Antecedentes

Cuando se tiene una pregunta de investigación y se comienza a preparar una propuesta de investigación, es necesario realizar una revisión de la literatura para conocer que se ha hecho al respecto sobre el tema en cuestión y lo que aún no se conoce. No obstante, una búsqueda de artículos no es suficiente, el proceso tiene que realizarse sistemáticamente formulando una pregunta PICO (P = población, I = intervención, C = comparador, O = desenlace); realizar la búsqueda de esa manera incrementa la probabilidad de encontrar todas las publicaciones relevantes. Adicionalmente es necesario que el investigador sea objetivo e incluya todos los artículos que hayan tratado de contestar su pregunta de investigación, independientemente de sus resultados; incluir solo los artículos que apoyen la hipótesis de trabajo no solo sesgará la propuesta, sino que es una conducta deshonesta.

Una situación que puede poner en riesgo la validez de una investigación es cuando no se evalúan las variables potencialmente confusoras o modificadoras del efecto. Dado que es imposible que los investigadores conozcan absolutamente todas las variables que intervienen en la relación causa-efecto de interés, deben hacerse todos los esfuerzos por conocerlas por medio de la literatura.

Justificación

No nos detendremos mucho en este apartado dado que hemos profundizado en ello en otra publicación.⁸ Lo más relevante es hacer énfasis en que si una propuesta de investigación no está adecuadamente justificada sería antiético realizarla. En términos generales, un protocolo de investigación debe ser factible y sensato; si no será posible terminar la investigación, más vale no comenzarla. Con base en la revisión de la literatura que se realizó, sugerimos revisar detenidamente los resultados de los artículos encontrados y preguntarnos si en efecto no hay una respuesta a nuestra pregunta. Si existe suficiente evidencia para contestar la pregunta de investigación no se justifica la realización del proyecto, ya que se estaría privando a los participantes del estudio de la posibilidad de obtener el mejor tratamiento o se les estaría sometiendo a procedimientos innecesarios. Adicionalmente debemos preguntarnos acerca de la relevancia y aplicabilidad del conocimiento que se va a adquirir: si el potencial de impactar la práctica clínica es bajo, entonces no sería ético realizar la investigación.

Objetivo

Es indispensable que el objetivo del proyecto sea claro tanto para el lector como para el investigador, porque a veces el propio investigador no tiene claro el objetivo principal a partir del cual se va a redactar todo el protocolo. De no tener claro el objetivo, es probable que haya discordancias y se ponga en riesgo la validez científica del todo el proyecto.

Existe un concepto que se llama objetivo latente, razón por la cual queremos realizar una investigación. Por ejemplo, si se desea efectuar un estudio de factores de riesgo para complicación posquirúrgica en pacientes sometidas a mastectomía radical, el objetivo latente es implementar acciones para modificar esos factores de riesgo y disminuir la frecuencia de complicaciones. Es indispensable que tengamos claro el objetivo latente de nuestra propuesta de investigación y cuáles serían los pasos tanto si se comprueba la hipótesis como si los resultados son contrarios a los esperados. No debemos olvidar que debe ser congruente el título con el objetivo principal, los objetivos secundarios y la metodología.

Pregunta de investigación

En el ámbito de los ensayos clínicos existe un término llamado “clinical equipose”, acuñado por Freedman en 1987 y que significa “un estado genuino de duda por parte del investigador clínico con respecto a los méritos terapéuticos de cada brazo del ensayo clínico”.⁹ Este término puede ser extrapolado a todos los tipos de estudio, tanto los estudios observacionales como a los experimentales. El equipoise es una argumentación con una descripción exhaustiva de la evidencia, que muestre que no existe una respuesta previa a la pregunta de investigación. Si bien, en casi todos los casos existirán antecedentes de estudios previos, deben quedar dudas o huecos en el conocimiento para justificar realizar un nuevo proyecto. Si la pregunta de investigación puede ser contestada con una revisión de la literatura, es antiético efecutar el proyecto. Este apartado precede a la formulación de la pregunta de investigación.

Hipótesis

Debemos asegurarnos que valdrá la pena llevar a cabo la investigación, por lo que la principal reflexión en cuanto a la hipótesis es si el efecto que esperamos es clínicamente relevante. No siempre un efecto que sea estadísticamente significativo tendrá un impacto clínico. Por esta razón, en los protocolos la hipótesis debe contener dirección y magnitud. Dirección se refiere a la sospecha a priori de cuál será el efecto de la maniobra (ya sea de riesgo o de protección para el individuo). La magnitud se refiere al efecto clínico esperado.

Criterios de selección

Las características que se busca que tengan los participantes de la investigación son especificadas en esta sección, con el fin de incluir sujetos que representen a la población blanco.¹⁰ Es importante reflexionar sobre los criterios de inclusión y exclusión e identificar si alguno no está justificado por razones científicas y tiene alguna connotación de discriminación o explotación. Es válido agregar criterios de exclusión para la propia protección de los sujetos si se considera que estarían en algún riesgo por participar en la investigación. No obstante, primero debe considerarse algún mecanismo de protección dentro del protocolo antes de eliminar la oportunidad de poder formar parte del proyecto. La exclusión sistemática de “grupos” que se consideran vulnerables como niños o mujeres embarazadas deberán estar sustentados en razones científicas o de beneficencia y no por su situación de “vulnerabilidad”. Esta exclusión sistemática puede provocar la falta de estudio en estos grupos.

Cálculo del tamaño de muestra

Al realizar el cálculo del tamaño de muestra deben fundamentarse los datos que se sustituiran en la fórmula,¹¹ por ejemplo, la media y desviación estándar de la variable de desenlace de los grupos que serán comparados.

Es importante que ante varias fuentes de donde obtener esta información, se utilice la del estudio que tenga la mayor calidad metodológica y no la del artículo que de un menor tamaño de muestra.

Dado que es posible manipular el poder (1-beta) y el valor de alfa para disminuir o incrementar el tamaño de muestra, lo correcto es elegir el valor de alfa y beta convencional, con el fin de evitar algún tipo de manipulación. Lo correcto sería elegir el número de sujetos que nos proporcionen un poder de 90 % en lugar de 80 %. Si por conveniencia elegimos un tamaño de muestra insuficiente, no podremos comprobar o rechazar la hipótesis, por lo que se habrá realizado en vano el proyecto.

El cálculo de tamaño de muestra sin manipulaciones y apegado a buscar una diferencia clínicamente significativa ayuda a la evaluación de la factibilidad del estudio. Si antes de ejecutar el proyecto se anticipan problemas para alcanzar el número de participantes necesarios deberá reconsiderarse la propuesta o considerarse un muestreo multicéntrico.

Muestreo

El muestreo se refiere a la técnica por medio de la cual el equipo de investigación selecciona una muestra de sujetos a partir de una población determinada. Una vez calculado el tamaño de muestra, es necesario describir el método de selección de los participantes candidatos a ingresar a la investigación, lo cual tiene implicaciones éticas.

Lo éticamente deseable es que todas las personas elegibles tengan la misma oportunidad de ser seleccionadas, por lo que deben tenerse los elementos necesarios para asegurar que así sea si el reclutamiento no es aleatorio; es necesario que el equipo de investigación al menos mencione el mecanismo por el cual no se favorecerá a un grupo particular de personas. El grupo de investigadores debe reflexionar sobre la forma en la que se realizará la solicitud del consentimiento informado, especialmente la manera como se favorecerá la comprensión de los objetivos del proyecto, evitando, al mismo tiempo, extralimitarse al querer influir en los candidatos en su toma de decisión. Es importante, que se proporcione a los candidatos el suficiente tiempo para que puedan tomar una decisión consciente sobre su participación o declinación. Adicionalmente, se debe reflexionar si se están otorgando las suficientes protecciones a individuos con autonomía disminuida. Se considera que los médicos tratantes que sean a la vez los investigadores deben evitar estar involucrados en el proceso de consentimiento informado para evitar “influencias indebidas”, dado que los pacientes pueden encontrar difícil negarse a cualquier solicitud que les haga su médico.¹²

Diseño de investigación

No obstante que los métodos que se decidan utilizar a lo largo de la investigación sean, en un inicio, científicamente válidos, vale la pena que el investigador se cuestione si el diseño planteado permitirá contestar la pregunta de investigación, si se requiere un diseño experimental o un diseño observacional, siendo esta opción de primera elección cuando exista falta de información que justifique un ensayo clínico, o si el tiempo de seguimiento será suficiente para observar el desenlace.

De no contar con instrumentos válidos o estandarizados, se considera que no es ético emplearlos porque la información obtenida a partir de los mismos invalidará los resultados de la investigación; esta recomendación aplica específicamente cuando el equipo de investigación es consciente de la falta de robustez de los resultados esperados.

En las investigaciones observacionales en las que se realicen pruebas diagnósticas es inaceptable que se deje sin tratamiento a participantes que fueron identificados con una condición que requiere tratamiento. Asimismo, en los estudios experimentales, el equipo de investigación deberá asegurarse que los participantes que ingresen al estudio no estén perdiendo la oportunidad de ser tratados competentemente al formar parte de la investigación, que el comparador que se elija sea el tratamiento recomendado, o bien, que la comparación con placebo esté plenamente justificada.

Además, será necesario explicar claramente las válvulas se seguridad para identificar y tratar oportunamente los riesgos o daños que pudiera sufrir un participante. Todos los eventos adversos deben ser reportados a la institución que avala el proyecto, así como al patrocinador, de contar con él. El mecanismo de reporte de eventos adversos debe quedar establecido en el protocolo, en especial los graves.

Plan de análisis estadístico

Si los resultados de una investigación se analizan inadecuadamente, toda la investigación puede verse invalidada. Un análisis estadístico inadecuado puede resultar en médicos tomando decisiones terapéuticas que perjudiquen la salud de pacientes. Independientemente de si los errores se cometen no intencionalmente por falta de conocimiento o si intencionalmente de comete fraude con los datos, las consecuencias pueden ser graves. Este apartado debe redactarse con cuidado y responsabilidad, abarcando no solamente las pruebas que se van a utilizar, sino la forma de analizar los datos faltantes, así como las variables por las cuales se estratificará o ajustará el análisis. De igual manera, en estudios experimentales, los resultados del análisis por intención a tratar y del análisis por protocolo diferirán, por lo que deberá hacerse el compromiso de efectuar ambos.

Aspectos éticos

Para este momento pareciera innecesario incluir un apartado de aspectos éticos dado que a lo largo del protocolo se ha considerado la parte ética, no obstante, en esta sección del protocolo hay cuestiones específicas que deben ser incluidas. El grado de riesgo de la investigación es una de ellas. Si se tiene duda sobre el grado de riesgo de una investigación debe consultarse el artículo 17 del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación en Salud, donde se encuentra una lista si bien completa más no exhaustiva, de lo que se considera una investigación sin riesgo, de riesgo mínimo y riesgo mayor que el mínimo.⁶ En lugar de afirmar que se cumplirá con lo estipulado en los documentos regulatorios, tal como ya fue comentado en un artículo que se publicó en esta misma revista,⁵ lo relevante es la explicación del cómo y el porqué.

Sabemos que una investigación es ética cuando es valiosa, es válida en términos científicos, la selección de los sujetos es justa, el balance riesgo-beneficio es adecuado, se somete a revisión independiente, cuando se realiza un proceso de consentimiento informado válido y se respeta tanto a los potenciales participantes como a los sujetos que ya fueron incluidos en la investigación.⁴ Con el fin de no ser redundantes al duplicar información encontrada en otras partes del protocolo, se sugiere hacer referencia al lugar del protocolo donde puede verificarse el cumplimiento de cada uno de estos puntos. Por ejemplo, en cuanto a la validez científica podrá hacerse referencia al cálculo de tamaño de muestra en cierta página; o la selección justa de los sujetos puede hacer referencia a los criterios de selección, mencionando que las características que hacen elegible a un sujeto están relacionadas con razones científicas y de protección a los participantes y no con razones de discriminación o disponibilidad de estos.

El ejercicio del balance riesgo-beneficio debe realizarse contrastando los potenciales beneficios y riesgos que puedan presentarse. Esta ponderación entre riesgos y beneficios debe incluir solamente los beneficios directos y relacionados con la investigación, no los beneficios indirectos o beneficio no relacionados con la investigación. Debe también plantearse los mecanismos por los cuales se maximizarán los beneficios y se minimizarán los riesgos.

La principal razón por la cual se realiza investigación es para generar conocimiento que sea generalizable, por lo que una actividad obligatoria es la diseminación del conocimiento obtenido a partir las investigaciones. Solo si la sociedad ganará conocimiento, lo que requiere que se compartan los resultados, ya sean positivos o negativos, puede justificarse la exposición a riesgos de sujetos humanos de investigación. Por lo anterior, debe incluirse un plan de publicación de los resultados. Adicional a la publicación de los resultados, es indispensable que se incluya el plan de publicar el protocolo en una base de datos pública, antes de la inclusión del primer participante como lo indica la Declaración de Helsinki.²

No debe olvidarse explicar suficientemente la manera en que se protegerán los datos personales de los participantes.

Finalmente, cualquier conflicto de intereses debe ser declarado, especialmente los económicos. No obstante, el investigador debe ser honesto consigo mismo e identificar otros intereses personales que pudieran limitar su objetividad en la conducción y análisis de los resultados y asegurarse de que sus intereses personales no limiten su capacidad de ser objetivos.

En este artículo no se profundiza en las preguntas que los investigadores debieran hacerse al redactar el formulario de consentimiento informado, sin embargo, en el artículo previo⁵ se describe con detalle los componentes de la carta.

Referencias

Es importante que las referencias que se incluyan en el protocolo estén actualizadas: lo que consideramos verdad en un momento, puede no serlo al siguiente día, de ahí la importancia de incluir las referencias más actualizadas en la materia de estudio. Adicionalmente, nos ayuda a asegurarnos que no se ha contestado recientemente nuestra pregunta de investigación. A menudo sucede que algunos autores con tal de tener más publicaciones envían a las revistas los resultados de una investigación fraccionados en varios manuscritos o publican los resultados de un estudio como preliminares y al agregar más participantes envían de nuevo a publicación el mismo estudio.