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Introducción
Se conoce poco sobre los efectos de la enfermedad crítica en el metabolismo. El síndrome de enfermedad no tiroidea, también llamado «síndrome T3 baja« o «síndrome eutiroideo enfermo», describe una condición caracterizada por alteración en las pruebas de función tiroidea en pacientes con enfermedad sistémica aguda o crónica.
Los parámetros de laboratorio de este síndrome incluyen bajos niveles de T3, altos niveles de T3 reversa, niveles bajos o normales de T4 y niveles bajos o normales de TSH. Esta condición puede afectar de 60 a 70% de los pacientes en estado crítico.1
La mayoría de los pacientes en terapia intensiva tienen sepsis. Las alteraciones tempranas en la regulación de las hormonas tiroideas durante ésta son por mecanismos periféricos tales como alteración en la deiodinación periférica y reducción en la secreción de hormona tiroidea. La fase tardía de la sepsis se asocia con hipotiroidismo central. Una alteración tardía común en el metabolismo tiroideo es la disminución de la secreción de la pituitaria de TSH, que típicamente ocurre en paralelo con el descenso de T4. Las causas son multifactoriales y se atribuyen a los efectos de la enfermedad per se, desnutrición y efectos supresores de citoquinas y medicamentos como esteroides y dopamina. Si la patología persiste, la reducción de la secreción de TSH contribuye a T4 total y libre bajas. Clínicamente, T3 baja, T4 baja en asociación con TSH normal o baja sugiere hipotiroidismo central. Tales cambios pueden ser un mecanismo de adaptación a la enfermedad, en un intento por conservar la energía. Este estado generalmente es transitorio: se resuelve una vez que el paciente muestra signos de mejoría. La recuperación del eje tiroideo comienza con incremento en TSH, con normalización eventual de T4. Como resultado, la resolución del síndrome eutiroideo enfermo puede sugerir hipotiroidismo primario.2
El padecimiento crítico se asocia frecuentemente con alteraciones en la concentración de hormonas tiroideas en pacientes sin enfermedad tiroidea previa; también, con alteraciones en otros ejes endocrinos. Entonces, el síndrome eutiroideo enfermo debe verse como parte de la respuesta sistémica endocrina generalizada a la patología.3
T3 Triyodotironina: es una hormona tiroidea activa y sus niveles séricos bajos reflejan homeostasis alterada o un mecanismo de adaptación. De 80 a 90% de la triyodotironina es producida por la monodeiodinación de 40% de T4, una reacción catalizada por la 5 monodeiodinasa en órganos como el hígado y el riñón. El resto, 10 a 20%, se secreta directamente de la glándula tiroidea.
La inhibición de la enzima 5 deiodinasa que cataliza la conversión de T4 a T3 se ha considerado como uno de los mecanismos responsables del síndrome eutiroideo enfermo. Muchos medicamentos que son utilizados en terapia intensiva, tales como yodo, amiodarona, propranolol y corticosteroides, reducen la conversión de T4 a T3, así como citoquinas, FNT, interferón alfa, NF-κB e interleucina 6.4
rT3 Triyodotironina reversa: la alteración inicial y más común en la enfermedad es la caída de la concentración de T3 acompañada por el incremento de T3 reversa. La conversión de T3 reversa a diyodotironina está reducida en la enfermedad no tiroidea por la inhibición de la 5’monodeiodinasa. Esto constituye un mecanismo adicional de niveles de T3 reversa altos en pacientes con enfermedad no tiroidea.
T4 Tiroxina: el nivel sérico disminuye en las primeras 24 a 48 horas debido a la falta de unión a las proteínas transportadoras: tiroglobulina, transtiretina, prealbúmina ligada a la tiroxina y albúmina. Muchas drogas, incluyendo salicilatos, fenitoína, carbamazepina y furosemide, compiten con la hormona tiroidea para unirse a la tiroglobulina, lo que resulta en aumento agudo de T4 libre y disminución en las concentraciones de T4 total. La presencia de inhibidores circulantes de unión a T4, tales como altas concentraciones de ácidos grasos, alteración en la captura de yodo por tiroides o metabolismo periférico anormal, está implicada en los niveles bajos de T4 total y libre. Algunas drogas como fenitoína, carbamazepina, rifampicina y fenobarbital pueden contribuir a disminuir la concentración de T4 total.2
T4 libre: a pesar de que T4 total baja en enfermedad crítica, las concentraciones de T4 libre permanecen en el rango normal en la mayoría de los pacientes, a menos que la enfermedad sea grave. Sin embargo, la supresión hipotalámica pituitaria, usualmente presente en la enfermedad crítica prolongada, lleva a la disminución de la secreción de TSH, una baja en la producción de T4 por la glándula tiroidea y descenso subsecuente de T4 libre como signo de severidad de la enfermedad y predictor de mal pronóstico.
TSH: la hormona liberadora de tirotropina hipotalámica es el principal factor estimulante de la síntesis de TSH. La somatostatina y la dopamina son los factores inhibitorios de la síntesis de TSH. En el síndrome eutiroideo enfermo, los niveles de TSH son normales y sólo en enfermedad prolongada son bajos. Algunos pacientes tienen elevaciones transitorias de TSH por arriba de 20 mU/L durante la recuperación de la enfermedad no tiroidea. Los pacientes con concentraciones de TSH por arriba de 20 mU/L usualmente tienen hipotiroidismo permanente.3
El efecto benéfico del tratamiento con hormonas tiroideas en los pacientes en estado crítico es controversial. La función tiroidea generalmente regresa a lo normal en cuanto la patología se resuelve. Durante la sepsis y otras enfermedades críticas, el estado de estrés resulta en hipermetabolismo, incremento del gasto energético, hiperglucemia y pérdida de masa muscular.
Los cambios en el metabolismo tiroideo reflejan un mecanismo de protección o un proceso de mala adaptación durante el padecimiento.
La presencia de síndrome eutiroideo enfermo en pacientes críticos se asocia con incremento de la mortalidad. Los niveles bajos de T4 o T3 son un indicador de mal pronóstico.
Se incluyeron pacientes con diagnóstico de sepsis y choque séptico en el Centro Médico ABC «Dr. Mario Shapiro», sedes Observatorio y Santa Fe, durante el periodo comprendido de 1o de marzo del 2014 a 28 de febrero de 2016, se tomaron variables clínicas, estudios de laboratorio que incluían perfil tiroideo en todos los pacientes.
Variables utilizadas
Infección: presencia de organismos en un sitio normalmente estéril; por lo general, pero no siempre, se acompaña de una respuesta inflamatoria del huésped.
Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS): debe cumplir al menos dos de los siguientes criterios:
Temperatura > 38 oC o < 36 oC.
Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto.
Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto o una presión arterial de CO2 < 32 mmHg.
Recuento de leucocitos > 12,000 células/mm3, < 4,000 células/mm3 o más de 10% de formas inmaduras.
Sepsis: disfunción orgánica que amenaza la vida, causada por alteración de la respuesta del huésped a la infección (de acuerdo al 3er Consenso Internacional para la definición de Sepsis y Choque séptico, JAMA; 2016).9
Disfunción orgánica: incremento de dos puntos o más en la puntuación SOFA.
Choque séptico: es un subgrupo de sepsis con alteraciones metabólica, celular y circulatoria asociadas con mayor riesgo de mortalidad que la sepsis sola. Se requiere vasopresor para mantener la TAM en 65 mmHg o mayor y el lactato sérico mayor de 2 mmol/L en ausencia de hipovolemia.10
Sequential Organ Failure Assessment Score (SOFA): sistema de clasificación de severidad o gravedad de la enfermedad.
Falla multiorgánica: presencia de dos o más fallas orgánicas.
Variables de disfunción orgánica de acuerdo a Surviving Sepsis Campaign Intensive Care Med 2013.11
Falla hemodinámica: hipotensión arterial (PAS < 90 mmHg, PAM < 70 mmHg o disminución de PAS > 40 mmHg).
Falla respiratoria: PaO2/FiO2 < 300.
Falla renal: gasto urinario < 0.5 mL/kg por al menos dos horas tras una adecuada reanimación, incremento de creatinina > 0.5 mg/dL o 44.2 umol/L.
Falla hematológica: trombocitopenia < 100,000 uL.
Falla hepática: anormalidades en la coagulación INR > 1.5 o TTP > 60s. Bilirrubina total > 4 mg/dL.
Eutiroideo: se definió como nivel de TSH dentro de los parámetros normales (0.45-5 uUI/mL) y T3L y T4L dentro de los parámetros normales.
Hipotiroidismo: concentración de TSH mayor o igual a 10 uUI/mL T4L < 0.71 ng/dL.
Hipertiroidismo: concentración de TSH menor 0.10 uUI/mL y elevación de T4L.
Síndrome eutiroideo enfermo: se caracteriza por niveles de T3L, T4L y TSH bajos.
Se clasificó a los pacientes de acuerdo a las fases del síndrome eutiroideo enfermo:
Análisis estadístico
Estadística descriptiva con medidas de frecuencia, de tendencia central y dispersión. Las pruebas de hipótesis para evaluar variables lineales fueron la prueba de t de Student o prueba de U de Mann Whitney para muestras independientes. Las variables categóricas fueron analizadas con prueba de Chi cuadrada (χ2) o prueba exacta de Fisher. Se realizaron análisis de supervivencia con modelos de regresión de Cox y se representaron de forma gráfica con curvas de Kaplan-Meier para mortalidad. Las medidas de fuerza de asociación se expresaron como razones de riesgo e intervalos de confianza de 95%. El error alfa ajustado menor de 5% a dos colas fue considerado significativo. Se empleó la paquetería estadística STATA SE versión 11.1.
Resultados
Características generales y sociodemográficas
Se incluyó un total de 90 pacientes, 51.1% sexo femenino, con edad de 71 ± 14.15 años; IMC al ingreso a la UCI de 24.94 ± 5.07 kg/m2.
Se registró antecedente de diabetes mellitus en 26.7%, enfermedades tiroideas en 35.6%, enfermedades cardiovasculares en 66.7%.
En orden de frecuencia, se encontró en SEE falla hemodinámica en 84%, renal en 75%, respiratoria en 69%, hematológica en 47% y hepática en 13% (Figura 1). Sesenta por ciento tuvieron al menos tres o más fallas. Se usó terapia sustitutiva renal en cualquier modalidad en 25.6%.
Las causas del internamiento fueron respiratoria en 35.6%, genitourinaria en 21.1%, quirúrgica abdominal en 16.7%, gastrointestinal en 14.4%, infección de catéter en 4.4%, tejidos blandos en 4.4%, cardiovascular en 2.2%, SNC en 1.1%.
La prevalencia global de síndrome eutiroideo enfermo fue de 61.1%. Fase 1: 33.3%, fase: 2 14.4%, fase 3: 13.3%, eutiroideo: 3%, hipotiroidismo de reciente diagnóstico, sin tratamiento: 4% y antecedente de hipotiroidismo: 31% (Cuadro I).
Curso clínico y desenlaces
Los pacientes con síndrome eutiroideo enfermo presentaron en mayor proporción falla hemodinámica, renal y hematológica, sin alcanzar significancia estadística (Cuadro II).
En las fases combinadas 2 y 3 sí se observó mayor proporción de falla renal: 88 versus 63.3%, RR = 1.8 (IC 95% 1.1-2.6, p = 0.037), y altas dosis de vasopresores (norepinefrina > 0.1 µg/kg/min) RR = 2.3 (IC 95% 1.063-5.18, p = 0.024).
La mortalidad global fue de 40% (Cuadro III). Al comparar los desenlaces fatales, se observó que la mortalidad fue mayor en los eutiroideos enfermos con falla hemodinámica, respiratoria, renal y hematológica (Cuadro IV).
Cuadro III: Comparación de mortalidad y fallas orgánicas de acuerdo a la fase de eutiroideo enfermo y otros estados.
Cuadro IV: Desenlaces fatales agrupados por falla orgánica y síndrome eutiroideo enfermo (n = 36).
* Del total de pacientes.
Con respecto a reactantes de fase aguda, los pacientes con SEE presentaron mayores niveles de PCT ≥ 6, en un 65.5 versus 40%, RR = 1.87 (IC 95% 1.1-3.1, p = 0.18) (Figura 2); mayor puntaje de SOFA, con mediana de 12 (RIQ 8-4) versus 9 (RIQ 7-13) puntos, p = 0.09 (Figura 3); necesidad de ventilación mecánica invasiva y no invasiva, en 48.9 y 17.8%, respectivamente. Los días de estancia hospitalaria mostraron una mediana de 12 (RIQ 7-20). El tiempo total de exposición (TTE) fue de 1,335 días.
La presencia de síndrome eutiroideo enfermo se asoció con menor supervivencia, con una mediana en días de 28 (RIQ 19-39) versus 26 (RIQ 13-36), p = 0.7 (Figura 4). Además, con peores desenlaces durante la estancia hospitalaria, evaluados por un índice compuesto que incluyó mortalidad, necesidad de ventilación mecánica invasiva (VMI), SOFA ≥ 9, con un RR = 1.713 (IC 95% 1.036-2.83, p = 0.05).
El análisis de curva ROC detectó el mejor punto de corte de SOFA en ≥ 11, con sensibilidad 60.0, especificidad 62 LR + 1.6, LR - 0.63, AUC = 0.6. RR = 1.7 (IC 95% 1.024-3.05, p = 0.034) (Figura 5).
Discusión
Presentamos un estudio que investiga el posible papel del síndrome eutiroideo enfermo en pacientes con sepsis; la información que existe en la actualidad aún es controversial.
En nuestro trabajo se obtuvo el mejor punto de corte de SOFA ≥ 11, con sensibilidad 60.0, especificidad 62 y área bajo la curva de 0.6, con p = 0.035, lo cual es relevante, ya que existe poca información sobre la relación del estado de gravedad definido por la escala de SOFA y el síndrome eutiroideo enfermo, y éste podría considerarse con valor predictivo.
En el estudio realizado por el Dr. Wang, combinaron la puntuación APACHE II con T3L, lo cual mejora de manera significativa la habilidad de predecir mortalidad en la UCI, y consideran como predictor independiente a T3L.5 En nuestra investigación, al realizar el análisis de cada una de las variables del perfil tiroideo, no se obtuvo una correlación. Sin embargo, observamos peores desenlaces durante la estancia hospitalaria evaluados por un índice compuesto que incluyó mortalidad, necesidad de VMI y SOFA ≥ 9. En las fases de SEE combinadas 2 y 3, se observó mayor proporción de falla renal: 88 versus 63.3% y mayor requerimiento de vasopresores. La mortalidad global fue de 40%. Al comparar los desenlaces fatales, se observó que la mortalidad fue mayor en los eutiroideos enfermos con falla hemodinámica, respiratoria, renal y hematológica.
En estudios similares, algunos autores sugieren que el SEE ensombrece el pronóstico.
El Dr. Qari refirió una asociación significativa entre SEE y mortalidad en pacientes de terapia intensiva, y que ésta fue mayor en pacientes quirúrgicos; también evaluó la necesidad de ventilación mecánica (VM); sin embargo, no hubo diferencia significativa en el riesgo de VM entre paciente quirúrgico y médico.2
En el estudio del Dr. Ozcan y sus colaboradores, también se asoció el SEE a peores desenlaces, como mortalidad durante la estancia hospitalaria y a largo plazo en pacientes con IAMCEST y angioplastia primaria.7
El Dr. Kyung Lee refirió que la severidad del SEE se asocia a peores desenlaces y mayor estancia en la UCI vinculada a enfermedades infecciosas.8
En el trabajo del Dr. Drechsler, se comentó que la mortalidad a corto plazo se incrementó tres veces en pacientes diabéticos en hemodiálisis con SEE y tuvieron dos veces más riesgo de muerte súbita de origen cardiaco.6
El Dr. Plikat y su grupo refirieron que el SEE está asociado significativamente con APACHE, mortalidad, estancia hospitalaria y VM. La combinación de T3L y T4L bajas es un factor independiente de riesgo para sobrevivencia.3
En nuestro estudio observamos que el SEE se asoció con menor supervivencia, con una mediana en días de 28 versus 26, aunque esto no fue significativo.
Pocas investigaciones hablan sobre la relación del SEE con reactantes de fase aguda; nosotros encontramos que estos pacientes presentan niveles más elevados de PCT. En el estudio del Dr. Wang y sus colegas, el nivel de T3L correlacionó con los niveles de NT-proBNP y proteína C reactiva.5
Nuestro estudio es relevante porque aporta información acerca de la prevalencia del síndrome eutiroideo enfermo y su correlación con la presencia de fallas orgánicas específicas y puntajes de gravedad y desenlaces clínicos.
Las limitaciones de nuestro estudio son que fue un estudio retrospectivo y no se abordó de forma extensa el tratamiento que recibieron durante la hospitalización.
Conclusiones
Los pacientes con síndrome eutiroideo enfermo presentan mayor elevación de los marcadores de inflamación y un aumento en el requerimiento de vasopresores, soporte ventilatorio, compromiso multiorgánico y mortalidad, por lo que es necesario recordar esta condición clínica en el abordaje de un paciente con sepsis.
No existe suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes críticos con síndrome eutiroideo enfermo; se desconoce si el tratamiento con sustitución de hormona tiroidea cambia su evolución. Estudios ulteriores podrían aumentar la información existente al respecto. Es necesario investigar otras posibles explicaciones que contribuyan al estado de gravedad de los sujetos con síndrome eutiroideo enfermo.
