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Introducción
Fusarium spp. es un hongo filamentoso saprófito con importante potencial patogénico en pacientes inmunodeprimidos, como son los que cursan con enfermedades oncológicas bajo quimioterapia, padecimientos hematológicos malignos, anemia aplástica, trasplantes (en especial de médula ósea), y los quemados graves. De las más de 100 especies del género Fusarium, sólo algunas se han asociado a infección en seres humanos; de ellas, destacan F. solani, F. oxysporum, F. moniliforme, F. verticilloides, F. dimerum y F. proliferatum. A partir de su descripción inicial en un paciente con leucemia aguda, los reportes de esta infección oportunista se han incrementado.1-3
Los avances en el manejo de los enfermos quemados graves han mejorado de manera significativa su supervivencia, pero también los han hecho más susceptibles a infecciones por hongos, lo que representa un problema debido a su elevada prevalencia, que va de 15 a 40%, con una mortalidad de hasta 90%. Los factores de riesgo vinculados son pérdida de la barrera cutánea, inmunocompromiso, uso de antimicrobianos de amplio espectro y catéteres centrales, entre otros, asociación que fue reportada por Wheeler y colaboradores.4
El objetivo de este trabajo es dar a conocer nuestra experiencia en relación con esta infección emergente en pacientes quemados y resaltar su importancia en este grupo de enfermos.
Material y métodos
Estudio retrospectivo, descriptivo y observacional de un solo centro que tuvo como objetivo describir la experiencia adquirida en pacientes quemados en el diagnóstico y manejo de infección por Fusarium en un determinado periodo. Se incluyeron todos los enfermos que ingresaron a la Unidad de Quemados del Centro Nacional de Investigación y Atención al Quemado (CENIAQ) del Instituto Nacional de Rehabilitación «Luis Guillermo Ibarra Ibarra» en un lapso comprendido de septiembre de 2014 a septiembre de 2016.
De los pacientes incluidos, se eligieron aquéllos que presentaron evidencia clínica y micológica de infección por Fusarium, documentando la infección con cultivos y biopsias. La evidencia micológica se definió como la presencia de Fusarium en las biopsias de tejido o su desarrollo en líquidos o material estériles. Las muestras obtenidas de los sitios sospechosos de infección fueron procesadas mediante métodos micológicos convencionales. Todos los especímenes fueron examinados directamente y se cultivaron en medio de Sabouraud.
Resultados
En el periodo ya mencionado, ingresaron 130 enfermos a la Unidad de Quemados del CENIAQ del Instituto Nacional de Rehabilitación «Luis Guillermo Ibarra Ibarra». Del grupo total, cuatro presentaron infección por Fusarium, lo que representó 3% de la muestra total, con base en los criterios ya definidos. Del grupo de los enfermos infectados por Fusarium, dos fueron del género femenino y dos del género masculino. La edad osciló entre los 18 y 66 años y el porcentaje de superficie corporal quemada (SCQ) entre 30 y 70%, de segundo y tercer grado. La etiología de la quemadura en tres pacientes fue por fuego directo, y en un enfermo, quemadura eléctrica. Ninguno presentó comorbilidades asociadas. A todos se les colocó catéter central, línea arterial y sonda vesical. Los enfermos presentaron la forma cutánea de fusariosis, caracterizada por la presencia de lesiones eritematosas con centro necrótico, que aparecía sobre las áreas de quemadura (Figura 1). Ante la sospecha clínica, el diagnóstico se corroboró con base en la presencia de hifas de Fusarium en biopsias de piel y cultivos de piel positivos para el mismo microorganismo. Los hemocultivos, urocultivo y lavado bronquioloalveolar fueron negativos para Fusarium (Figura 2).
Figura 1: Imagen en la que se observan dos lesiones eritematosas con centro necrótico, características de la infección cutánea por Fusarium.
Tres de los enfermos presentaron coinfección asociada. En uno de ellos, con SCQ de 30%, hubo desarrollo de Klebsiella pneumoniae y Enterobacter spp.; un segundo enfermo, con SCQ de 35%, mostró desarrollo de Klebsiella spp. y Enterococcus, y el tercero, con SCQ de 70%, desarrollo de Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter cloacae.
Tres de los pacientes recibieron tratamiento a base de anfotericina B deoxicolato; uno no recibió tratamiento debido a que el diagnóstico se realizó post mortem. La supervivencia fue de 50%. Los pacientes que sobrevivieron tenían un porcentaje de SCQ entre 30 y 35%. Los pacientes que fallecieron, tuvieron un porcentaje de SCQ entre 50 y 70%. La defunción fue secundaria a disfunción orgánica múltiple.
En el Cuadro I se describen las características generales de la serie de enfermos incluidos en este trabajo que presentaron infección por Fusarium.
Discusión
El manejo integral del enfermo quemado -del que destacan los avances en la reanimación inicial, manejo de la vía aérea y ventilación mecánica, debridación quirúrgica temprana, colocación de injertos y otras coberturas cutáneas, antibioticoterapia, nutrición, soporte multiorgánico y rehabilitación temprana, entre otros- ha mejorado de manera significativa su supervivencia. A pesar de los logros alcanzados, el paciente quemado sigue complicándose con procesos infecciosos debido a la grave inmunodepresión celular y humoral con la que cursa, la pérdida de la barrera cutánea y los múltiples procedimientos invasivos a los que es sometido.5,6
Las infecciones bacterianas son causantes de 70 a 75% de los procesos infecciosos en los quemados, pero las secundarias a hongos escalaron al segundo lugar, siendo causantes de 20 a 25%; el resto están en relación con virus y parásitos. La elevada prevalencia de las infecciones fúngicas está en relación con el uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro, las coberturas de piel impregnadas con antibióticos y la importante modificación en el microbioma que presenta el quemado. La incidencia de infecciones fúngicas en el quemado varía de acuerdo al centro de 6 al 44%. Las infecciones por Candida son las infecciones micóticas más frecuentes, asociándose a elevada morbimortalidad, estancia hospitalaria y costos. La colonización de la zona quemada por Candida y la infección son predictores independientes de mal pronóstico y mortalidad, en especial en enfermos con más de 30% de SCQ.7-9
Los hongos filamentosos Aspergillus y Fusarium son los que destacan por su importancia en el enfermo quemado; con menor frecuencia, Zygomycetes. Son habitualmente saprófitos, pero en pacientes inmunocomprometidos -como el quemado- con frecuencia colonizan la piel quemada o la vía aérea y pueden ser causantes de infecciones graves.10-12
De los factores de riesgo para la colonización fúngica inicial y posterior diseminación e infección destacan una SCQ mayor de 30-40%, edad mayor a 50 años, diabetes mellitus, hiperglucemia, catéteres centrales, sonda urinaria, nutrición parenteral, esteroides, neutropenia, múltiples procedimientos quirúrgicos, multitransfusión de concentrados eritrocitarios, desnutrición aguda, pérdida de la barrera cutánea, empleo de antibióticos de amplio espectro y estancia hospitalaria prolongada. Estos factores deben ser evaluados a manera de proceso implementado en todo paciente internado en una unidad de quemados.12,13
El género Fusarium es un grupo de hongos filamentosos ampliamente distribuido en la naturaleza. Al microscopio, la fiálide es fina, en forma de botella, simple o ramificada. Sus macroconidios presentan forma de medialuna, son hialinos y septados. Los microconidios están ausentes en algunas especies, pero las que los tienen muestran varias formas, entre las que destacan las fusiformes y ovales. Los medios de cultivo en los que crecen son agar dextrosa, agar Sabouraud, agar Clavel y agar avena, entre otros. Al crecimiento, las colonias son de color blanco-café y algodonosas. Fusarium spp. es un hongo emergente que infecta pacientes inmunodeprimidos; su presentación clínica puede ser invasiva, caracterizada por invasión tisular o hematógena, o con un cuadro de micotoxicosis secundario a la ingesta de las toxinas de este hongo. La inhalación de conidias o la colonización de la piel por estos elementos puede ser la fuente etiológica de la infección. Las especies de Fusarium son ubicuas en el medio ambiente y se pueden encontrar en la tierra y el agua. De las diferentes especies de Fusarium conocidas, el complejo de Fusarium solani es la principal causante de infecciones y la cepa más virulenta. Las especies de Fusarium que infectan al ser humano tienen varios factores de virulencia, entre los que destaca la producción de micotoxinas; de ellas, sobresalen los tricoticenos, que tienen la propiedad de suprimir la inmunidad celular y humoral; su potencial de invasión tisular está condicionado por proteasas y colagenasas. La principal puerta de entrada de Fusarium es la respiratoria, seguida por la piel; este último mecanismo es el característico del paciente quemado o con heridas.14
En los humanos se han descrito diferentes presentaciones clínicas que van de cutáneas a invasivas y diseminadas, estas últimas en pacientes inmunodeprimidos y, en especial, aquéllos que cursan con enfermedades hematológicas y/o neutropenia grave. Los reportes en pacientes quemados son escasos y habitualmente son casos aislados o series pequeñas. La forma diseminada se presenta clínicamente con fiebre persistente que no mejora con antibióticos e infiltrados pulmonares; es importante mencionar que puede presentar involucro de varios órganos. La forma cutánea se manifiesta con la presencia de pápulas o nódulos eritematosos con centro necrótico, lesiones en blanco de tiro y bulas, que pueden ser localizadas o diseminadas. Los pacientes inmunocompetentes también pueden infectarse por Fusarium; las manifestaciones más frecuentes en este grupo son la keratitis, onicomicosis, sinusitis, artritis séptica y osteomielitis.14-16
Nuestra serie es la primera reportada en México en la que se describe infección por Fusarium en pacientes con quemaduras graves (mayores de 30% de SCQ, de segundo y tercer grado). Es concordante en sus resultados con otras publicaciones a nivel internacional, tanto en su epidemiología como características clínicas, tratamiento y desenlaces. La infección por Fusarium es una complicación poco frecuente en quemados: en nuestra serie representó 3% de la muestra total. Los factores de riesgo que presentaron los pacientes fueron una SCQ de 30% o mayor, la inmunodepresión propia de la quemadura, el uso de catéteres y sondas, y el empleo de antibióticos de amplio espectro. La presentación clínica más frecuente de la infección por Fusarium en el paciente quemado es la cutánea, como fue observado en nuestros pacientes, seguida por la hematógena; con menor frecuencia se han descrito la pulmonar, sinusal (senos paranasales) y urinaria. La infección cutánea puede ser secundaria a colonización e invasión directa o a diseminación hematógena. Fusarium, al igual que Aspergillus, tiende a producir trombosis vascular con necrosis tisular secundaria, en especial en pulmón y piel; de ahí sus manifestaciones cutáneas caracterizadas por lesiones eritematosas con centro necrótico.17
Muhammed17 revisó 26 casos de infección por Fusarium de un solo centro y 97 publicados en la literatura en un lapso comprendido de 2000 a 2013. De sus hallazgos, es importante mencionar que la mayoría de los enfermos tenían algún grado de inmunodepresión, cursaban con una enfermedad hematológica maligna o habían sido sometidos a un trasplante. De la serie, sólo tres fueron pacientes con quemaduras. Al igual que en otros reportes, la especie más frecuentemente aislada fue el complejo de Fusarium solani. La mortalidad en la serie de 26 pacientes fue de 30% y en el global, que incluía los casos reportados, llegó a 60%. El esquema terapéutico varió de acuerdo al centro y se clasificó en monoterapia o terapia combinada. De la primera se utilizó voriconazol o anfotericina B, en especial en sus presentaciones lipídicas; de la segunda, el régimen más empleado fue la combinación de voriconazol y anfotericina B.
Schaal18 realizó un estudio retrospectivo que comprendió un periodo de 11 años en el que evaluó la incidencia de infección por hongos filamentosos en un centro de quemaduras. De 1,849 enfermos, en 31 se diagnosticó infección por hongos filamentosos; de ellos, 20 casos correspondieron a aspergilosis, nueve a mucormicosis y sólo tres a fusariosis; al igual que lo reportado en otros artículos, la presentación clínica de la infección por Fusarium fue la cutánea.
Rosanova19 reportó su experiencia de nueve años relacionada a infección por Fusarium en una unidad de quemados pediátrica. Se atendieron 15 casos de fusariosis; la presentación clínica fue la cutánea. Un paciente desarrolló, de manera asociada, fungemia, y otro, involucro óseo. Los pacientes presentaron un porcentaje de SCQ mayor de 40%; el principal mecanismo de lesión fue fuego directo y, en un caso, quemadura eléctrica. Todos los pacientes tenían catéter central. En 13 enfermos se observó coinfección bacteriana. El tratamiento fue a base de anfotericina B, voriconazol y debridación quirúrgica. Un paciente falleció por choque séptico secundario a fungemia por Fusarium.
El diagnóstico de la infección por Fusarium se hace con base en la enfermedad subyacente, los factores de riesgo, las manifestaciones clínicas (en especial en la forma cutánea), biopsia o su aislamiento en hemocultivos o cultivos de secreciones o tejido infectado. Recientemente, se han descrito estudios moleculares, entre los que destaca la determinación de galactomanano mediante ELISA, prueba que ha mostrado efectividad, en especial porque su positividad antecede al diagnóstico clínico; por ello, se ha propuesto como prueba de escrutinio en pacientes con factores de riesgo.20
Las pruebas moleculares se están posicionando como una adecuada alternativa para el diagnóstico, en especial por su elevada sensibilidad y especificidad, en particular aquéllas con base en reacción de cadena de polimerasa, sobre todo aquéllas que detectan secuencias específicas de Fusarium. Recientemente, la espectroscopia de masas con base en MALDI-TOF se ha introducido en la práctica clínica como un ensayo costo-efectivo que genera resultados en una hora; de esta manera, nos ayuda a llegar a un diagnóstico temprano.21-23
La anfotericina B deoxicolato fue la piedra angular del tratamiento en la infección por Fusarium, pero recientemente se demostró que la susceptibilidad de Fusarium spp. a anfotericina B es variable. La mayoría de los estudios ha mostrado que la concentración mínima inhibitoria (CMI) debe ser mayor de 1 µg/mL, lo que no se alcanza con la dosis habitualmente utilizada. Por otro lado, es conocido que de las presentaciones lipídicas de anfotericina B, se requieren dosis más elevadas para alcanzar la concentración tisular adecuada y un satisfactorio efecto clínico. En este sentido, Walsch demostró que dosis elevadas de complejo lipídico de anfotericina B (> 5 mg/kg/día) fueron más efectivas que las dosis convencionales para el tratamiento de infección por Fusarium.24,25
Ketoconazol, miconazol, fluconazol e itraconazol no tienen actividad contra Fusarium spp.; sin embargo, los nuevos triazoles de amplio espectro como voriconazol y posaconazol, sí tienen actividad. Con base en esto, voriconazol se ha posicionado como una de las alternativas de primera elección en el manejo de esta infección. Se debe tener en mente que voriconazol es más efectivo y es fungicida contra especies no solani de Fusarium. En caso de infección por Fusarium solani, tiene actividad fungistática y una actividad menos pronunciada.26,27 Perfect28 demostró que voriconazol fue efectivo en cinco de 11 pacientes con fusariosis refractaria o intolerante a la terapia con anfotericina B, además de presentar menores efectos adversos.
Posaconazol es otro triazol que ha mostrado ser eficaz contra levaduras y hongos filamentosos como Fusarium. Raad29 mostró la eficacia de posaconazol en pacientes con fusariosis refractaria, logrando tasas de curación de 48%. Ha mostrado su efectividad en neumonía y endoftalmitis por Fusarium.30 Posaconazol cuenta con la ventaja de que puede ser administrado por vía oral.
Es importante mencionar que Fusarium es resistente a equinocandinas, pero algunos autores han reportado que la dosis de 1 mg/kg/día podría mejorar el pronóstico.31 Algunos autores recomiendan para el manejo de fusariosis refractaria o diseminada en pacientes con enfermedades hematológicas y/o neutropenia grave el empleo de combinaciones antimicóticas; de éstas, las más recomendadas son el empleo de voriconazol asociado a anfotericina B (en presentación lipídica) o equinocandinas.32,33
Es importante señalar que como parte del manejo integral de estos enfermos, se recomienda el retiro de catéteres centrales colonizados por Fusarium, la debridación quirúrgica de tejido infectado en caso de que esté indicado y el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos en enfermos que cursan con neutropenia grave.34,35
Conclusiones
La infección por Fusarium en pacientes con quemaduras graves es una complicación poco frecuente, pero que se asocia a una elevada mortalidad. Es importante tomarla en consideración durante la evaluación integral del enfermo quemado grave, en especial con factores de riesgo, con el objetivo de hacer un diagnóstico adecuado e implementar una estrategia terapéutica temprana y oportuna.
