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Antecedentes
En 2009, la prevalencia de enfermedades alérgicas en la población mexicana fue de 42.6 %.1 El asma y la rinitis fueron las afecciones alérgicas más comunes, con una tasa de prevalencia de 14.9 y 19.6 %, respectivamente, seguidas de dermatitis atópica (18.7 %), conjuntivitis alérgica (17.9 %) y erupciones cutáneas (3.2 %), en las que el grupo más afectado fue el pediátrico.1 La enfermedad alérgica ocurre por la carga genética de cada individuo y por los efectos del ambiente, tales como polución, el uso de adyuvantes en la elaboración de vacunas (alumbre) y la exposición a partículas aeroalergénicas. La inflamación alérgica es una respuesta compleja mediada por la producción de inmunoglobulina E (IgE) y la participación de diferentes estirpes celulares (mastocitos, células plasmáticas, eosinófilos) y el endotelio vascular.2 Se ha observado que la multisensibilización a aeroalérgenos y alérgenos alimentarios aumenta el riesgo de desarrollar asma durante la infancia;3 sin embargo, existe poca información acerca de la sensibilización a elementos de la microbiota y su posible relación con la enfermedad alérgica de las vías respiratorias.4 Información reciente apoya que la disbiosis se ha relacionado con el desarrollo de la alergia alimentaria, alergia respiratoria, asma, autismo y trastorno depresivo mayor (TDM).5
Se ha observado que el microbioma de las vías respiratorias, tanto superior como inferior, tiene una composición similar (Staphylococcaceae, Propinobacteriaceae, Streptococcaceae, Corynebacteriaceae, Veillonellaceae y Prevotellaceae); sin embargo, difieren en la biomasa, mayor en las vías respiratorias superiores.3,6 La composición del microbioma de las vías respiratorias de los pacientes asmáticos está altamente correlacionada con el grado de hiperreactividad bronquial, lo que sugiere que componentes bacterianos específicos pueden potenciar la respuesta alérgica de las vías respiratorias.3 También se ha observado que la disbiosis (cambios en la composición del microbioma y aumento o disminución de la biomasa) puede tener efecto en las concentraciones séricas de IgE.7
Lo anterior denota la poca información acerca de la frecuencia y magnitud de la reactividad de pacientes con alergia respiratoria a elementos del microbioma habitual en el contexto de las pruebas intradérmicas que se realizan de rutina.
Objetivos
Analizar la frecuencia y magnitud de la reactividad a 38 alérgenos diferentes.
Analizar estadísticamente la distribución de la probabilidad de respuesta alérgica a los alérgenos probados, además de establecer la probabilidad conjunta de los grupos de alérgenos más frecuentemente reactivos.
Explorar mediante un enfoque probabilístico, la selección de alérgenos individuales para fines de inmunoterapia (IT).
Método
Se realizó un análisis retrospectivo de la base de datos de pruebas intradérmicas de pacientes atendidos en el Servicio Externo de Alergología del Hospital Central Militar en la Ciudad de México. Se estudiaron los datos de 208 pacientes (hombres, mujeres y niños mayores a ocho años) con diagnóstico de enfermedad alérgica respiratoria perenne (asma, rinitis, rinosinusitis y rinofaringitis de repetición, cuadro 1), a quienes se aplicaron 38 alérgenos mediante pruebas intradérmicas durante cinco años. La frecuencia de reactividad se valoró como la frecuencia de respuesta positiva en el total de pacientes. La magnitud de la reactividad se midió como la suma de las respuestas positivas a cada alérgeno en todos los pacientes. Se empleó una escala numérica discreta (con base en el tamaño de la roncha), que se codificó de la siguiente forma:8
Cuadro 1 Datos demográficos de pacientes con enfermedad alérgica respiratoria
| Niños n = 115 (55.3 %) |
Adultos n = 93 (44.7 %) |
|||
| Edad promedio (años) | ||||
| Sexo masculino | 10.43 | 22.03 | ||
| Sexo femenino | 10.67 | 24.51 | ||
| Total | ||||
| n | n | n | % | |
| Sexo | ||||
| Masculino | 41 | 32 | 73 | 35.1 |
| Femenino | 74 | 61 | 135 | 64.9 |
| Rinitis alérgica | 4 | 19 | 23 | 11.05 |
| Rinitis alérgica + asma | 2 | 2 | 4 | 1.92 |
| Rinosinusitis crónica | 61 | 52 | 113 | 54.3 |
| Rinosinusitis crónica + asma | 10 | 5 | 15 | 7.2 |
| Rinofaringitis crónica | 26 | 10 | 36 | 17.3 |
| Rinofaringitis crónica + asma | 2 | 0 | 2 | 1.0 |
| Asma | 10 | 5 | 15 | 7.2 |
Los alérgenos fueron suministrados por un distribuidor local (AllergoFarma Laboratorios). Las bacterias y hongos fueron cepas de colección del Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos. La suma del total de pacientes reactivos a cada alérgeno se utilizó para establecer la probabilidad directa de reactividad a cada uno de ellos. Por otro lado, la probabilidad conjunta (PC) de los alérgenos más reactivos se calculó multiplicando la probabilidad directa (pd) de reactividad individual de los alérgenos seleccionados, como se muestra en la siguiente ecuación:
Donde: la probabilidad conjunta es igual al producto de las probabilidades directas a, b y c.
La estadística descriptiva de las variables se expresó en gráficos de frecuencia y tablas de puntuaciones; asimismo, se exploró la normalidad de la distribución de probabilidad y se expresó como curva de normalidad. Las variables discretas se describieron como porcentajes y puntuaciones. Se utilizó chi cuadrada y prueba exacta de Fisher; una p ≤ 0.05 se consideró como indicativa existencia de asociación entre pares de variables.
Resultados
Los datos de la reactividad cutánea presentada por los 208 sujetos a los 38 alérgenos aplicados se describen en la figura 1. Se observó reactividad en 93.7 % de los sujetos expuestos al alérgeno de ácaro (Dp 1). Asimismo, 91.82 % respondió al antígeno bacteriano (Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis); en tanto que hubo reactividad a Candida albicans en 79.32 % de los sujetos. Los alérgenos de polen de Amaranthus retroflexus y Artemisia ludoviciana indujeron reactividad en 79.8 y 78.9 % de los casos, respectivamente. La magnitud de la reactividad por alérgeno se clasificó tal como se muestra en el cuadro 2. El 22 % de los pacientes fue reactivo a diferentes especies de polen de malezas nativas de México, en tanto que la reactividad a mohos se observó en 15 % de los sujetos.
Figura 1 Perfil de reactividad cutánea a 38 alérgenos. Ac= ácaro, Pc = polvo casero, Bt = antígeno bacteriano, PZH = polvo de zona húmeda. La sumatoria de la magnitud de reactividad a cada uno de los alérgenos permitió ordenarlos de forma descendente.
Cuadro 2 Distribución de los alérgenos con base en la magnitud de la reactividad
| Reactividad | ||
| Alta (≥ 250 puntos) |
Media (200-249 puntos) |
Alta (< 200 puntos) |
| Ácaro (Dermatophagoides pteronyssinus) |
200-249 puntos | Baja |
| Antígeno bacteriano (Staphylococcus aureusy Staphylococcus epidermidis) 600 × 106 UFC |
< 200 puntos | Hormodendrum sp. |
| Helliantus | Monilia sp. | |
|
Candida albicans(proteínas de sobrenadante de cultivo 600 × 106 UFC) |
Mucorinea sp. | |
| Capriola dactylon | Rhizopus spp. | |
| Salsola kali | Ambrosia elatior | |
| Lolium perenne | Artemisia vulgaris | |
| Plantago major | Chenopodium album | |
| Alternaria | Fusarium sp. | |
| Amaranthus palmerii | Atriplex bracteosa | |
| Fraxinus americana | Cosmos bipinnatus | |
| Artemisia tridentata | Franseria tenuifolia | |
| Ambrosia trifida | Goldenrod | |
| Helminthosporium | ||
| Eucalyptus | ||
| Ligustrum vulgare | ||
| Populous l. | ||
| Cephalosporium | ||
| Penicillium spp. | ||
Cabe destacar que los antígenos de la microbiota probados que se encuentran habitualmente en las vías aéreas en humanos parecen ser reconocidos como alérgenos en gran parte de los sujetos, induciendo de este modo una respuesta mediada por IgE. Los datos de reactividad descritos permiten correlacionar la frecuencia de reactividad con la puntuación de magnitud de reactividad a cada alérgeno. La correlación de las dos variables muestra una probabilidad de distribución normal con un patrón lineal de distribución (figura 2).
Figura 2 Correlación lineal entre la frecuencia de reactividad a cada alérgeno ensayado y la magnitud de la reactividad a cada uno, observada en la cohorte. La graficación permitió observar la formación de una recta, que sugiere una distribución de probabilidad normal, muy similar a la de otros fenómenos biológicos estudiados. La adición subsecuente de otros alérgenos con fines de prueba parece no modificar dicha distribución de probabilidad, dada la correlación descrita, para este fenómeno bidimensional en este estudio.
Las probabilidades directas de reactividad individual a los alérgenos que aquí se analizaron fueron las siguientes: Dermatophagoides pteronyssinus, p = 0.9375; Staphylococcus aureus-Staphylococcus epidermidis, p = 0.91; Candida albicans, p = 0.79. Los datos se analizaron mediante la prueba exacta de Fisher; además, se encontró asociación entre el alérgeno bacteriano y la proteína de Candida albicans (p < 0.05).
Debido a que la evaluación de la contribución individual de cada alérgeno a la inflamación de las vías respiratorias es difícil, ya que puede existir reactividad dérmica positiva a varios alérgenos al mismo tiempo,9 se calculó la probabilidad conjunta de los alérgenos con mayor reactividad y magnitud de respuesta partiendo de la probabilidad directa de cada uno de inducir respuesta inflamatoria mediada por IgE. La probabilidad de que Dp 1 y el antígeno bacteriano (Staphylococcus aureus-Staphylococcus epidermidis) en conjunto puedan causar reacción alérgica inflamatoria fue de 0.8608, mientras que la probabilidad conjunta para Dp 1 y Candida albicans fue de 0.7436 y la probabilidad conjunta de antígeno bacteriano y Candida albicans fue de 0.7283. Finalmente, se evalúo la probabilidad conjunta de los tres alérgenos Dp 1, antígeno bacteriano y Candida albicans, que tuvo una probabilidad de 0.6827 de inducir respuesta inflamatoria mediada por IgE en conjunto.
Discusión
Los resultados sugieren que una proporción importante de los pacientes con inflamación alérgica de las vías respiratorias están sensibilizados a antígenos microbianos. Al igual que lo observado por Stenzel10 y Fujimura,3 esta sensibilización resulta de la exposición a largo plazo causada por la colonización de Staphylococcus en piel y vías respiratorias.11 Los pacientes con inflamación alérgica (eccema atópico y asma intrínseca, respectivamente) estaban colonizados por Staphylococcus aureus más frecuentemente (> 80 %) comparados con los controles sanos (< 30 %).3,12 Esta sensibilización aumenta con el uso prolongado de antibióticos y adyuvantes de vacunas.
La respuesta inflamatoria alérgica a Staphylococcus al parecer se debe a que los antígenos expresados en la cápsula, pared y membrana celular, al igual que los exoproductos activan las células T, ya sea a través de la unión a la cadena β de los receptores de células T (TCR) o específica: el TCR reconoce antígenos en las moléculas MHC de clase II en células presentadoras de antígeno (APC).12,13,14
La interacción de Staphylococcus aureus con el hospedero ejerce diferentes efectos en la respuesta inmunitaria de este. Por ejemplo, la proteína A de Staphylococcus interfiere con la opsonización al unirse a la porción Fc de la IgG. La proteína A de Staphylococcus atenúa la respuesta inflamatoria al inducir la movilización de TNFR1 hacia la superficie epitelial, cuyo ligando induce desprendimiento del receptor activo.15 Por su parte, los anticuerpos monoclonales antiTNF-α parecen modular la inflamación de las vías respiratorias causada por Staphylococcus aureus.15
Además, la enterotoxina B de Staphylococcus facilita la sensibilización de las células CD4+ cuando se aplican nasalmente alérgenos como la ovoalbúmina; además, también puede activar los linfocitos B y ocasionar un sesgo hacia TH2. Lo anterior exacerba la inflamación alérgica crónica y provoca respuestas inmunitarias intensas mediadas por IgE.13 Estudios recientes reportan que las proteínas de Staphylococcus aureus similares a serina proteasa (Spls) tienen propiedades alergénicas debido a que pueden inducir la producción de anticuerpos IgG4 e IgE, al ser reconocidas por las células T y B a través de receptores antígeno específicos.10
La sensibilización a los superantígenos de Staphylococcus no solo ocasiona reacción inflamatoria alérgica de vías respiratorias, sino que también aumenta la frecuencia de sensibilización a otros aeroalérgenos, generando así niveles altos de IgE en suero y recuento alto de eosinófilos al realizar la comparación con sujetos que no están sensibilizados a estos superantígenos.16
Candida albicans es otro microorganismo propio de la microbiota humana que mostró alta frecuencia de reactividad en los pacientes. Muñoz et al.17 observaron que los pacientes con rinitis alérgica estaban frecuentemente colonizados por Candida. Baldacci et al.18 observaron que otros hongos como Alternaria y Aspergillus son causantes de inflamación alérgica crónica, principalmente en ambientes húmedos. Estos resultados contrastan con lo encontrado en la literatura, ya que no menciona a Candida albicans como un posible inductor de procesos alérgicos. No obstante, la elevada prevalencia de sensibilización a Candida albicans en la población adulta permitió explorar la hipersensibilidad tardía a candidina en sujetos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
Por otro lado, los resultados de la elevada frecuencia de reactividad a Dermatophagoides pteronyssinus eran esperados, ya que la proteína Dp 1 parece ser el factor etiológico más frecuente en el desarrollo de inflamación alérgica respiratoria crónica, asociado a la ubicuidad del ácaro en el microambiente del hogar.8,12,18
La aplicación de pruebas intradérmicas a antígenos bacteriano debe estandarizarse, debido a que las formulaciones disponibles pudieran dar lugar a resultados variables, relacionados con factores como la cantidad de unidades formadoras de colonias en la suspensión de prueba, o al empleo de solución de lisados bacterianos en los que se utilice el sobrenadante cristalino (obtenido por decantación del precipitado), o bien, si se emplea la suspensión que contiene biomasa, dado que el primero de ellos descarta estructuras antigénicas de importancia y su aplicación puede generar un sesgo en la interpretación de la reactividad.
Los resultados sugieren una relación probabilística causa-efecto entre la sensibilización y reactividad a elementos de la microbiota y la inflamación alérgica crónica de las vías respiratorias. Hasta el presente estudio no se conocía la probabilidad de reactividad a una mezcla de alérgenos, por lo que la probabilidad conjunta (aproximadamente de 0.69) de Dp 1, Staphylococcus aureus-Staphylococcus epidermidis y Candida albicans sugiere que un número significativo de sujetos con alergia respiratoria crónica muestra reactividad conjunta a esos alérgenos. La respuesta biológica humana a la exposición a otros alérgenos podría adoptar una distribución probabilística similar en una muestra más grande, con base en la distribución lineal observada al correlacionar la frecuencia y magnitud de la reactividad.
Los resultados de esta investigación apoyan que algunos componentes de la microbiota inducen una respuesta inmunitaria significativa en el ser humano, debido, por un lado, a las características fisicoquímicas del microbioma y, por otro, a la prolongada relación microbiota-hospedero, además de la elevada prevalencia de sensibilización. En conjunto, estos factores explican la cronicidad de la inflamación alérgica en una gran proporción de los pacientes, por lo que se sugiere la aplicación rutinaria de pruebas intradérmicas a antígenos microbianos en la práctica clínica.
No se descarta la activación inespecífica de las células cebadas dérmicas por antígenos de Staphylococcus; sin embargo, los hallazgos reportados en el estudio de Diana Patiño et al. sugieren que la respuesta cutánea a este antígeno es similar en los pacientes y los controles.4
En conclusión, los resultados de esta investigación sugieren que algunos elementos de la microbiota de las vías respiratorias son importantes estímulos antigénicos que generan inflamación alérgica crónica y enfermedad clínica perenne en una alta proporción de pacientes atópicos. Tanto Staphylococcaceae como Candidaceae son potentes antígenos que estimulan la producción de IgE específica. La frecuencia de respuesta específica a estos antígenos en la muestra estudiada y la probabilidad conjunta de respuesta permiten sugerir la aplicación del antígeno bacteriano y Candida albicans de forma rutinaria en la práctica clínica. La respuesta alérgica a la microbiota representa un fenómeno biológico general, identificable mediante pruebas ID, que permite postular la existencia de inflamación alérgica causada por esta. Constituye una nueva base para el diagnóstico, la interpretación de la reactividad y el diseño del tratamiento de la enfermedad alérgica respiratoria crónica.
