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Antecedentes
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades causadas por defectos genéticos que involucran el desarrollo, mantenimiento y regulación del sistema inmune. Se han descrito más de 150 formas de IDP, las cuales en su mayoría se expresan durante la infancia y con menos frecuencia en adultos.1
La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la inmunodeficiencia sintomática más común en la edad adulta. Tiene una prevalencia de 1 en 25 000 a 50 000 sujetos de la población general. Se presenta a cualquier edad, con una distribución bimodal: el primer pico entre los seis y 10 años y el segundo entre los 18 y 25 años de edad, con un retraso en el diagnóstico entre seis y siete años, a partir del inicio de los síntomas.2,3
El componente genético no ha sido completamente identificado, pero varios genes han sido relacionados con su desarrollo, entre ellos TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cytophilin ligand interactor), BAFF-R (B-cell activating factor receptor) y MSH5 (MutS homolog 5), con una presentación clínica heterogénea entre pacientes con la misma mutación.4,5
Diagnóstico
El diagnóstico de IDCV es de exclusión y debe considerarse en cualquier grupo edad con hipogamma-globulinemia sin causa conocida.
Las causas secundarias incluyen fármacos (glucocorticosteroides, antiepilépticos, anticuerpo monoclonal anti-CD20 [rituximab]), neoplasias (leucemia linfoide crónica, linfomas), síndrome nefrótico, enteropatía perdedora de proteínas y linfangiectasias congénitas.6
Los criterios diagnósticos de IDCV inicialmente fueron propuestos por la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias y el grupo Panamericano de Inmunodeficiencias en 1999; recientemente, en el año 2016, se realizó un consenso internacional con el fin de uniformar dichos criterios, ya que la variedad de manifestaciones clínicas y anormalidades de laboratorio no necesariamente coinciden y pueden ocurrir a lo largo de la vida limitando su identificación.7,8
Los pacientes deben tener al menos una de las siguientes manifestaciones clínicas: infección, autoinmunidad o linfoproliferación y cumplir con los siguientes criterios:
Hipogammaglobulinemia de acuerdo con el rango de referencia para la edad y para el laboratorio en donde se procesó la muestra, en al menos dos determinaciones, con un promedio de tres semanas de diferencia entre cada una. En pacientes con niveles por debajo de 100 a 300 mg/dL, considerados como muy bajos, no es necesario realizar nuevas mediciones si presentan manifestaciones clínicas compatibles, ya que es prioritario el inicio de la terapia de sustitución con inmunoglobulina humana.
Los niveles de IgA o IgM deben estar al menos una desviación estándar por debajo del valor considerado normal para la edad.
En pacientes con niveles de IgG mayores a 100 mg/dL se recomienda evaluar las respuestas a antígenos dependientes e independientes de linfocitos T, en busca de alteración en al menos un tipo de antígeno. La medición de la respuesta específica a anticuerpos - respuesta a antígenos polisacáridos- , tanto basal como posvacunación, puede omitirse si se cumplen los demás criterios y si el retraso en su interpretación condicionará un deterioro en la salud del paciente.
Exclusión de causas secundarias de hipogamma-globulinemia.
Los estudios genéticos se requieren solo en aquellos pacientes que presentan complicaciones, ya que la presencia de defectos genéticos únicos puede convertirlos en candidatos a terapias específicas.9
Proponemos un algoritmo diagnóstico, cuya intención es facilitar la identificación de pacientes adultos con IDCV (Figura 1).
Diagnóstico diferencial
Las causas secundarias de hipogammaglobulinemia, deben ser descartadas en cualquier paciente con sospecha de IDCV, estas incluyen las infecciones, la enteropatía perdedora de proteínas, la pérdida de proteínas de etiología renal, los síndromes genéticos, el uso de fármacos inmunosupresores, otros medicamentos y las neoplasias.10
Clasificación
El esquema de clasificación original se basó en el fenotipo de células B, que estratificaba a los pacientes de acuerdo con la producción de anticuerpos in vitro, de esta manera se dividían en tres grupos: sin producción de inmunoglobulinas, producción solo de IgM o producción normal de inmunoglobulinas M y G (IgM e IgG).11,12
Debido a que estas categorías solo reflejaban la presencia o ausencia de células B de memoria con o sin cambio de isotipo en la sangre periférica, en la actualidad se usan marcadores de superficie de las células B periféricas para agruparlos.
Dos grupos de estudio en IDCV son pioneros en estas clasificaciones utilizando algoritmos similares; el realizado por el grupo alemán, Freiburg, que estableció la clasificación con el mismo nombre, y el realizado por Piqueras et al., que constituye la Clasificación de París. Estos algoritmos fueron combinados para realizar el esquema EUROclass, en un intento por unificar criterios de clasificación de los pacientes con IDCV. Este requiere la medición de los siguientes subtipos de células B: células B totales, células B de memoria IgD- IgM-, células B transicionales y células B CD21low. Y establece dos grupos principales: B+ con más de 1 % de células B y B- con menos de 1 % de células B. El grupo B+ puede subdividirse a su vez en dos, para identificar a los pacientes con un defecto severo en la generación de células B de memoria: smB+ con más de 2 % de células B de memoria con cambio de isotipo y smB- con menos de 2 % de células B de memoria con cambio de isotipo. A su vez, se pueden subdividir nuevamente de acuerdo con las concentraciones de células CD21lowque presenten. Y el grupo de pacientes smB- pueden subdividirse en dos grupos de acuerdo a si presentan valores normales o altos de células B transicionales: smB- Trhicon más de 9 % de células B transicionales y el grupo smB- Trnorm, que presentan menos de 9 % de células B transicionales (Figura 2).12,13
Desafortunadamente, la clasificación basada en células B de memoria ofrece limitada utilidad para el pronóstico ya que algunos pacientes pueden modificar su clasificación a lo largo del tiempo, pero la gran mayoría al menos por periodos cortos de tiempo mantienen fenotipos de células B estables.12
Clínicamente se pueden agrupar a los pacientes en cuatro categorías: otras complicaciones relacionadas con la enfermedad, citopenias, linfoproliferación policlonal (granulomas, neumonía linfocítica intersticial, linfadenopatías persistente inexplicable) y enteropatía de causa desconocida. Las últimas tres categorías se asocian con disminución en la supervivencia, mientras que la ausencia de comorbilidades representa un factor de buen pronóstico.14
Nosotros recomendamos que se utilicen ambas clasificaciones, debido a que deben ser complemento una de la otra y no ser tomadas en forma individual.
Complicaciones de IDCV
El conjunto de manifestaciones clínicas en IDCV constituyen seis categorías principales: infecciones, complicaciones pulmonares, enfermedad granulomatosa o linfocítica policlonal, autoinmunidad, enfermedades gastrointestinales y neoplasias (Figura 3).
Figura 3 Características clínicas más frecuentes de los pacientes con inmunodeficiencia común variable. PTA, púrpura trombocitopénica autoinmune; AHAI, anemia hemolítica autoinmune; LES, lupus eritematoso sistémico.
Se recomienda que durante la evaluación inicial se busquen intencionadamente cada una de ellas y, ante su ausencia, realizar evaluaciones periódicas de acuerdo con la evolución clínica del paciente.
Infecciones
Más de 80 % de los casos cursará con infecciones respiratorias recurrentes como otitis media, neumonía y rinosinusitis, ocasionadas principalmente por bacterias encapsuladas. En una proporción menor se han reportado bacterias anaerobias, cándida y Aspergillus fumigatus.15
El segundo sitio más frecuente de procesos infecciosos es a nivel gastrointestinal, los microorganismos identificados son Campylobacter jejuni, rotavirus y Giardia lamblia.
Las infecciones cutáneas, oculares y renales se presentan en forma variable en 10 a 25 % de los casos.
Los pacientes que cursan concomitantemente con defectos en la inmunidad celular pueden presentar infecciones por gérmenes oportunistas como citomegalovirus, Pneumocystis jirovecci, micobacterias atípicas y criptococo.16
Manifestaciones gastrointestinales
Las manifestaciones gastrointestinales más frecuentes son diarrea crónica, hiperplasia nodular linfoidea y atrofia vellosa, que en conjunto se presentan en 20 a 60 % de los pacientes con IDCV.17
La causa de la enteropatía se desconoce, pero clínicamente se manifiesta con síntomas inespecíficos como estreñimiento, dolor y distensión abdominal.16
Los hallazgos macroscópicos incluyen hiperplasia linfoide nodular, atrofia de vellosidades e inflamación inespecífica. Microscópicamente hay ausencia de células plasmáticas, infiltración intraepitelial de linfocitos e hiperplasia de folículos linfoides.19
El diagnóstico diferencial más importante es con enfermedad celíaca, el cual puede llegar a ser complejo. Sin embargo, la ausencia de células plasmáticas y la hiperplasia linfoide es característica de IDCV; la utilidad de los anticuerpos en este contexto es limitada.
A nivel hepático, la hiperplasia nodular regenerativa HNR se presenta en 5 % de los pacientes con IDCV y puede manifestarse únicamente como elevación aislada de transaminasas. Algunos casos pueden progresar rápidamente a hepatitis autoinmune e hipertensión portal.
Por lo tanto, ante la persistencia de pruebas de funcionamiento hepático anormales sin evidencia de otra causa, deberá considerarse la biopsia hepática, que en caso de mostrar infiltrados linfoides y fibrosis justificará el uso de inmunosupresores, ya que el reemplazo de gammaglobulina no previene el desarrollo de la HNR.20
Manifestaciones pulmonares
La enfermedad pulmonar se presenta en 30 a 70 % y es un motivo importante de morbimortalidad en pacientes con IDCV.
Las bronquiectasias están presentes en 30 a 70 % de los pacientes con IDCV y son atribuibles a infecciones recurrentes; Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus son los microorganismos que frecuentemente colonizan.21
Las enfermedades intersticiales incluyen neumonía intersticial linfoide y enfermedad linfocítica granulomatosa. Ambas se caracterizan clínicamente por disnea progresiva y tos; para su diagnóstico se requiere tomografía pulmonar de alta resolución, que mostrará infiltrados intersticiales, zonas de opacidad y vidrio despulido con o sin fibrosis. Sin embargo, siempre que sea posible deberá realizarse el análisis histopatológico para distinguir ambas entidades, ya que la enfermedad linfocítica granulomatosa, aunque menos frecuente, tiene peor pronóstico.22
Los pacientes con esplenomegalia, citopenias autoinmunes, IgA disminuida y el porcentaje bajo de células CD21low, tienen alto riesgo de desarrollar enfermedad linfocítica granulomatosa.22
El tratamiento de la enfermedad pulmonar está dirigido al problema subyacente.
La administración de gammaglobulina a dosis de 600 a 800 mg/kg/dosis es esencial para prevenir daño pulmonar.
En pacientes con enfermedad pulmonar intersticial el uso de esteroides, rituximab y azatioprina pueden considerarse, no obstante, los datos sobre su uso son limitados por lo que siempre deberá individualizarse el tratamiento.
Manifestaciones cardiacas
No existe mucha referencia en relación con alteraciones cardiacas en pacientes IDCV, la mayoría se asocian a las complicaciones pulmonares, como la afección de cavidades derechas e hipertensión pulmonar secundaria a neumopatía crónica.
Se han reportado otras alteraciones como dilatación del tronco de la aorta, aneurismas aórticos, insuficiencia mitral y tricuspídea.23,24
Autoinmunidad
Las enfermedades autoinmunes están presentes en 20 a 30 % de los pacientes con IDCV y pueden ser la manifestación inicial o única.
Las más frecuentes son púrpura trombocitopénica autoinmune (PTA) y anemia hemolítica autoinmune (AHAI) con una prevalencia de 5 a 8 %, pero se han reportado prevalencias hasta de 50 %.25,26 Pueden presentar concomitantemente, neutropenia autoinmune, PTA y AHAI, dando lugar al síndrome de Evans.
Los pacientes adultos portadores de IDCV pueden presentar, además, enfermedades autoinmunes como artritis seronegativa, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, uveítis, vasculitis, tiroiditis, alopecia, vitíligo, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y lupus eritematoso sistémico.27
El diagnóstico y el tratamiento de las citopenias autoinmunes son los mismos que en un paciente inmunocompetente, sin embargo, debemos tomar en cuenta los siguientes aspectos al utilizar inmunosupresores:
Mantener las concentraciones de IgG séricas mayores a 800 mg/dL.
Prescribir ciclos cortos de inmunosupresores.
En caso de pobre respuesta al tratamiento convencional puede prescribirse rituximab, con resultados favorables en 50 % de los casos. La esplenectomía deberá considerarse como última opción.27
Linfoproliferación
La linfoproliferación no asociada con malignidad,se presenta en 20 a 30 % de los pacientes e incluye la presencia de hepatomegalia, esplenomegalia y linfadenopatías en general.
Las linfadenopatías cervicales, mediastinales y abdominales son frecuentes; histopatológicamente se caracterizan por hiperplasia linfoidea atípica o reactiva, inflamación granulomatosa y ausencia de células plasmáticas con centros germinales mal definidos.
Siempre deben ser valoradas para excluir una neoplasia, sobre todo cuando han crecido de forma aguda o se acompañan de síntomas B. En ausencia de malignidad requieren vigilancia periódica.28
Enfermedad granulomatosa
La enfermedad granulomatosa, puede ser localizada o difusa y se presenta en 8 a 22 % de los pacientes con IDCV. Los sitios afectados son pulmón, bazo, piel, hígado, médula ósea, riñón, tracto gastrointestinal, ojos y cerebro. Las lesiones características son granulomas no caseificantes, variables en tamaño, y pueden aparecer dentro o fuera de los folículos linfoides y es considerada una expresión de des-regulación inmune.
El tratamiento sugerido son los esteroides y se han reportado respuestas favorables con el uso de infliximab y anti-TNF.29,30
Neoplasias
Constituyen la causa más importante de mortalidad temprana, 20 % de los pacientes adultos con IDCV desarrollaran alguna neoplasia. Los linfomas no Hodgkin son la causa más frecuente y en ocasiones son difícil de distinguir de una proliferación linfoide policlonal.
Los tumores sólidos como el cáncer gástrico, de mama, próstata, vejiga, páncreas, tiroides y pulmón también han sido descritos. El tratamiento es similar al que recibe un paciente inmunocompetente.31,32
Manifestaciones neurológicas
Han sido descritas con poca frecuencia e incluyen meningitis, enfermedades autoinmunes del sistema nervioso central y neuropatías con afectación sensitiva y motora.33
Tratamiento
Terapia de reemplazo con gammaglobulina
La piedra angular en el tratamiento de la IDCV es el reemplazo de IgG vía intravenosa o subcutánea, que previene infecciones bacterianas graves y complicaciones relacionadas con ellas, especialmente a nivel pulmonar.
La dosis inicial sugerida es de 400 a 500 mg/kg/mes para la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) que se administra cada tres o cuatro semanas. El ajuste mensual de la dosis se basa en la clínica y en los niveles de IgG; en pacientes obesos se recomienda calcular de acuerdo con el peso corporal ideal.33,34,35
Las reacciones más frecuentes durante la infusión son cefalea, náusea, vómitos, rubor, urticaria, escalofríos, mialgias, artralgias, dolor abdominal que responden a antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos y a la disminución de la velocidad de infusión. La anafilaxia es poco común y está asociada a anticuerpos IgG anti-IgA presentes en algunos pacientes con IgA < 7 mg/dL, a pesar de esto, no es rutinario estudiar su presencia antes de iniciar el tratamiento.36,37
Se han descrito complicaciones renales como la nefritis osmótica en pacientes que recibieron IGIV, la mayoría asociadas a sucrosa, aunque la lesión renal puede ocurrir en cualquier paciente y producto, por lo que la función renal debe monitorizarse regularmente.40,41
En general, la aplicación ambulatoria de IGIV es segura. No existe un consenso en cuanto a los esquemas de administración de IGIV. En México se han propuesto esquemas que permiten su administración ambulatoria - sin premedicación - en tres a cinco horas, con incorporación de los pacientes a sus actividades cotidianas o laborales al término de la infusión, como el esquema ANCAR, el cual reporta reacciones leves moderadas en 12.9 %, y de ellas, la cefalea es la más frecuente en 3.1 %.39
Respecto a la inmunoglobulina subcutánea (IGSC), la dosis de adultos es de 100 a 200 mg/kg/semana y los intervalos de dosificación pueden variar de una a dos veces por semana; para hacer la transición de IGIV a IGSC puede realizarse siete días después la última administración de IGIV debido a que la absorción de IGSC tarda de tres a siete días. Los niveles meseta también se puede alcanzar rápidamente con cinco infusiones diarias de la dosis semanal seguida de infusiones semanales. Las reacciones sistémicas de IGSC son raras.34
Existen diferentes presentaciones de gamma-globulinas disponibles en todo el mundo, con variaciones en sus propiedades fisicoquímicas incluyendo pH, concentración de sodio, osmolaridad, contenido de IgA y estabilizadores. Por lo tanto, los productos de IgG no son intercambiables y las marcas no deben sustituirse entre sí sin una correcta evaluación de las características del paciente.34,39
Trasplante
La terapia de sustitución con gammaglobulina no previene todas las complicaciones de la IDCV, en algunos casos es necesario agregar terapia inmunosupresora, la cual está limitada por la ausencia de estudios científicos que avalen su seguridad y el riesgo de infecciones. El TCPH (trasplante de células progenitoras hematopoyéticas) ha surgido como una opción que favorece la reconstitución inmune en estos pacientes.40
Rizzi et al. reportaron los primeros cuatro casos de TCPH en IDCV, las indicaciones fueron linfoma, citopenia autoinmune y deterioro de la función respiratoria. Un paciente falleció por infección sistémica por adenovirus, Aspergillus y reactivación de virus de Epstein-Barr y citomegalovirus. De los sobrevivientes, los que tenían linfoma presentaron remisión completa del cuadro linfoproliferativo, aunque uno de ellos persistió con el reemplazo de IgG.41
Un estudio multicéntrico retrospectivo de 25 casos trasplantados por desregulación inmune - auto-inmunidad, enfermedad granulomatosa o linfocítica- , linfoma e infecciones recurrentes reportó una mortalidad de 52 %, la causa principal fue la enfermedad injerto contra huésped en 43 %. La reconstitución inmune en los sobrevivientes, definida como la independencia de sustitución de inmunoglobulina, se logró solo en 50 %. Once de los 12 sobrevivientes lograron la resolución de la indicación primaria para el TCPH.41,42
De acuerdo con estos resultados, la situación actual del TCHP en IDCV es controversial, puede ser una opción terapéutica - pero no inicial- en pacientes seleccionados. Debido a su alta mortalidad y tasas bajas de reconstitución immune debe ser restringido a pacientes con enfermedades linfoproliferativas y aquellos con complicaciones con evolución grave (autoinmunidad, enfermedad granulomatosa) en quienes las terapias convencionales han fallado.42
Conclusión
La IDCV es un síndrome compuesto por distintas entidades, las cuales condicionan manifestaciones clínicas variables que dificultan su diagnóstico y tratamiento oportuno.
Proponemos un algoritmo diagnóstico que ayude a su identificación en cualquier nivel de atención médica e impacte sobre la evolución de sus complicaciones y su pronóstico.
