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Antecedentes
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus del género lentivirus causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida).1 En 1982, los datos epidemiológicos definieron que el contagio se produce por vía sexual, sanguínea y materno-fetal. Un año después se aisló por primera vez el agente causal en el Instituto Pasteur de París. En 1984 se identificó la molécula CD4 como el receptor principal del VIH y como su diana celular.2 En México, las cifras de personas afectadas por este padecimiento de acuerdo a CENSIDA desde 1983-2018 son de 198 227 casos, de los cuales 78 873 ya cuentan con diagnóstico de sida.3
La Organización Mundial de la Salud recomienda trimetoprima con sulfametoxazol (TMP-SMX) como fármaco de elección en áreas con alta prevalencia de VIH y sistemas de salud débiles para la profilaxis de comorbilidades asociadas al sida. Antes de la amplia utilización de la terapia antirretroviral altamente efectiva y la profilaxis contra Pneumocystis jirovecci, la neumonía por este ocurría en 70 a 80 % de los pacientes con sida, con una mortalidad de 20 a 40 % entre los individuos con mayor inmunosupresión. Actualmente, 90 % de los casos de infección por Pneumocystis jirovecii ocurre en pacientes VIH-positivos con un recuento de células CD4 < 200 μL o 14 % o más.4
Las sulfamidas antimicrobianas producen, fundamentalmente, reacciones adversas de tipo cutáneo en 2 a 4 % de los individuos sanos tratados; sin embargo, aproximadamente de 50 a 60 % de los pacientes con sida presentan con mucha mayor frecuencia este tipo de reacciones. Las reacciones adversas producidas por las sulfamidas varían desde cuadros leves como urticaria, exantema fijo medicamentoso, eritema multiforme y exantemas maculares hasta reacciones graves, como anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson y necrosis epidérmica tóxica. En estos dos últimos casos está contraindicado cualquier intento de desensibilización. En la mayoría de los cuadros de reacciones adversas derivados de sulfamídicos no se ha descrito el mecanismo inmunológico implicado, salvo algunos casos en los cuales se ha demostrado mediación por IgE.5
La desensibilización se ha definido como el procedimiento por el cual a un paciente alérgico a un fármaco se le administran dosis crecientes de dicho fármaco con el propósito de inhibir temporalmente su capacidad de respuesta alérgica. Consiste básicamente en administrar el fármaco en cantidades inicialmente muy bajas y progresivamente crecientes, hasta alcanzar la dosis terapéutica en un tiempo que oscila entre unas horas y varios días.6 En la práctica clínica existen situaciones en las que el riesgo vital exige una actuación rápida y en estos casos se pone en marcha la denominada “administración cautelosa” del fármaco. Este término se refiere a los casos en los que se aplica desensibilización aun cuando no se haya podido confirmar una reacción mediada por IgE.
En general se considera que la desensibilización pierde su efectividad al suspender la administración del fármaco por un periodo superior a 48 horas. Es deseable que la medicación que administra esté bien etiquetada y que la adrenalina esté precargada en la cabecera del enfermo.6 En 1990, a 30 pacientes masculinos con previo diagnóstico de VIH se les administró una solución que contenía 4 mg/mL de sulfa-metoxazol, dosificando 1 mL cada seis horas (cuatro dosis), para después duplicar la dosis inicial y administrar el medicamento cada seis horas, repitiendo cada 24 horas hasta alcanzar una dosis final de 1200 mg cuatro veces al día, con buenos resultados.7
En 1994 se reportó un estudio en el que se incluyeron 28 pacientes con diagnóstico previo de VIH, conteo de CD4 < 200 células/mm3 e historia de alergia a TMP-SMX, a quienes se aplicó el protocolo de desensibilizacion de 10 días, con un seguimiento de cuatro a seis semanas después del procedimiento; se obtuvo éxito en 23 pacientes, falla en cuatro y en uno no se terminó por causas personales.8 En 2014 se publicó un estudio de 72 pacientes VIH negativos a quienes en diferentes grupos se les aplicó esquemas de desensibilización de un día de seis o 14 pasos, otros recibieron esquemas de > 1 día de 10 pasos; en todos se obtuvieron buenos resultados sin efectos adversos que pusieran en riesgo la vida.9
El objetivo de la presente investigación fue comparar la eficacia y seguridad de dos esquemas de desensibilización a TMP-SMX en pacientes VIH-positivos atendidos en un Centro Ambulatorio para la Prevención y Atención en SIDA e Infecciones de Transmisión Sexual de la ciudad de Puebla, Puebla.
Métódos
De marzo de 2018 a octubre de 2019 se incluyendo pacientes con VIH-positivos que presentaron alguna reacción adversa a TMT-SMX, las cuales se registraron en una base de datos considerando la dosis del fármaco, la temporalidad desde la administración hasta la reacción, así como la variedad clínica del efecto adverso. Se incluyeron pacientes que ameritaron continuar con el TMP-SMX en un protocolo de desensibilización, previo el consentimiento informado que forma parte del procedimiento de auorización en la institución. En este grupo se reportó el esquema implementado y los resultados que se obtuvieron. Los pacientes hospitalizados recibieron un esquema de desensibilización rápido de seis horas y los que estaban en consulta externa, el esquema de desensibilización de 10 días; en total se incluyeron 20 pacientes, cinco con esquema desensibilización rápida y 15 con esquema de 10 días.
Los pacientes entraron a uno de dos esquemas de desensibilización oral de TMT-SMX:
El esquema desensibilización de 10 días (esquema 1) se utilizó en pacientes ambulatorios, administrando la dosis diaria hasta alcanzar la dosis terapéutica. Este esquema se realizó con una concentración inicial de 0.4/2 mg/mL mediante una dilución 1:20 de la solución 40 mg/200/5 mL (8-40 mg/mL) (Cuadro 1).
El esquema de desensibilización rápida (esquema 2) consistió en un procedimiento de seis horas, administrando la dosis cada media hora, hasta alcanzar la dosis terapéutica. Este esquema se realizó mediante tres diluciones secuenciales (10 veces la dilución) de una solución de TMT-SMX disponible de 40 mg/200 mg/5 mL (8-40 mg/mL). Este esquema fue administrado a todos los pacientes que requirieron desensibilización rápida por estar en internamiento en el servicio de infectología por enfermedad activa (neuroinfección, neumonía, etcétera) sensible a TMT-SMX (Cuadro 2).
Cuadro 1. Esquema de desensibilización a TMP-SMX de 10 días
| Día | Dosis | Concentración o tableta | Cantidad |
| 1 | 0.4/2 | 0.4/2 mg/mL | 1 mL |
| 2 | 0.8/4 | 0.4/2 mg/mL | 2 mL |
| 3 | 1.6/8 | 0.4/2 mg/mL | 4 mL |
| 4 | 3.2/16 | 0.4/2 mg/mL | 8 mL |
| 5 | 8/40 | 8/40 mg/mL | 1 mL |
| 6 | 16/80 | 8/40 mg/mL | 2 mL |
| 7 | 32/160 | 8/40 mg/mL | 4 mL |
| 8 | 32/160 | 8/40 mg/mL | 8 mL |
| 9 | 32/160 | 80/400/tableta | 1 tableta |
| 10 | 160/800 | 80/400/tableta | 1 tableta |
TMP-SMX = trimetroprima con sulfametoxazol.
Cuadro 2. Esquema de desensibilización a TMP-SMX de seis horas
| Jeringa | Concentración | Dosis | Dosis en mL |
| 1 | 1:1000 | 0.2/1 μg | 0.025 |
| 2 | 1:1000 | 0.6/3 μg | 0.075 |
| 3 | 1:1000 | 1.8/9 μg | 0.225 (0.25) |
| 4 | 1:1000 | 6/30 μg | 0.75 |
| 5 | 1:1000 | 18/90 μg | 2.25 |
| 6 | 1:1000 | 60/300 μg | 7.5 |
| 7 | 1:100 | 0.2/1 mg | 2.5 |
| 8 | 1:100 | 0.6/3 mg | 7.5 |
| 9 | 1:10 | 1.8/9 mg | 2.5 |
| 10 | 1:1 | 6/30 mg | 0.75 |
| 11 | 1:1 | 18/90 mg | 2.25 (2.5) |
| 12 | 1:1 | 60/300 mg | 7.5 |
TMP-SMX = trimetoprima con sulfametoxazol.
El control de los pacientes se prolongó hasta terminar la desensibilización; los pacientes que entraron al esquema 2 fueron seguidos durante las primeras 24, 48 y 72 horas posteriores a la desensibilización y después a los siete, 14, 30 días y cada dos meses hasta completar seis meses posdesensibilización
Los pacientes que entraron al esquema 1 fueron vigilados durante todo el proceso y al finalizar la desensibilización fueron seguidos a los siete, 14 y 30 días y posteriormente cada dos meses hasta completar seis meses posdesensibilización.
Para el análisis estadístico se obtuvieron promedios y desviación estándar, para lo cual se empleó prueba U de Mann-Whitney, χ2 y prueba exacta de Fisher.
Resultados
En total se incluyeron 20 pacientes. Previo al inicio de la desensibilización, los pacientes presentaron los síntomas en piel (Figura 1); el grupo de desensibilización con esquema 1 presentó rash generalizado, angioedema, eritema-exantema, eritema morbiliforme y urticaria; el grupo de desensibilización rápida (esquema 2) solo presentó rash generalizado y exantema (Figura 1).
Figura 1. Reacciones cutáneas por trimetoprima-sulfametoxazol en pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana. Esquema 1 = desensibilización de 10 días de duración. Esquema 2 = desensibilización de seis horas de duración.
En total, 15 pacientes entraron al esquema 1 (Cuadro 1) y cinco al esquema 2 (Cuadro 2). De los 20 pacientes solo uno fue del sexo femenino; el promedio de edad para el esquema 1 fue de 27.4 ± 5.7 años, con intervalo de 21 a 38 años y rango de 17 años; para el esquema 2 el promedio de edad fue de 33.6 ± 8 años, con intervalo de 24 a 46 años y rango de 22 años. En el Cuadro 3 se muestran las variables demográficas, clínicas e inmunológicas en estado basal, comparando los grupos correspondientes a cada esquema.
Cuadro 3. Comparación basal de los datos demograficos, inmunológicos y clínicos de pacientes VIH-positivos con reacción a TMP-SMX que recibieron esquemas de desensibilización disintos
| Característica | Desensibilización 10 días | Desensibilización 6 horas | p |
| Edad (años) | 27.4 ± 5.7 | 33.6 ± 8.3 | 0.18* |
| Sexo | 15 hombres | 4 hombres | 0.75** |
| 0 mujeres | 1 mujer | ||
| Orientación sexual | Homosexual 13 | Homosexual 3 | 0.47*** |
| Heterosexual 1 | Heterosexual 1 | ||
| Bisexual 1 | Bisexual 1 | ||
| Categoría clínica | 1-2 individuos | 1- 0 individuos | 0.42** |
| 2, 3 individuos | 2, 2 individuos | ||
| 3, 10 individuos | 3, 3 individuos | ||
| CD4 | < 200-12 individuos | <200-3 individuos | 0.37*** |
| > 200, 3 individuos | > 200, 2 individuos | ||
| Carga viral | < 1000-11 individuos | <1000-4 individuos | 0.76*** |
| > 1000, 4 individuos | > 1000, 1 individuos | ||
| Eosinófilos | >7 %-3 individuos | >7%-2 individuos | 0.37*** |
| < 7 %-12 individuos | > 7%-3 individuos |
*U de Mann-Whitney. **Prueba exacta de Fisher. ***Chi cuadrada. TMP-SMX = trimetoprima con sulfametoxazol.
Se compararon las características demográficas, inmunológicas y categoría clínica de ambos grupos previas a la desensibilización; se apreció que no había diferencias estadísticamente significativas, lo que los hacía comparables (Cuadro 3).
El intervalo promedio de la reacción original a TMP-SMX fue de menos de seis horas. Todos los pacientes de ambos grupos toleraron la desensibilización (Cuadro 4); tres presentaron reacción de hipersensibilidad leve, uno de ellos en el día 2 del procedimiento con eritema y prurito, otro rash el día 5 y otro prurito el día 7. Estos tres pacientes pertenecían al esquema 1 de tratamiento (10 días) y terminaron su desensibilización en los días 17, 15 y 13, respectivamente. A estos pacientes no se les suspendió el procedimiento, solo se repitió la dosis anterior a la sintomatología durante algunos días hasta que toleraron las dosis que provocaron los síntomas. En el paciente con reacción en el día 2 se repitieron 0.4 mg por siete días, en el paciente con reacción al quinto día se repitieron 3.2 mg por cinco días y en el paciente con reacción al séptimo día se repitieron 16 mg por tres días.
Cuadro 4. Reacciones adversas en esquemas de desensibilización en pacientes VIH-positivos
| Número de paciente | Síntomas | Reacción | Dosis a la que hizo reacción | Dosis de continuación | Término de esquema 1 | Término de esquema 2 |
| 1 | Ausente | 10 días | ||||
| 2 | Ausente | 10 días | ||||
| 3 | Ausente | 10 días | ||||
| 4 | Prurito | Día 7 | 32/160 mg | 16 mg/3 días | 13 días | |
| 5 | Ausente | 10 días | ||||
| 6 | Eritema-prurito | Día 2 | 0.8/4 mg | 0.4 mg/7 días | 17 días | |
| 7 | Ausente | 10 días | ||||
| 8 | Ausente | 10 días | ||||
| 9 | Ausente | 10 días | ||||
| 10 | Ausente | 10 días | ||||
| 11 | Ausente | 10 días | ||||
| 12 | Rash | Día 5 | 8/40 mg | 3.2 mg/5 días | 15 días | |
| 13 | Ausente | 10 días | ||||
| 14 | Ausente | 10 días | ||||
| 15 | Ausente | 10 días | ||||
| 16 | Ausente | 6 horas | ||||
| 17 | Ausente | 6 horas | ||||
| 18 | Ausente | 6 horas | ||||
| 19 | Ausente | 6 horas | ||||
| 20 | Ausente | 6 horas |
El seguimiento de los pacientes una vez terminada la desensibilización para el esquema 1 fue a los siete, 14 y 30 días y luego cada dos meses hasta completar seis meses posdesensibilización.
Los pacientes del esquema 2 se siguieron durante las 24, 48 y 72 horas posteriores a la desensibilización; luego a los días 7, 14 y 30, respectivamente, y después cada dos meses hasta completar seis meses posdesensibilización.
Discusión
El TMP-SMX es un antibiótico esencial en los pacientes con infección por VIH para la prevención de gérmenes oportunistas. Aproximadamente 40 a 60 % de los pacientes desarrolla rash, lo cual lleva a descontinuar la medicación; el mecanismo preciso de esta reacción es desconocido. El rash y el angioedema fueron las reacciones adversas al TMP-SMX más frecuentemente encontradas en nuestro estudio, lo cual también es referido por Hoosen et al.10
En esta investigación se incluyeron pacientes con VIH-positivos que presentaron reacción adversa en piel a TMP-SMX, a quienes se aplicó uno de dos procedimientos de desensibilización: el esquema 1 de 10 días para pacientes de consulta externa y el esquema 2 de seis horas para pacientes hospitalizados, en los que había mayor urgencia de continuar el tratamiento antimicrobiano. Ambos grupos fueron comparables en sus características demográficas, sin diferencias significativas en sus niveles de CD4, carga viral y estadío clínico (p > 0.05 en prueba de proporciones para variables categóricas). Nuestros resultados mostraron eficacia de 100 % con ambos esquemas. En cuanto a seguridad, en el esquema 1 solo tres pacientes tuvieron eritema que no ameritó la suspensión de la desensibilización, solo regresar a la dosis previa en la que no hubo reacción; en el esquema 2 no hubo efectos adversos. Nuestros resultados satisfactorios con el esquema 1 coinciden con los de Absar et al., quienes incluyeron 28 pacientes con VIH en un procedimiento de 10 días de duración con el que alcanzaron 85 % de eficacia.8 Yoshisawa et al. tuvieron 88 % de eficacia en 17 pacientes con el mismo procedimiento de desensibilización.11 Demoly et al. obtuvieron 95 % de eficacia con un esquema de seis horas en un número de pacientes mayor que el nuestro.12
La ausencia de una prueba diagnóstica para hipersensibilidad al TMP-SMX en pacientes VIH-positivos hace crítico el análisis de desensibilización.13 En la reacción típica inducida por TMP-SMX en pacientes VIH-positivos, caracterizada por erupción maculopapular, se desconoce el mecanismo responsable y por lo general no se debe a anticuerpos de IgE o IgG específicos para el fármaco.14 La palabra desensibilización no necesariamente implica cambios inmunológicos, sino que expresa un procedimiento con administración incrementada de TMP-SMX, el cual ha sido descrito como seguro y efectivo.15
