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Introducción
La deficiencia de vitamina D puede ser consecuencia de una falta de exposición solar, ingesta alimentaria inapropiada, disminución de la absorción, metabolismo anormal o resistencia a la vitamina D.1 Es un problema de salud mundial, la población hispana es una de las más afectadas debido a la mayor pigmentación de la piel por melanina a nivel de la epidermis. Se estima entre 30 y 60% de adultos mundialmente con deficiencia e insuficiencia respectivamente.2 La vitamina D es una hormona esteroidea que participa en la absorción intestinal del calcio y en la regulación de la homeostasis del calcio. El principal almacén circulante de la vitamina D es la 25-hidroxivitamina D (25(OH)-D). El mejor marcador de deficiencia inminente o existente de vitamina D es 25(OH)D, ya que niveles de 25(OH)D en suero y plasma reflejan niveles almacenados en el organismo.
Su actividad fisiológica más importante dentro de las infecciones severas (sepsis) es la de estimular la diferenciación del sistema monocitario-macrofágico y el funcionamiento de las células presentadoras de antígenos, células dendríticas y linfocitos.3 Hay disfunción en el sistema inmunitario resultado de niveles bajos de vitamina D.4 Dentro de estas funciones están promover la inducción de péptidos antimicrobianos, los cuales son componentes del sistema inmunitario innato con amplia cobertura bacteriana, viral y fúngica (catelicidina y beta-defensina) encontrados en la superficie de mucosa y epitelios que actúan como una primera defensa contra agentes virales y bacterianos.5 Su deficiencia propicia el estado proinflamatorio de la enfermedad, interviniendo en la reducción de la retroalimentación negativa del factor nuclear K-B, en la reducción en la producción de IL-10 y en el aumento en la producción de IL-6, IL-12 e INF-gamma y de TNF-α.6
Para mantener las funciones antes mencionadas son necesarios por lo menos 30 ng/mL, dicha cifra sirve como punto de partida para distinguir dos distintos niveles de insuficiencia y de deficiencia. La insuficiencia se define < 30 ng/L de 25-hidroxivitamina D en adultos y niveles < 20 ng/L se consideran deficiencia.7
La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta a la infección del huésped poco controlada. Para fines clínicos, la disfunción orgánica puede ser representada por un aumento en la puntuación de dos puntos o más en la valoración secuencial de la insuficiencia de órganos relacionada con la sepsis (SOFA), lo que se asocia a una mortalidad hospitalaria superior a 10%.8 El choque séptico debe definirse como un subconjunto de sepsis en el que anomalías circulatorias, celulares y metabólicas, particularmente profundas, están asociadas a mayor riesgo de mortalidad que a la sepsis por sí sola.8 La deficiencia de vitamina D conduce a defectos en la función de los macrófagos relacionados con la fagocitosis, la quimiotaxis y la producción de citoquinas proinflamatorias. Desempeña además un papel clave vinculando la activación del receptor tipo Toll3 y las respuestas antimicrobianas en inmunidad innata.
Material y métodos
Se realizó un estudio prospectivo con base en un protocolo evaluado y aprobado por el Comité de Ética e Investigación del Hospital Juárez de México con folio de aprobación HJM 0259/17-R, determinando tipo de estudio y de diseño como estudio observacional, transversal, controlado, clínico de cohortes.
Se incluyeron 60 enfermos de ambos géneros con patologías propias del servicio de medicina interna con un rango de edad de 18 a 90 años, con cálculo del tamaño de muestra con base en el total de camas censables en el servicio de medicina interna ajustada a pérdidas en un periodo de seguimiento de cuatro meses. Se solicitó autorización mediante consentimiento informado para su inclusión en el estudio. Se obtuvieron datos demográficos (edad, género) y diagnóstico de ingreso. Se calculó a su ingreso la escala APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) y la escala SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Se cuantificaron los días de hospitalización y el desenlace del periodo hospitalario durante cuatro meses (defunción).
Se realizaron dos determinaciones de niveles de 25(OH)VitD, una al ingreso del paciente a piso de medicina interna y una nueva muestra al egreso del paciente con una variabilidad de estancia desde cuatro hasta 90 días. Se empleó el equipo ADVIA Centaur que consiste en una prueba diagnóstico in vitro para la determinación cuantitativa de 25(OH)VitD total en suero y plasma (con EDTA, heparina de litio, heparina de sodio) humanos utilizando el inmunoensayo competitivo de anticuerpos de un paso de 18 minutos que utiliza un anticuerpo monoclonal de ratón antifluoresceína unido de forma covalente a partículas paramagnéticas (PMP), un anticuerpo monoclonal de ratón anti-25 hidroxivitamina D marcado con éster de acridinio (AE) y un análogo de la vitamina D marcado con fluoresceína.
Resultados
Del total de la muestra analizada, 60% fue de género masculino (36 pacientes) y 40% representó al género femenino (24 pacientes), con una edad media de 49.3 años (DE 17.6), el grupo de mujeres con media de 50.38 ± 16.7 y los hombres con edad media de 48.72 ± 18.4 (p = 0.726). Del total de la muestra analizada sólo un paciente tuvo niveles normales de vitamina D. La media de APACHE II de todos los pacientes fue de 13.92 (DE 6.71) y la de SOFA fue de 4.9 (DE 4.04). La mortalidad a cuatro meses dentro de la cohorte fue de 20% (12 pacientes). Las características demográficas de los pacientes pueden consultarse en la Tabla 1.
Tabla 1: Características demográficas del grupo estudiado.
| Variable | Total | Deficiencia | Insuficiencia |
|---|---|---|---|
| Número | 60 (100%) | 49 (81.7%) | 10 (16.7%) |
| Vitamina D (ng/mL) | 13.81 (7.50) | 11.10 (5.08) | 25.35 (3.05) |
| Edad | 49.38 (17.66) | 49.2 (17.76) | 46.6 (14.31) |
| Días de hospitalización | 14.8 (14.39) | 14.12 (14.94) | 18.00 (12.20) |
| Género (H/M) | 36/24 | 27/22 | 8/2 |
| APACHE II | 13.92 (6.71) | 13.49 (6.89) | 15.6 (5.98) |
| SOFA | 4.9 (4.04) | 4.47 (3.83) | 6.60 (4.64) |
| Desnutrición | 2 | 2 | 0 |
| Neumonía | 37 (1 vit. D normal) | 29 | 7 |
| Infección de tejidos blandos | 13 | 10 | 3 |
| Infección de vías urinarias | 12 | 12 | 0 |
| Hipertensión arterial | 11 (1 vit. D normal) | 3 | 7 |
| Diabetes mellitus | 29 | 24 | 5 |
| Choque séptico | 15 | 12 | 3 |
H = Hombre, M = Mujer, APACHE II = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, SOFA = Sequential Organ Failure Assessment.
La prevalencia de deficiencia e insuficiencia de vitamina D en la serie de pacientes analizados fue: valores normales, un paciente (1.7%); deficiente, 49 pacientes (81.7%); insuficiente, 10 pacientes (16.7%). De los pacientes analizados, 25% cumplieron con criterios de choque séptico con una mortalidad de 20%. Los niveles de vitamina D (media) en pacientes que fallecieron fue de 14.4 DE ± 9.3 y en grupo de pacientes que sobrevivieron fue 13.6 ± 7 (p = 0.727).
Se efectuó prueba t de Student para identificar diferencias estadísticas en las medias de niveles de vitamina D al presentar elevación de la escala de APACHE y SOFA sin encontrar diferencias significativas (Tabla 2).
Tabla 2: Correlación de niveles de vitamina D para escalas de severidad y de disfunción orgánica.
| Escala de severidad | Vitamina D media | p | |
|---|---|---|---|
| APACHE | Graves (≥ 5) | 13.64 | 0.57 |
| Sin gravedad | 15.66 | ||
| SOFA | Disfunción orgánica (≥ 3) | 14.2 | 0.63 |
| Sin disfunción orgánica | 13.3 |
APACHE II = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, SOFA = Sequential Organ Failure Assessment.
Se realizó un modelo de regresión logística lineal multivariada para identificar variables independientes que impactaron en la mortalidad. De todas las variables analizadas, las que tuvieron significancia estadística fueron: días de estancia intrahospitalaria (p = 0.003), ventilación mecánica (p = 0.002) y SOFA alto (p = 0.048). La deficiencia o insuficiencia de vitamina D no tuvo impacto en la mortalidad en nuestro modelo estadístico. Las comorbilidades de los pacientes en estudio se distribuyeron de la siguiente manera: hipertensión arterial sistémica 18.3%, 48.3% diabetes, 61.7% neumonía, 20% IVU, 21.7% infección de tejidos blandos, 3.3% desnutrición. Sin diferencia estadística en medias de vitamina D; únicamente significativo en pacientes con hipertensión (Tabla 3).
Tabla 3: Correlación de medias de niveles de vitamina D de las patologías de pacientes en estudio.
| Patología asociada | Vitamina D media | p | |
|---|---|---|---|
| Choque séptico | Presente | 14.75 | 0.581 |
| Ausente | 13.5 | ||
| Diabetes mellitus tipo 2 | Presente | 13.7 | 0.93 |
| Ausente | 13.8 | ||
| Desnutrición | Presente | 9.5 | 0.42 |
| Ausente | 13.9 | ||
| Infección de tejidos blandos | Presente | 14.7 | 0.60 |
| Ausente | 13.5 | ||
| Neumonía | Presente | 14.1 | 0.63 |
| Ausente | 13.2 | ||
| Infección de vías urinaria | Presente | 11.01 | 0.26 |
| Ausente | 14.3 | ||
| Hipertensión arterial sistémica | Presente | 18.2 | 0.02 |
| Ausente | 12.8 |
APACHE II = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II.
Al momento del ingreso los niveles de vitamina D fueron más altos que los presentados al egreso de los pacientes (13.8 versus 12.9) p = 0.37 (Figura 1).
Se utilizó la prueba de chi cuadrada para identificar si la presencia de insuficiencia o deficiencia se asociaba a choque séptico sin encontrar resultados significativos (insuficiencia p = 0.16; deficiencia p = 0.92).
Se realizó análisis multivariado entre insuficiencia de vitamina D y escalas de mortalidad identificando una relación entre APACHE alto al ingreso y la presencia de insuficiencia (p = 0.026). Este resultado se acentuaba al momento de mostrar SOFA y APACHE altos (p = 0.001). Se realizó el mismo análisis tomando la deficiencia como variable de desenlace identificando de manera similar una relación positiva (p < 0.001).
No existe una correlación entre los días de estancia intrahospitalaria y los niveles de vitamina D al ingreso, presentando únicamente una tendencia hacia niveles de deficiencia, resultado de la alta prevalencia de la misma (σ = 0.98). Un solo paciente con nivel de vitamina D normal con 20 días de estancia intrahospitalaria. El resto de los pacientes con una media de estancia intrahospitalaria de 15 días.
Discusión
Se confirmó la alta prevalencia de niveles bajos de vitamina D en pacientes infectados y con datos de respuesta inflamatoria sistémica en población mexicana. La mayoría de las investigaciones previas no incluyeron pacientes hispanos o latinoamericanos, a diferencia del presente estudio, que abarca toda la población. Nuestra muestra puede considerarse aún más vulnerable que una población caucásica, ya que el fototipo de piel según Fitzpatrick es de IV a V. Una persona con un fototipo de piel V requiere al menos de cinco a 10 veces más exposición solar en comparación con una persona con tipo de piel II para producir previtamina D3, incluyendo además una dieta deficiente y un metabolismo alterado por inflamación y perfusión tisular inadecuada.1
Braun9 desarrolló la serie de pacientes críticos más grande, de la cual fue evaluada la deficiencia de vitamina D hasta el momento (1,325 pacientes) en quienes a pesar de un punto de corte diferente para los niveles de deficiencia de vitamina D (< 15 ng/mL) se tiene una prevalencia igual de significativa en combinación de insuficiencia y deficiencia que la del presente estudio (86% versus 98% respectivamente). Los bajos niveles son importantes, ya que las células del sistema inmunitario innato y adaptativo expresan receptores de la vitamina D y responden a la estimulación por uno, 25-dihidroxivitamina D. La deficiencia de vitamina D conduce a defectos en la función de los macrófagos relacionados con la fagocitosis, la quimiotaxis y la producción de citoquinas proinflamatorias. Desempeña además un papel clave vinculando la activación del receptor tipo Toll y las respuestas antimicrobianas en la inmunidad innata.10 Dichos mecanismos moleculares no tienen el impacto esperado en la mortalidad y los días de estancia intrahospitalaria demostrados en la bibliografía.
No existe una relación entre los niveles de vitamina D y la mortalidad. Los 12 pacientes que fallecieron durante su estancia intrahospitalaria presentaron tanto insuficiencia (25% = tres pacientes) como deficiencia (75% = nueve pacientes) con un promedio de niveles de vitamina D de 14.49 ± 9.44, en comparación con el grupo de pacientes que sobrevivieron que fue de 13.6 ± 7 (p = 0.727). Existe además el estudio de Ginde,10 el cual utiliza los niveles de deficiencia de vitamina D como predictores de severidad en pacientes con sepsis. La actividad de la vitamina D sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (suprime los niveles de renina plasmática),11 la función endotelial (proliferación y migración de células musculares lisas en endotelio)12 y el estado proinflamatorio (aumenta la producción de IL-10 y una alteración en la retroalimentación negativa del factor nuclear κ-β)13 no tiene un efecto perjudicial suficiente para verse reflejado en la mortalidad o la severidad del cuadro séptico en pacientes infectados.
La deficiencia de vitamina D no se asoció a más días de internamiento en el servicio de medicina interna, observando incluso una relación inversa con mayores niveles de vitamina D en pacientes con estancia intrahospitalaria prolongada. Dicha premisa no es consecuente con la bibliografía existente. En el estudio de Higgins14 se asoció a estancia prolongada en UCI, así como el estudio de Zittermann,15 en el que la duración de estancia en UCI fue significativamente prolongada en pacientes con deficiencia de vitamina D en comparación con pacientes con niveles adecuados. Recientemente Alizadeh16 reportó resultados similares; por el contrario, los estudios de Amrein,17 Venkatram18 y de Aygencel19 no detectaron correlación entre niveles bajos de vitamina D y días de estancia intrahospitalaria. Los efectos pleiotrópicos de la vitamina D no se traducen en mejor metabolismo, menor riesgo de falla orgánica múltiple o en inmunidad más eficiente que acorte los días necesarios para restablecer un correcto funcionamiento del organismo.
El uso de estrategias analíticas demostró que la combinación de una escala de severidad alta (APACHE II) datos de falla orgánica múltiple (SOFA) y la deficiencia o insuficiencia de vitamina D tienen impacto en la mortalidad de pacientes hospitalizados, lo que confirma la utilidad de dichas escalas para identificar pacientes clínicamente graves y suma la importancia de valores bajos de vitamina D en este grupo. Se espera que escalas como APACHE II identifiquen la gravedad del cuadro en un paciente séptico. De forma adicional este estudio relacionó a los pacientes con puntajes más altos de dicha escala con los niveles más bajos de vitamina D, que si bien no se correlacionan con mortalidad, sí traducen alteración en niveles de leucocitos, plaquetas, aumento de azoados y alteraciones hidroelectrolíticas, los cuales son todos parámetros que determinan la escala de APACHE II y SOFA. Es importante destacar que un estado deficiente definido por un biomarcador nutricional cuando uno se encuentra sano a menudo no aumenta la susceptibilidad a la enfermedad, pero este mismo marcador tomado en el momento crítico de la enfermedad refleja la gravedad de su estado y no el estado nutricional predominantemente deficiente observado en el presente estudio en pacientes fallecidos y la combinación de APACHE y SOFA elevados.
Durante el periodo intrahospitalario se esperaría un aumento de los niveles de vitamina D secundario al tratamiento antimicrobiano adecuado, así como una correcta reanimación en pacientes con choque séptico; sin embargo, en el estudio que nos ocupa no se observó dicha asociación. Pacientes con evolución adecuada posterior a una larga estancia intrahospitalaria mantuvieron niveles bajos de vitamina D con una disminución no significativa respecto a los niveles de ingreso. La escasa mejoría se atribuye al menor grado de exposición solar en el paciente internado, así como a una dieta libre de vitamina D. Pacientes con estado de choque recibieron dieta enteral desde su ingreso adicionada con complejo multivitamínico, la cual no fue suficiente para compensar dicha deficiencia.
La patología identificada en pacientes con niveles bajos de vitamina D fue principalmente neumonía, la cual incrementa la hipótesis de que existe un aumento en infecciones respiratorias por menos exposición solar y en consecuencia a niveles bajos de vitamina D. Se necesita un nuevo análisis similar al presente durante el periodo de invierno y verificar su asociación, ya que este estudio fue realizado en los meses de marzo a junio predominando un clima nublado, sin gran exposición solar. En pacientes desnutridos se observó deficiencia de vitamina D (9.56 ± 2.03).
Este estudio tiene las siguientes debilidades. En primer lugar, el tamaño de la muestra no resulta significativo, lo que crea un sesgo en los resultados del estudio. En segundo lugar, el seguimiento no fue el suficiente para evaluar mortalidad de forma significativa, así como determinar un pronóstico de los pacientes en estudio. Tercero, el número de defunciones no fue el suficiente para evaluar en este grupo en concreto las variaciones en los niveles de vitamina D. La vitamina D es potencialmente un agente nutricional adicional atractivo para la sepsis, dado su bajo costo, bajo riesgo de toxicidad y efectos secundarios. Debe continuarse sobre esta línea de investigación para evaluar la eficacia y seguridad de un régimen con altas dosis en el paciente crítico, determinando el impacto de esta medida terapéutica en la morbimortalidad.
Conclusión
El presente estudio es el segundo en una cohorte de pacientes graves realizado en México. Recalca la elevada prevalencia de la deficiencia de vitamina D en correlación con estudio previo. La deficiencia de vitamina D tiene una alta prevalencia en los enfermos con sepsis y choque séptico correlacionada con la gravedad y la probabilidad de disfunción orgánica. En este estudio no se encontró relación estadísticamente significativa con la mortalidad y días de estancia hospitalaria. Además, se necesitan estudios clínicos prospectivos bien diseñados con un tamaño de muestra adecuado para evaluar la correlación entre el nivel sérico de vitamina D y la mortalidad en pacientes críticamente enfermos. Los resultados pueden servir de base para futuras investigaciones para que se permita el suministro de vitamina D de forma intrahospitalaria.
