Introducción

La disregulación en la plasminogénesis y la generación de la fibrinogénesis durante la activación del péptido microbiano circulante y la identificación del patrón molecular de reconocimiento más allá de la respuesta inflamatoria sistémica son todo un reto para el clínico, no sólo por su presentación, sino también por el abordaje que debe ser perentorio para impactar favorablemente en los desenlaces fortaleciendo los atributos de calidad. Las múltiples manifestaciones de disfunción hematológica durante la infección parten de la misma activación de estados procoagulantes procedentes de la inmunidad celular, siendo el monocito el principal generador de activación de factor tisular y del inhibidor de la activación del plasminógeno tisular más allá de las linfoquinas generadas durante el proceso séptico que están inmersas en hipercoagulabilidad. Existe documentación bibliográfica de aislamientos de Enterococcus faecalis inmersos en procesos inflamatorios de tracto genitourinario condicionantes de glomerulonefritis simulando síndromes hemolíticos urémicos al igual que bacteriemias con siembras hematógenas con neumonías por Enterococcus faecalis como se describió en nuestra presentación; sin embargo, no logramos aislamientos en vía aérea de nuestro paciente. Adicionalmente se han reportado en la literatura cuadros de abscesos mesentéricos y en colon ascendente asociados con trombosis portal y aislamientos de Enterococcus. Nos parece interesante esta revisión en virtud de la validación de marcadores de actividad fibrinolítica asociados con el aislamiento presentado, esto a causa de que no es usual la presencia de Enterococcus con púrpura fulminans, otro dato relevante es la congruencia clínica generada a partir de la predicción diagnóstica de enfermedad pulmonar tromboembólica con defectos segmentarios de distribución vascular por perfusión pulmonar.

Presentación del caso

Paciente en la quinta década de la vida con cuadro clínico de cinco días de evolución consistente en edema, rubor y dolor en tercio distal de miembro inferior izquierdo, por lo que inician manejo antibiótico con ureidopenicilinas bajo la sospecha de celulitis, durante su hospitalización presenta cuadro súbito de disnea con aumento del trabajo respiratorio e incremento de la clase funcional, progresando hasta la insuficiencia respiratoria, por lo que deciden traslado a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Durante su traslado presenta actividad eléctrica sin pulso, por lo que realizan maniobras avanzadas de reanimación con masaje cardiaco externo, ventilación con presión positiva, reanimación hídrica, dos miligramos de adrenalina entrando en taquicardia atrial. Ingresa a la UCI con tensión arterial de 60/30, frecuencia cardiaca de 165 latidos, frecuencia respiratoria asistida por ambú, temperatura de 36^o, saturación de 80% con FiO₂ 50%, Glasgow de 3/15 bajo efectos de sedación y relajación. Como antecedentes de importancia retraso psicomotor por secuelas de meningitis y obesidad mórbida. Como positivo al examen físico lesión violácea en dorso de pie miembro inferior izquierdo sobre una base eritematosa. Se plantea impresión diagnóstica de estado postreanimación cerebro cardiopulmonar con restablecimiento de circulación espontánea efectiva, insuficiencia respiratoria aguda y sepsis en tejidos blandos. Se realiza monitoreo de ventilación mecánica con incremento de presiones de vía aérea en 65 cm de agua, presión meseta de 28 cm de agua, presión positiva de fin de espiración intrínseca (PEEPi) de 13 cm de agua, severo deterioro de propiedades pulmonares mecánicas con distensibilidad estática de 13 y dinámica de 6; presenta colapso vascular al intentar titulación de PEEP por meseta, por fracción inspirada de oxígeno y por bucle de presión volumen.¹-³ Índices de oxigenación con injuria pulmonar severa con Pa02/FiO₂ de 100 puntos, por lo que se implementa insuflación de gas traqueal a 3 litros para ahorro de volumen y de PEEP con protección pulmonar a 6 mL por kg de peso predicho.⁴-⁷ Se avanza acceso vascular central subclavio derecho, documentándose presión venosa central en 22 mmHg con perfil húmedo y frío, simulando choque obstructivo. Se documenta severa acidemia metabólica con deuda bajo gasto y sufrimiento mitocondrial; con hiperlactatemia, incremento del gradiente venoarterial de CO₂ y aumento del cociente metabólico anaeróbico,⁸,⁹ requiriendo soporte inotrópico y vasoactivo. Laboratorios y gases de ingreso resumidos en las Tablas 1 y 2. Radiografía de tórax de ingreso con derrame pleural izquierdo e imagen de cuña en la língula e infiltrados alveolares con tendencia a la consolidación en el lóbulo medio, catéter venoso central subclavio derecho en unión atrio cava y tubo orotraqueal a 3 centímetros de la carina. (Figura 1). En virtud al tipo de paro presentado, su poca adaptación a la ventilación mecánica y de acuerdo con la cardioscopia invasiva, se plantea la posibilidad de tromboembolismo pulmonar, por lo que se solicitan glicoproteínas, inhibidor de la activación del plasminógeno tisular 1 (PAI 1) y dímero D.¹⁰-¹² Evoluciona con deterioro de la ventilación minuto alveolar y de los índices de oxigenación, requiriendo protección pulmonar extrema 4 mL por kilogramo de peso predicho más incremento de insuflación de gas traqueal a 5 litros por minuto. Cursa con severa disfunción hematológica y progresión de la lesión documentada al ingreso, la cual se extiende por todo el dorso del miembro inferior izquierdo con bulas subepidérmicas de contenido serohemático, por lo que se decide realizar debridamiento quirúrgico. Existen reportes de cultivos de vigilancia con aislamiento de Enterococcus faecalis en hemocultivos y orina, por lo que se decide dar continuidad a quinolonas. Se realiza mecánica ventilatoria con mejoría de la impedancia pulmonar, por lo que se mide índice de oxigenación para evaluar implementación de ventilación mecánica convencional, cuyo resultado soporta disminución gradual de gas traqueal y ajuste de volumen corriente.¹³ Evoluciona con tolerancia al destete de soporte inotrópico y vasoactivo, reporte de PAI 1, dímero D y de glicoproteínas resumidas en la Tabla 3. Es llevado a medicina nuclear para realización de perfusión pulmonar, documentándose gran defecto segmentario de distribución vascular en el pulmón izquierdo compatible con tromboembolismo pulmonar (Figura 2), iniciando anticoagulación con coumarínicos dado el consumo de AT III. Se monitorea en asistencia proporcional documentándose aumento en los elementos resistivos del sistema con aporte en flujo y trabajo respiratorio de 0.8 Jouls por litro, distensibilidad de 45 cm de agua resistencias de 12 cm/L/s y presión alveolar de fin de espiración en 2.5 cm,¹⁴ por lo que es llevado a traqueostomía por ventilación mecánica prolongada. Se recibe reporte de patología que documenta necrosis fibrinoide con infartos hemorrágicos de la dermis, fascia y tejido muscular con vasculitis e infiltrado inflamatorio polimorfonuclear y obliteración de capilares por trombosis, considerándose diagnóstico compatible con púrpura fulminans.¹⁵ Evoluciona favorablemente con recuperación de la impedancia pulmonar, por lo que se libera de la ventilación mecánica trasladándose a piso para manejo por medicina interna y hematología.

Figura 1: Rx Tórax. Derrame pleural izquierdo con imagen de cuña en la língula, infiltrados alveolares con tendencia a la consolidación en el lóbulo medio. 

Figura 2: Perfusión pulmonar. Gran defecto segmentario de distribución vascular en el pulmón izquierdo. 

Discusión

La púrpura fulminans es un síndrome raro de trombosis intravascular e infartos hemorrágicos de la piel que rápidamente progresa a colapso vascular y coagulación intravascular diseminada. Usualmente ocurre en niños, pero este síndrome también se ha descrito en adultos. Existen tres formas de púrpura fulminans que están clasificadas de acuerdo con los mecanismos desencadenantes. Primero, púrpura fulminans neonatal asociada con una deficiencia hereditaria de proteína C, proteína S y antitrombina III. Púrpura fulminans idiopática usualmente seguida de un episodio febril que se manifiesta con una púrpura rápidamente progresiva, en donde la deficiencia de proteína S es considerada la parte central de la fisiopatología de esta forma de la enfermedad. La tercera y más común es la púrpura fulminans infecciosa aguda.¹⁵ También es conocida como púrpura hemorrágica, púrpura necrosante, púrpura gangrenosa o trombosis intravascular postinfecciosa con gangrena. Hasta la década de los 90 su mortalidad oscilaba sobre 90%. La tasa de mortalidad de este tipo de púrpura ha disminuido gracias a los mejores tratamientos de las infecciones subyacentes, al soporte médico avanzado y nuevos tratamientos; sin embargo, continúa siendo una causa muy frecuente de amputaciones mayores.¹⁶,¹⁷ Existe una relación bien establecida entre la coexistencia de enterobacterias y fracasos de los sistemas fibrinolíticos, generando un amplio escenario de presentaciones clínicas de trombosis, que a la postre origina un desbalance muy importante en la homeostasis de la coagulación con incrementos del inhibidor de la activación del plasminógeno tisular, de la alfa 2 antiplasmina y del thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI).¹⁸ Es así como Norimura y colaboradores documentaron en un adulto mayor de sexo femenino la presencia de trombosis de la vena porta y de la mesentérica superior, relacionado con abscesos submucosos del colon ascendente y del hígado, donde aislaron cepas de Enterococcus faecalis, que bajo tratamiento con coumarínicos y antibióticos lograron resolución del cuadro.¹⁹ Existen otras variantes en la presentación clínica de la trombosis relacionada con Enterococcus faecalis, como la manifestación de la enfermedad séptica embólica a nivel pulmonar con presencia de infartos cutáneos, donde su patrón histológico evidencia dilatación de pequeños vasos con eritrocitos extravasculares a través de la dermis y presencia de trombos de fibrina, ocluyendo los vasos.²⁰ También se han descrito casos de microangiopatía trombótica con progresión desde el riesgo de injuria renal hasta la pérdida de la función glomerular en pacientes con aislamientos de Enterococcus faecalis en tracto genitourinario, cuya diferenciación de un síndrome hemolítico urémico resulta imposible.²¹ Al margen de los procesos inflamatorios a nivel endotelial y la pérdida de la homeostasis en la coagulación generada por infecciones bacterianas o micóticas relacionadas con disregulación en la plasminogénesis por fracaso fibrinolítico, también se han identificado causas traumáticas en piel y tejidos blandos como generadores de trombosis vascular.²²-²⁴ Además de las funciones procoagulantes del inhibidor de la actividad del plasminógeno tisular (PAI 1), de la alfa II antiplasmina y del thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI), existen una serie de efectos relacionadas con la anticoagulación y efectos antinflamatorios considerados como contrarreguladores de sus funciones innatas. Es así como Puy y colaboradores documentaron in vitro cómo el inhibidor de la activación del plasminógeno tisular en el endotelio generaba un bloqueo de la vía intrínseca de la coagulación mediante el aclaramiento y degradación que esta proteína generaba al formar un complejo con el factor XIa (factor XI activado). Por otro lado, se ha identificado que pacientes con neumonías bacterianas severas por enterobacterias con resistencias extendidas presentaban niveles séricos elevados de PAI 1 relacionados con disminución en el reclutamiento de polimorfonucleares frente a aquellos grupos de pacientes cuyas concentraciones eran normales, los cuales progresaban más rápido al distrés respiratorio agudo del adulto. Sin embargo, al TAFI sí se le reconocen propiedades netamente proinflamatorias y procoagulantes mediante la inhibición directa en la opsonización y lisis bacteriana por medio del freno en las proteínas del complemento y de las anafilotoxinas, además de promover la fuga capilar e inflamación a partir de la esfingosina quinasa S1PR2, 3.²⁵,²⁶

Realizando una revisión en la literatura, encontramos una amplia posibilidad etiológica para el desarrollo de trombosis intravascular postinfecciosa con gangrena como la evidenciada por nuestro paciente, siendo la Neisseria meningitidis la asociación más frecuente además de E. coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomona, Enterobacter, estreptococo del grupo A, B, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae, no obstante, estas presentaciones son frecuentes en neonatos e infantes y la relación con Enterococcus faecalis no está referida en este grupo etario. Mas allá de la coexistencia de infartos cutáneos con enfermedad séptica embólica a nivel pulmonar por Enterococcus faecalis relacionada por Loewe y su grupo, no se encuentra la presencia de púrpura fulminans posthemorrágica con Enterococcus faecalis.

La relevancia de esta presentación radica en la articulación de los hallazgos clínicos con la sospecha diagnóstica alineando posibilidades terapéuticas en tiempo presente y real.

La sepsis y las disfunciones hematológicas son un gran reto para el clínico y dependen de conocimiento y experticia en estos escenarios aunado al soporte diagnóstico bioquímico requerido para entender qué tipo de disfunción se enfrenta, con el objetivo de dar respuesta a las necesidades de nuestros pacientes.

Conclusiones

La pérdida en la homeostasis de la coagulación demostrada durante el curso de bacteriemias por Enterococcus faecalis se ha encontrado en diversos escenarios clínicos y no debe ser considerada como algo aislado e incidental. No es infrecuente la aparición de esta serie de desbalances en pacientes críticamente enfermos con escalas de severidad pronóstica muy avanzada o escalas de disfunciones orgánicas individuales, generando aumento exponencial del riesgo, lo cual nos pone en una situación de alerta durante la atención médica en salud que podría determinar abordajes terapéuticos o profilácticos para prever dichas eventualidades. Si bien la púrpura fulminans trombótica gangrenosa postinfecciosa aguda se relaciona con deficiencia de glicoproteínas C o S estando estas proteínas inmersas en inmunomodulación y control del inóculo, la validación de deficiencia de antitrombina III en nuestro paciente pone en relevancia etiologías diferentes a las conocidas. Teniendo en cuenta lo antes mencionado y la experiencia que se tiene en patologías similares, como es el caso de pacientes con leucemia linfoblástica aguda, la administración de L-asparaginasa demostró la disminución de eventos trombóticos vasculares tras la inducción hepática de antitrombina III, pudiendo contemplarse posibilidades terapéuticas adicionales, como la administración de proteínas fijadoras de lecitina y de oligosacáridos (mannan binding lectin), o la administración de heparina no fraccionada durante la coagulopatía intravascular diseminada del paciente séptico, cuyos efectos antinflamatorios resaltan la inhibición del factor tisular y la activación del complemento, que podrían tener injerencia en fenómenos de activación celular y coagulación.²⁷-³¹