

En 2008, la Food and Drug Administration aprobó otras terapias que incluyen agonistas del receptor de trombopoyetina para el tratamiento de la trombocitopenia asociada a cirrosis, los cuales han demostrado éxito en el tratamiento de la trombocitopenia en IDCV y otras inmunodeficiencias.⁷⁴ Las lesiones inflamatorias y granulomatosas de los pulmones, hígado e intestino responden mal a la terapia de reemplazo de inmunoglobulina sola y, por lo tanto, a menudo requieren corticosteroides, eventualmente en combinación con inmunosupresores (ciclosporina A, azatioprina y otros).⁷⁵

En los últimos años, gracias a los recientes avances moleculares y hallazgos genéticos en la IDCV, se han aplicado enfoques más específicos que conducen a mejores resultados a través de la medicina de precisión. Un ejemplo sería el medicamento abatacept, una proteína compuesta por la región Fc de la IgG1 fusionada al dominio extracelular del receptor proteínico CTLA-4, que se ha utilizado para tratar enfermedades autoinmunitarias y que mostró resultados prometedores. El abatacept inhibe la activación de las células T, bloqueando selectivamente la unión específica de los receptores de CD89/CD86 de las células presentadoras de antígeno al CD28 de las células T. Para las deficiencias de CTLA y LRBA, abatacept ha demostrado buenos resultados.⁷⁶

Aún faltan ensayos prospectivos sobre la efectividad de los fármacos inmunosupresores en la IDCV. La esperanza de vida de los pacientes con IDCV ha mejorado considerablemente durante los últimos 30 años, desde los primeros 12 años hasta más de 50 años en la actualidad. La reducción de la supervivencia se asoció significativamente a la edad en el momento del diagnóstico, menor IgG basal, mayor IgM y menos células B periféricas. El riesgo de muerte fue 11 veces mayor para los pacientes con complicaciones no infecciosas como linfoma, hepatitis crónica, enfermedad pulmonar estructural, enfermedad gastrointestinal crónica y manifestaciones autoinmunitarias.²⁶ Por lo tanto, el desarrollo de mejores marcadores de diagnóstico sustitutos para la presencia y actividad de estas complicaciones secundarias, así como nuevos enfoques terapéuticos, son un desafío importante para los próximos años en la atención de los pacientes con IDCV. En el Cuadro 5 se resumen las estrategias terapéuticas que en la actualidad se utilizan para el tratamiento de los pacientes con IDCV y manifestaciones autoinmunitarias.

Conclusión

Se sabe que la autoinmunidad es parte de los síntomas de presentación y del curso clínico de las IDCV. En algunos pacientes, las manifestaciones autoinmunitarias han sido la primera manifestación, especialmente las citopenias autoinmunitarias, por lo tanto, se aconseja la detección rutinaria de la concentración de inmunoglobulinas en suero en pacientes que cursan con alguna citopenia autoinmunitaria. El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias es difícil en los pacientes con IDCV, en vista de que puede ser necesaria una inmunosupresión prolongada, indeseable en estos pacientes.

Estas condiciones plantean importantes desafíos diagnósticos y terapéuticos para los médicos que atienden a estos pacientes. La causa genética de la IDCV sigue siendo desconocida en la inmensa mayoría de los pacientes; la secuenciación masiva ha proporcionado un nuevo enfoque para identificar las mutaciones en pacientes con IDCV. Se espera que, con la ayuda de los avances recientes en el diagnóstico genético, cambien los regímenes terapéuticos en las complicaciones autoinmunitarias, con el empleo de anticuerpos monoclonales específicos en las células inmunes, moléculas de bioingeniería dirigidas contra citocinas proinflamatorias, que mejoren o reemplacen gradualmente a las terapias inmunosupresoras convencionales.

Otras innovaciones, incluida la expansión de células Treg e, incluso, la alteración de la composición de la microflora de la mucosa (con bacterias comensales de bioingeniería) también están generando herramientas útiles para el tratamiento de la autoinmunidad en pacientes con IDCV. Los nuevos conocimientos pueden ayudar a comprender mejor las bases de los procesos autoinmunitarios en los pacientes con IDCV, lo cual servirá para atenderlos eficazmente.