Introducción

La pandemia de SARS-CoV-2 ha inspirado un nuevo interés en los fundamentos de la patología del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que se ha asociado con COVID-19. El SDRA se ha reconocido como una enfermedad heterogénea, no sólo con múltiples causas, sino con un espectro amplio de gravedad, anormalidades en imagenología y disfunción en el intercambio gaseoso. La forma de SDRA asociado con COVID-19 no es diferente.¹

En un estudio llevado a cabo con 38 pacientes que fallecieron por COVID-19 en dos hospitales del norte de Italia, se encontró que todos los casos presentaron fase exudativa y proliferativa de daño alveolar, el cual incluía: congestión capilar (100%), necrosis de los neumocitos (100%), membranas hialinas (33%), edema intersticial e intraalveolar (37%), hiperplasia de los neumocitos tipo 2 (100%), metaplasia escamosa con atipia (21%) y trombosis (33%). Los pacientes con COVID-19 presentan lesión endotelial, asociada con la presencia intracelular del virus que causa ruptura de la membrana celular. Existe microtrombosis de los capilares alveolares y microangiopatía. El infiltrado inflamatorio (100%) se compone principalmente de macrófagos en la membrana alveolar y linfocitos en el intersticio. La microscopia electrónica reveló que las partículas virales se encontraron alojadas principalmente en los neumocitos.²

Ackerman y colaboradores elucidaron algunos mecanismos biológicos que pueden resultar en SDRA por COVID-19. Los investigadores realizaron un estudio histológico detallado en pulmones de pacientes con COVID-19 y muestras históricas de pacientes con influenza H1N1 del año 2009. Ambos grupos presentaron daño alveolar difuso con signos de trombosis. Este hallazgo en el alveolo es patognomónico para SDRA, con micro y macrotrombosis presente. Sin embargo, Ackerman y su equipo encontraron niveles aumentados de angiogénesis en pacientes con SDRA por COVID-19.³

Los datos clínicos principales de los pacientes con daño pulmonar secundario a enfermedad por COVID-19 son los siguientes:

Varios estudios han reportado las manifestaciones clínicas de COVID-19, de los primeros reportes de casos en Wuhan, Chen y colaboradores reportaron que 82% de los pacientes presentó tos, 31% disnea y 5% dolor faríngeo. De éstos, 75% presentó neumonía bilateral y 1% presentó SDRA.⁵ A pesar de conocer el cuadro clínico, nuestro entendimiento del compromiso pulmonar no es claro. Li y su grupo de investigadores⁶ generaron la duda sobre las diferencias del SDRA por COVID-19 con las definiciones de los criterios de Berlín.⁷ Hacen hincapié en el tiempo de presentación clínica (media de 12 días), las distensibilidades pulmonares normales/elevadas y las implicaciones terapéuticas de la relación PaO₂/FiO₂ menor a 150. Gattinoni y colaboradores⁸ proponen dos fenotipos de neumonía por COVID-19: el tipo 1, distensibilidades pulmonares casi normales (mayores de 50 mL/cmH₂O), neumonía viral e hipoxemia grave por desequilibrio en la ventilación/perfusión; y el tipo 2, distensibilidades pulmonares bajas (menor a 40 mL/cmH₂O) con hipoxemia severa por cortocircuitos pulmonares. Hay que tomar en cuenta la evolución cronológica de la enfermedad, ya que el mismo paciente puede presentar los mismos fenotipos.

En un gran estudio de cohorte español (n = 742), en el cual se evaluaron las características clínicas de los pacientes graves con COVID-19, se concluyó que presentan características fisiológicas (distensibilidad de sistema respiratorio (Crs), presión plateau (Pplat) y driving pressure) similares a las causadas por SDRA, secundario a otras causas, y que la probabilidad de morir incrementa con el grado de SDRA que presenten los pacientes. Interesantemente, se encontró una significativa redistribución de la gravedad de los pacientes con SDRA a las 24 horas de diagnóstico. Se cree que esta disminución de la gravedad fue secundaria al uso de ventilación mecánica con presión positiva y al tratamiento adyuvante.⁹

El objetivo principal de este estudio es documentar el comportamiento de la ventilación mecánica y de los parámetros gasométricos durante la ventilación mecánica en pacientes con SDRA por SARS-CoV-2, y asociar factores de ventilación mecánica y gasométricos con eventos no deseados en pacientes con ventilación mecánica (ventilación mecánica prolongada, muerte, reintubación/falla a la extubación).

Material y métodos

Diseño del estudio: este es un estudio prospectivo de cohorte de pacientes mayores de 18 años, quienes ingresaron a terapia intensiva, con requerimiento de ventilación mecánica en el periodo del 23 de marzo al 15 de mayo de 2020. El estudio se aprobó por el comité de ética del centro asistencial, Ciudad de México. Este estudio se reporta según las guías Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE, por sus siglas en inglés).¹⁰

Población del estudio y colección de datos: los datos de los casos fueron tomados de expedientes electrónicos y expedientes en físico por médicos entrenados en medicina crítica con un protocolo estandarizado de colección de datos. Cada investigador tiene acceso a los expedientes electrónicos (TIMSA) y se recolectaron los expedientes en físico para los datos faltantes. Se aseguró que los expedientes hubieran cumplido cuarentena y que tuvieran adecuada esterilización después de haber sido utilizados en el área de atención de pacientes infectados por SARS-CoV-2. Se registraron todos los pacientes con las siguientes características: mayores de 18 años, intubados y con ventilación mecánica, con infección por SARS-CoV-2 confirmada por PCR del tracto respiratorio y que presentaran SDRA por criterios de Berlín, que incluye nuevos o empeoramiento de síntomas respiratorios por infección por COVID-19, infiltrados pulmonares bilaterales por imagenología (radiografía o tomografía de tórax), ausencia de hipertensión del atrio izquierdo o sin hallazgos de falla cardiaca izquierda e hipoxemia. Se define hipoxemia como la relación entre la presión parcial de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno (PaO₂/FiO₂) ≤ 300 mmHg, con una presión positiva al final de espiración (PEEP, por sus siglas en inglés) ≥ 5 cmH₂O sin tomar en cuenta el FiO₂. Los criterios de exclusión fueron casos con infección no confirmada por SARS-CoV-2 según las guías de la OMS, los pacientes sin datos basales, sin información de los parámetros ventilatorios o gasométricos y no intubados.

Los datos tomados en el estudio incluyen: datos demográficos (edad, sexo, peso, peso predicho ARDSNet, índice de masa corporal [IMC], comorbilidades), parámetros de laboratorio (leucocitos, linfocitos, dímero D, proteína C reactiva, procalcitonina, ferritina, interleucina-6, plaquetas), parámetros gasométricos (pH, presión parcial de oxígeno arterial [PaO₂], presión parcial de oxígeno venoso [PvO₂], presión parcial de dióxido de carbono arterial [PaCO₂], presión parcial de dióxido de carbono venoso [PvCO₂], saturación arterial de oxígeno [SaO₂] y saturación venosa central de oxígeno [SvcO₂], bicarbonato, exceso/déficit de base), parámetros ventilatorios (volumen tidal, fracción inspirada de oxígeno [FiO₂], frecuencia respiratoria [FR], presión positiva al final de la inspiración [PEEP, por sus siglas en inglés], presión meseta y distensibilidad pulmonar), días de ventilación mecánica, días en terapia intensiva, días de hospitalización, evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA, por sus siglas en inglés), APACHE II, SAPS II y falla a la extubación/reintubación.

Los datos completos de los pacientes fueron tomados el día 1 de ventilación mecánica y los datos de laboratorio, gasométricos y parámetros ventilatorios se tomaron desde el día 1 de ventilación mecánica hasta el día de la primera extubación, muerte o hasta 30 días después del 15 de mayo. Todos los parámetros gasométricos y ventilatorios se tomaron en el periodo de las 5:00-6:00 horas de todos los días, con FiO₂ al 100% como protocolo de atención de los pacientes del centro de estudio. Dos investigadores valoraron la base de datos para errores, se validaron resultados y se corrigieron errores.

Análisis estadístico: para el objetivo principal, se dividió la cohorte en dos grupos, extubación temprana (menor a 14 días) y ventilación mecánica prolongada (mayor a 14 días).¹¹ Al dividir los dos grupos, describimos las características clínicas, datos de ventilación mecánica, parámetros ventilatorios y gasométricos. Las variables descriptivas se expresan como porcentajes, media y desviación estándar o mediana con rangos intercuartiles, según sea apropiado. Después, comparamos las variables entre los grupos, usando suma de rangos de Wilcoxon o t de Student para variables numéricas y la prueba exacta de Fisher para variables categóricas. Posteriormente, decidimos buscar la relación de la mecánica ventilatoria durante los días de ventilación mecánica con la ventilación mecánica prolongada. Al ser medidas que se toman de forma diaria, se realizó análisis lineal de medidas repetidas para driving pressure, volumen tidal y PEEP. No tomamos en cuenta la distensibilidad pulmonar ya que se traduce en driving pressure.

Como estudio observacional, no presentó beneficio o daño a los pacientes. Nuestra meta fue evaluar a todos los ingresados a nuestro centro, quienes recibieron ventilación mecánica por infección por SARS-CoV-2, sin ningún tamaño de muestra predefinido. Se definió como día 1 el primer día de ventilación mecánica invasiva. Los datos faltantes no fueron imputados. Todos los análisis fueron de dos grupos, y un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los análisis se realizaron con STATA versión 16.

Resultados

Características basales: en un periodo de 54 días, se ingresaron 63 pacientes a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) del centro asistencial, y se les dio seguimiento durante un mínimo de 30 días a todos ellos. De los 63 casos, se excluyeron 13, ocho no tenían parámetros ventilatorios completos y cinco no tenían parámetros gasométricos completos. Se analizaron 50 pacientes desde el día 1 de ventilación mecánica, hasta su extubación o cumplir criterios de ventilación mecánica prolongada (> 14 días). El seguimiento de los casos permaneció después de los 30 días, ya que tres pacientes (6%) permanecían en terapia intensiva. Los datos demográficos, comorbilidades, escalas APACHE II, SAPS II y SOFA, estudios de laboratorio, días de ventilación mecánica, días en la UCI y días de hospitalización se pueden visualizar en la Tabla 1. En el periodo de recolección de datos se documentó 18% de pacientes que cumplieron criterios para ventilación mecánica prolongada. Se hace notar en las características basales que los casos presentaron distensibilidades pulmonares de 41.44 ± 12.18 mL/cmH₂O, driving pressure de 12.18 ± 2.67 y volumen corriente de 7.02 ± 1.11; al comparar la revisión de Ferrando y colaboradores⁹ la driving pressure y el volumen corriente son muy similares, con los pacientes presentando distensibilidades pulmonares mayores. En promedio, los casos presentaron elevación de cortocircuitos pulmonares 23.38% (3.23-90.05), aumento del gradiente alveoloarterial 354.96 ± 75.37 mmHg, con un promedio de relación PaO₂/FiO₂ de 129 (48-309) mmHg. Al valorar los dos grupos de la cohorte (extubados de forma temprana vs ventilación mecánica prolongada), en cuanto a las características demográficas, se notó diferencia estadísticamente significativa en edad (Tabla 2), no se encontraron diferencias en escalas pronósticas o parámetros de laboratorio. Se notan diferencias en días de ventilación mecánica, días en la UCI y días de hospitalización; todas las muertes (tres pacientes) se dieron en el grupo de ventilación mecánica prolongada.

Causas de hipoxemia y parámetros gasométricos: al inicio de la ventilación mecánica, se encontraron hipoxémicos, con una relación PaO₂/FiO₂ de 129 (48-309) mmHg y normocápnicos, con PaCO₂ de 41 (22-71) mmHg (Tabla 1), con saturaciones venosas centrales elevadas 80.11 ± 9.85% y diferencia venoarterial de CO₂ normales 5.7 (0-11.7) mmHg. El pH al ingreso de los pacientes era normal, con una media de 7.35 ± 0.08. Se hace notar que al inicio de la ventilación mecánica, los pacientes presentaron elevación del gradiente alveoloarterial (354.96 ± 75.37 mmHg), así como el gradiente corregido por la relación delta/delta (diferencia arteriovenosa de contenido de oxígeno/diferencia venoarterial de CO₂) (370.12 ± 86.9 mmHg) y elevación de cortocircuitos pulmonares con una mediana de 23.38% (10.09-36.82). Al analizar a los sujetos por los dos diferentes grupos, se nota quienes presentaron diferencias en el pH al ingreso (7.37 ± 0.07 vs 7.28 ± 0.10), además de diferencias no estadísticamente significativas, pero de importancia clínica, con el contenido arterial de oxígeno (caO₂) (19.74 mL vs 17.88 mL) y de cortocircuitos pulmonares (20.9 vs 33.24%).

Parámetros ventilatorios: aquéllos de importancia para pacientes con SIRA¹²-¹⁴ se analizaron por medio de análisis lineal del medidas repetidas (Figura 1), tomando en cuenta el volumen tidal (Vt), la presión positiva al final de la inspiración (PEEP por sus siglas en inglés) y la driving pressure (DP). Se evaluó la evolución cronológica desde el día 1 hasta el día 15 de la ventilación mecánica. Se hace notar que hay cambios estadísticamente significativos en la evolución de la cantidad de Vt brindado al paciente y de la DP. Con diferencias estadísticamente no significativas en la cantidad de PEEP brindado a los pacientes. El comportamiento de la DP de forma cronológica (Figura 2) denota que en los casos del grupo de extubación temprana (Et), la DP en los primeros días nunca subió de 13 cmH₂O, mientras que en los pacientes del grupo de VM prolongada, a partir del día 15, el promedio de la DP fue mayor a 13 cmH₂O, con hallazgos estadísticamente significativos.

Vt = volumen tidal; PEEP = presión positiva al final de la inspiración; VM prolongada = ventilación mecánica prolongada; Et = extubación temprana; DP = driving pressure.

Figura 1: Comportamiento de parámetros ventilatorios en los pacientes con extubación temprana versus ventilación mecánica prolongada. 

DP = driving pressure; Et = extubación temprana; VM prolongada = ventilación mecánica prolongada.

Figura 2: Comportamiento cronológico comparativo de la driving pressure entre los pacientes con extubación temprana versus ventilación prolongada. 

Discusión

En este estudio unicéntrico, observacional de 50 pacientes bajo ventilación mecánica por SDRA por infección por SARS-CoV-2, se encuentran pacientes predominantemente mayores de 50 años, masculinos, con sobrepeso y condiciones comórbidas. Presentaron medias de ventilación mecánica de 11 días, 15 días en la UCI y 19.5 días de hospitalización. En promedio con criterios para SDRA moderado por criterios de Berlín,⁷ con características muy similares de los parámetros ventilatorios y mecánica pulmonar basal documentadas por Ferrando y colaboradores⁹ en pacientes con SDRA por COVID-19. Se documentó una mortalidad de 6% en los 84 días de seguimiento de los pacientes, tomando en cuenta que permanecían tres con ventilación mecánica prolongada al terminar el seguimiento. Como se reportó antes para pacientes con COVID-19, las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión, diabetes y sobrepeso/obesidad.⁹,¹⁵,¹⁶

En promedio, los casos recibieron ventilación mecánica con protección alveolar, con volúmenes corrientes de 7.02 ± 1.11 mL/kg de peso predicho, presiones meseta menores a 30 cmH₂O y DP de 12.18 ± 2.67 cmH₂O. La alta prevalencia de mantener ventilación mecánica protectora se puede explicar con el hecho de que desde el ingreso a la UCI tenían el diagnóstico de SIRA, el estudio LUNG SAFE¹⁷ documenta ventilación no protectora en quienes no se había sospechado SDRA previamente. Estudios previos han elevado la sospecha de las causas de hipoxemia en pacientes con SDRA por infección por SARS-CoV-2,⁶,⁸ nosotros documentamos que los casos al inicio de la ventilación mecánica ya presentan elevación de cortocircuitos pulmonares (media de 23.38%), así como trastornos de ventilación perfusión (dA-aO2qr de 370.12 ± 86.9). Decidimos corregir el gradiente alveoloarterial, ya que los pacientes no se encuentran en un estado estable,¹⁸ su cociente respiratorio probablemente no es de 0.8.¹⁹ Al evaluar a los pacientes en los grupos de Et y VM prolongada, se encuentran diferencias como factores determinantes para presentar posteriormente VM prolongada, como la edad, que siempre ha influenciado en el pronóstico del paciente.²⁰ En el análisis gasométrico comparativo se nota la diferencia de pH entre los grupos (7.37 ± 0.07 vs 7.28 ± 0.10) estadísticamente significativa, sin diferencias en niveles de bicarbonato o PaCO₂, indicando que la acidemia independiente del origen se asocia con VM prolongada a la presentación clínica. Existen diferencias entre los grupos de Et y VM prolongada en la cantidad de cortocircuitos pulmonares (20.9 vs 33.24% respectivamente) con una p = 0.052, aunque no es estadísticamente significativo, es clínicamente significativo, se tendrían que estudiar en muestras más grandes. El mayor grado de cortocircuitos pulmonares en pacientes con SDRA por COVID-19 se asocia con la evolución tardía de la enfermedad.⁶,⁸,²¹ Puede que exista un rol de la fórmula de cortocircuitos pulmonares en pacientes con SDRA por COVID-19 descrita por Riley y su grupo en el año 1951.²²

Existe una relación estadísticamente significativa en el comportamiento del Vt y la DP de forma cronológica y VM prolongada, no se encuentra la misma relación estadísticamente significativa para el nivel de PEEP. Se encuentra un cambio de Vt y DP posterior al cuarto día de ventilación mecánica en el análisis multivariable lineal de medidas repetidas, lo mismo se logra visualizar en los niveles de PEEP. Ya se conoce que el Vt y la DP juegan un papel importante en el pronóstico de los pacientes bajo ventilación mecánica por SDRA.¹²,¹⁴ Hacemos hincapié en que estos resultados son independientes a características heterogéneas de los grupos Et y VM prolongada. La evolución cronológica del Vt y de la DP es sumamente importante en pacientes con SDRA por COVID-19, independiente de la causa de hipoxemia y sus características basales al inicio de la ventilación mecánica. Decidimos no tomar en cuenta parámetros de ergotrauma como el poder mecánico,²³ ya que en últimas revisiones no se ha encontrado relación al pronóstico de los pacientes con SDRA,²⁴ y es un cálculo complejo difícil de realizar al pie de la cama del paciente.

Este estudio tiene como fortaleza el seguimiento diario de los pacientes bajo ventilación mecánica, y su evolución de la mecánica ventilatoria. No existe un estudio sobre el comportamiento de la mecánica ventilatoria en estos pacientes. Sin embargo, este estudio tiene varias limitaciones. Primero, el tamaño de la muestra es pequeña, no se logró realizar análisis de mortalidad. Segundo, el seguimiento de los pacientes posterior al 15 de mayo fueron 30 días, no hay información de los pacientes después del seguimiento. Tercero, no tomamos en cuenta información microbiológica de sobreinfección, ya que no todos los casos presentaron cultivos positivos, tomamos en cuenta parámetros inflamatorios que elevan la sospecha de sobreinfección (procalcitonina). Cuarto, no tomamos en cuenta tratamientos utilizados para hipoxemia grave, como prono y uso de bloqueantes neuromusculares, ya que todos recibieron dicho tratamiento por protocolo de tratamiento del centro asistencial.

Conclusiones

La hipoxemia en pacientes bajo ventilación mecánica por COVID-19 se debe a dos causas: aumento de cortocircuitos pulmonares y desequilibrio de la ventilación/perfusión pulmonar. Los factores más importantes en ventilación mecánica en su evolución cronológica para evitar eventos no deseados son mantener una DP menor a 13 y un volumen tidal menor a 7.5 mL/kg. Aunque los hallazgos de los niveles de PEEP no fueron estadísticamente significativos, recomendamos no disminuir su presión por la relación estrecha con la DP en los primeros cinco días.