Antecedentes

El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes y afecta aproximadamente a 300 millones de personas en el mundo, con prevalencia, gravedad y mortalidad que va en aumento.¹ En Colombia se estima una prevalencia de 9.2 % en niños entre uno y cuatro años y de 8.6 % en aquellos entre los cinco y 17 años.²

La mayoría de los niños con asma son fáciles de tratar con dosis bajas de medicamentos, pero muchos permanecen sintomáticos a pesar de los esfuerzos terapéuticos.¹ El asma grave puede afectar aproximadamente a 4.5 % de los niños con asma en edad escolar (10 años) y a 0.5 % de la población infantil general;³ en ellos se incluyen los niños con “asma severa problemática”, definida como el asma mal controlada a pesar del tratamiento con 400 µg de fluticasona al día o su equivalente de corticoide inhalado, agonista β2 de acción prolongada, antileucotrienos o teofilina. Estos pacientes se caracterizan por diversos grados de síntomas diurnos que por lo general son persistentes, con exacerbaciones graves y frecuentes, aumento en el uso de esteroides sistémicos, altas tasas de consulta médica no programada (urgencias) y hospitalizaciones, deterioro en la función pulmonar, alteración de la calidad de vida, con un alto impacto económico y social dado que es una enfermedad costosa a pesar de su baja prevalencia.⁴

Se ha identificado que entre 50 y 80 % de los pacientes con asma severa problemática son alérgicos y es más frecuente en niños.⁵ El omalizumab (OMB), anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra el dominio Cε3 de la inmunoglobulina E (IgE), impide la degranulación de mastocitos y basófilos y disminuye las concentraciones plasmáticas de IgE libre. Está indicado como tratamiento adicional en los pacientes con asma alérgica moderada grave que no han respondido al tratamiento instaurado en el paso 4 de GINA (Global Initiative for Asthma).¹ La eficacia y seguridad de este medicamento se ha demostrado en estudios clínicos controlados y ha mostrado disminución de la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, hospitalizaciones y visitas al servicio de urgencias, reducción en la carga de los medicamentos concomitantes y mejoría en la gravedad de los síntomas diarios y la calidad de vida, con pocos efectos adversos.^4,6,7,8 En Colombia está aprobado su uso desde el 2005 para el tratamiento de los pacientes mayores de 12 años con asma moderada a grave alérgica e IgE entre 30 y 1500 kU/mL; desde el 2010 se extendió a pacientes mayores de seis años con las mismas características.

Se han realizado algunos estudios en la “vida real” con OMB, principalmente en población mayor de 12 años, sin hacer diferenciación entre la respuesta de los adolescentes y los adultos.^{9,10,11,12,13,14,15} Estos estudios son importantes dado que los desenlaces de los ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria no siempre se traducen en los hallazgos de la práctica médica cotidiana, donde las condiciones de heterogeneidad en los pacientes son mayores en cuanto a la gravedad de la sintomatología, los patrones de tratamiento, la adherencia y las conductas médicas individuales ante el paciente. En este tipo de estudios se ha encontrado que OMB es altamente eficaz en el tratamiento del asma alérgica grave:^16,17 mejora el control del asma, disminuye las exacerbaciones y hospitalizaciones, evita los ingresos a la unidad de cuidados intensivos pediátricos por asma, además de disminuir las dosis de los esteroides inhalados y la necesidad de esteroide oral de forma permanente, aunque se cuenta con pocos estudios de este tipo en menores de 12 años^8,17 y en países latinoamericanos donde los recursos pueden ser limitados,^18,19 como Colombia.

Dado lo anterior, se plantea este estudio con el objetivo de evaluar la respuesta con la adición de OMB en condiciones de la vida real, en niños con asma moderada a grave persistente sin control en el paso 4 o 5 de GINA.

Método

Estudio observacional con seguimiento de 12 meses en la vida real, con recolección de la información de forma retrospectiva. Se eligieron pacientes con diagnóstico de asma alérgica persistente moderada o grave con niveles de IgE sérica ≥ 30 UI/mL, entre los seis y 17 años, que recibieron OMB de 16 semanas a un año. Se excluyeron los pacientes en tratamiento previo con OMB, con diagnóstico de otras enfermedades asociadas con la elevación de IgE (inmunodeficiencias primarias, aspergilosis broncopulmonar alérgica, entre otras) o con enfermedad pulmonar crónica diferente a asma.

En el estudio participaron neumólogos pediatras y alergólogos de seis ciudades de Colombia, quienes definían el inicio con omalizumab en cada paciente según su criterio y elegían la dosis subcutánea con base en las tablas de prescripción del medicamento,²⁰ sin ser influidos por los autores de esta investigación. Los médicos tomaron la información de la historia clínica de cada paciente.

Se tomó como tiempo cero el inicio del medicamento y se evaluaron los desenlaces a los cuatro y 12 meses de tratamiento. Se recolectó la información de forma retrospectiva.

El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Antioquia (Medellín, Colombia), de acuerdo con las regulaciones locales y fue aceptado por las otras instituciones.

Resultados

Entre enero de 2007 y febrero de 2014 se refirieron al estudio 82 pacientes, de los cuales se incluyeron 61 pacientes, 21 fueron excluidos del análisis, 13 debido a que no tenían datos basales y ocho porque no cumplieron los criterios de elegibilidad (Figura 1). A los 12 meses se analizaron 53 pacientes, ya que hubo 10 pacientes que no continuaron con el medicamento por diferentes causas (Figura 1). Los pacientes provenían de ciudades como Medellín, Bogotá, Cali, Popayán, Neiva y Cartagena. En el Cuadro 1 se muestran las características basales de la población.

Figura 1 Diagrama de flujo de los niños con asma tratados con omalizumab. 

En el año previo, 47 (77 %) niños requirieron al menos una hospitalización, de los cuales 27 (44 %) fueron hospitalizados dos veces o más. De todos los pacientes, 22 (36 %) ingresaron a la UCIP durante alguna hospitalización y 10 (16 %) requirieron ventilación mecánica invasiva. El ausentismo escolar mayor de 10 días ocurrió en 53 pacientes (87 %).

El 62 % (38) de los pacientes tenía dosis de ICS alta y 38 % (23), dosis media; 92 % (56) recibía antileucotrieno y 97 % (59), β2 de larga acción. Solo un paciente tomaba esteroide sistémico continuo; 49 % (30) recibió ciclos cortos (entre tres y cinco días) de esteroide oral por exacerbaciones en el año anterior al inicio de OMB; 47 % (14) de los pacientes recibió más de seis ciclos y 42.6 % (26), inmunoterapia contra ácaros.

Los pacientes presentaron niveles basales de IgE sérica entre 37.4 y 9308 IU/mL; 14 pacientes (23 %) tenían niveles de IgE > 1500 UI/mL, valores superiores al rango de prescripción aprobado. Los pacientes con valor de IgE > 1500 UI/mL no presentaron diferencias significativas en la puntuación del ACT-C (p = 0.52), del ACT (p = 0.41), síntomas nocturnos (p = 0.19), exacerbaciones (p = 0.45) ni hospitalizaciones (p = 0.71), comparados con los que tenían valores < 1500 IU/mL; 19 pacientes (31 %) presentaban sensibilización a más de tres alérgenos.

Se realizó espirometría previa al inicio del OMB a 29 niños, 21 (72.4 %) tenían espirometría normal y solo dos presentaron un VEF₁ por debajo de 60 % del valor predicho.

El promedio de la dosis de OMB fue de 0.015 mg/kg/IgE (UI/mL), con un rango entre 0.001 y 0.08 mg/kg/IgE (UI/mL); 40 pacientes (65.6 %) recibieron una dosis quincenal y el restante (34.4 %), una dosis mensual.

De acuerdo con la percepción del médico tratante, 56 % (34) de los pacientes tuvo adherencia al tratamiento con OMB; 44 % (27) presentó dificultades para la aplicación rigurosa del medicamento, debido principalmente a problemas administrativos con la aseguradora de salud en 28 % de los casos (17), 8.2 % (5) tuvo dificultades para asistir a los controles médicos y un paciente tuvo un evento adverso no serio, sin embargo, decidió suspender el tratamiento.

En cuanto al control del asma, se encontró que la mejoría a los 12 meses de seguimiento fue estadísticamente significativa (p = 0.001), similar en los dos grupos de edad (Cuadro 2).

La espirometría de control se realizó en 41 % (25), con un promedio de VEF₁ pre y posbroncodilatador de 84 ± 21.8 % y 92 ± 18.4 % del valor predicho, no siendo estadísticamente significativo al compararse con la espirometría basal (p = 0.79 y p = 0.72, respectivamente).

En el análisis bivariado según el control del asma no se encontraron diferencias estadísticamente significativas para la edad menor o mayor de 12, número de exacerbaciones en el año previo (< 3 o ≥ 3), sensibilización en la prueba de punción cutánea (< 3 o ≥ 3) ni niveles de IgE (< 1500 IU/mL o ≥ 1500).

A los 12 meses de tratamiento con OMB se reportó disminución en alguno de los medicamentos controladores en 73 % de los pacientes (46); 62 % disminuyó la dosis de ICS y 8 % (cinco) suspendió estos medicamentos (Figura 2).

Figura 2 Variación en el uso de esteroides inhalados al inicio del tratamiento con omalizumab y a los 12 meses. 

Además, se disminuyó la dosis promedio de ICS a 396 ± 298 μg, que fue estadísticamente significativa (p = 0.02); 54 % (33) suspendió el β2 de larga acción y 11.5 % (siete), el antileucotrieno.

En cuanto a las comorbilidades se encontró que la mayoría de los pacientes percibió mejoría en los síntomas: rinitis alérgica en 96.7 % (59), conjuntivitis alérgica en 80 % (49), dermatitis atópica en 18 % (11) y alergia alimentaria en 100 % (cuatro).

Se presentaron eventos adversos en 21.3 % de los pacientes (13), tres presentaron más de un evento adverso y solo un paciente presentó anafilaxia en dos ocasiones (evento adverso serio). Entre los eventos adversos no serios, 38 % (cinco) presentó exantema inespecífico, 23 % (tres) dolor en el sitio de aplicación, 15.4 % (dos) infección del tracto respiratorio superior y un paciente presentó cefalea, síntomas gastrointestinales y mialgias, sintomatología relacionada con la aplicación inadecuada del medicamento.

Discusión

En este estudio se evidenció el beneficio del tratamiento con OMB como tratamiento complementario en los pacientes con asma moderada a severa sin control adecuado a pesar de recibir la medicación controladora.

Algunos hallazgos en este estudio fueron similares a los encontrados en un metaanálisis realizado en niños y adultos²¹ en el que se reportó una reducción absoluta de 10 % de las exacerbaciones con OMB, a diferencia con el placebo entre 16 y 60 semanas y una disminución en las hospitalizaciones, con un razón de momios (RM) = 0.16, IC 95 % = 0.06-0.42 en pacientes con asma moderada a grave. En esa investigación también se encontró que en los pacientes con OMB se pudo retirar el ICS en mayor medida que en el grupo placebo (RM = 2.50, IC 95 % = 2.00-3.13) y disminución en la dosis diaria de estos, con una diferencia de medias ponderada de −118 μg de dipropionato de beclometasona y su equivalente por día (IC 95 % = −154 a −84), hallazgo que se confirmó en nuestro estudio.

En una revisión sistemática de 2016²² se evidenció beneficio con el OMB en el control de los síntomas, las exacerbaciones, el ausentismo laboral y escolar y en la función pulmonar; asimismo, reducción en el uso de los recursos sanitarios como ingresos a urgencias, hospitalizaciones e ingresos a la UCIP, menor estancia hospitalaria, disminución en la dosis y cantidad de medicamentos para el control del asma grave y mayor calidad de vida.

En un estudio en la vida real en 104 niños franceses con asma severa, se encontró un mejor control del asma con el manejo adicional con el OMB tanto a las 20 como a las 52 semanas, disminución de las exacerbaciones en 72 % durante el año de seguimiento y disminución de 30 % de la dosis de ICS, pudiéndose suspender el esteroide oral en todos los pacientes, hallazgos muy similares a los reportados en el presente estudio.¹⁷ Llama la atención en este estudio que nueve pacientes (14 %) se encontraban en el paso 3 de GINA, cinco no recibían antileucotrienos, dos no recibían β2 de larga acción y 30 pacientes (48 %) tenían dosis intermedia del ICS.

En un país como Colombia, con bajos recursos económicos y problemas serios en el sector de la salud, se debería considerar primero agotar otras alternativas (antileucotrieno, agonistas β2 de acción prolongada más esteroide inhalados a dosis altas) y dejar el OMB como última opción y solo para casos de asma severa. Lo anterior puede estar influido por la indicación en Colombia para pacientes con asma modera a severa. Para aclarar este punto es importante realizar estudios de costo-efectividad en Colombia.

Entre las pruebas realizadas inicialmente se encontró que 91.5 % de los pacientes tenía sensibilización a aeroalérgenos, explicado por las características de alta humedad relativa y clima tropical de Colombia (cálido y húmedo), que favorece la diversidad de fauna acarológica, lo que contrasta con lo encontrado en otras áreas con estacionalidad.

En la evaluación espirométrica inicial de nuestros pacientes, los valores de VEF₁ fueron normales en la mayoría de pacientes a pesar de la gravedad clínica; valores que no se modificaron significativamente a los 12 meses de tratamiento con OMB, aun con la mejoría en los parámetros clínicos, hallazgos similares a lo encontrado en otras investigaciones.^13,15

A pesar de que 22 % de los pacientes (14) tenía niveles de IgE mayores de 1500 IU/mL (valor máximo reportado en la tabla de tratamiento),²⁴ no se encontraron diferencias significativas desde el punto de vista clínico con relación con los que tenían valores menores, sin efectos adversos adicionales. Estos mismos hallazgos fueron encontrados en Australia utilizando la misma tabla de dosificación, con una dosis máxima de 750 mg de OMB para valores superiores de 1100 UI/mL de IgE, sin mostrar diferencias significativas en la escala de síntomas, ingresos hospitalarios, calidad de vida o función pulmonar.^25,26 Deschildre et al. tampoco encontraron diferencias en el control del asma y el valor de IgE menor o mayor de 700 IU/mL.¹⁷

Se requieren más estudios que establezcan la dosis óptima en pacientes con IgE mayor a 1500 IU/mL, ya que los costos del medicamento limitan la extensión de la dosis y puede no ser necesaria. Los hallazgos obtenidos en nuestro estudio sugieren que el valor basal de IgE no es el determinante más importante para definir la efectividad del OMB; se considera prioritario profundizar en investigaciones que permitan predecir la respuesta al OMB con otros biomarcadores diferentes a la IgE, tales como la fracción de óxido nítrico exhalado, el recuento de eosinófilos en sangre y la periostina sérica, respecto a los cuales hay datos limitados.^27,28

El OMB ha presentado un buen perfil de seguridad con pocos eventos adversos comparado con el placebo.⁶ En este estudio se presentaron eventos adversos en 20.6 % de los pacientes y solo un paciente presentó un evento adverso serio. Estos resultados están por debajo de los reportados en la literatura, en la que se describen eventos adversos en 39.4 % de los pacientes y de estos, 6.3 % era serio.⁶ Los eventos adversos no serios como reacciones en el sitio de aplicación se han reportado en 9.1 %,²¹ inferior a la proporción identificada en este estudio. Deschildre et al. registraron más eventos adversos serios que en nuestro estudio, pero esto puede ser por el mayor tamaño de muestra de ese análisis.¹⁷

De acuerdo con la percepción del médico tratante y las dificultades expresadas por los pacientes, la mayoría de estos (57 %) tuvo buena adherencia a la terapia con OMB y completó el año de tratamiento, hallazgo similar al porcentaje reportado en la literatura para cumplimiento terapéutico en asma, que oscila entre 30 a 70 %.²⁹ Hay pocos estudios en la literatura que ilustren el problema de la adherencia con OMB; en uno de ellos se reportó que mientras más frecuente es la dosificación, mayor el número de dosis perdidas; además, a mayor edad y menor el porcentaje de VEF₁, mejor adherencia.³⁰

En este trabajo se observó como la causa más importante para no continuar con el OMB los problemas del acceso a los servicios de salud (82.5 %), que podría estar relacionados con que la mayoría de los pacientes (89.8 %) incluidos pertenecían a población de bajos recursos económicos o con inestabilidad en la vinculación laboral de los padres.

La presente investigación tiene limitaciones relacionadas con la naturaleza del estudio, como la pérdida o no disponibilidad de datos en algunos pacientes a los 12 meses o datos de espirometría y otros exámenes paraclínicos, además del pequeño tamaño de la muestra. Este trabajo abre la puerta para nuevos estudios prospectivos en poblaciones con recursos limitados, evaluando aspectos como calidad de vida, dosis mínima efectiva, duración del tratamiento y estrategias para el mejoramiento de la adherencia, entre otros aspectos relevantes para el manejo de asma de difícil control en niños.

Conclusión

El OMB es efectivo y seguro para el control clínico del asma alérgica moderada y grave, debido a que reduce los síntomas del asma y las exacerbaciones, con buena tolerancia y pocos efectos adversos serios. Sin embargo, aunque se han demostrado en numerosos estudios los beneficios de este medicamento en este grupo de pacientes, los costos asociados impactan negativamente los sistemas de salud, por lo que se deben seguir guías estrictas de indicación. En el paciente bien seleccionado, los beneficios superan las dificultades relacionadas con los costos y evitan el incremento de los indicadores de discapacidad y los costos asociados con el tratamiento de las complicaciones de la enfermedad.