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INTRODUCCIÓN
Las proteínas, además de construir los tejidos, son esenciales para el metabolismo y comunicación celular; su estructura tridimensional depende de cómo se pliegue la secuencia de aminoácidos que constituye su estructura primaria. La estructura gobierna la función y por eso algunas tienen cierta flexibilidad que les permite ajustarse a la tarea requerida; eso hace necesario contar con mecanismos que aseguren la producción, plegamiento y eliminación (en su caso), de proteínas defectuosas (Jucker & Walker, 2013).
Varias proteínas que son solubles bajo condiciones fisiológicas pueden sufrir cambios o conformacionales hacia una estructura molecular en disposición β plegada y posteriormente autoensamblarse en fibras extremadamente insolubles (Sipe et al., 2012). Existen muchas enfermedades que se derivan de un plegamiento defectuoso de las proteínas. La amiloidosis es una de ellas y comprende una amplia gama de trastornos humanos y animales de muy diferente índole que tienen en común la infiltración de uno o varios tejidos con un acúmulo extracelular proteico, amorfo con una apariencia característica al microscopio electrónico; un patrón típico de difracción de rayos X, afinidad por la tinción rojo Congo y la producción de birrefringencia verde o amarilla, bajo la luz polarizada (Jucker & Walker, 2013; Sipe et al., 2016; Benson et al., 2018); aunque actualmente se conocen proteínas “tipo amiloide” que están asociadas a funciones biológicas importantes que van desde la memoria de largo plazo, la formación de gránulos de secreción de hormonas (Maji et al., 2009; Rubel et al., 2020), los cambios membranales en el óvulo y el espermatozoide que permiten la fertilización y otras no sólo en mamíferos; sino también en plantas y en células procariotas (Rubel et al., 2020).
La palabra amiloide fue acuñada por Rudolph Virchow en 1854, luego que lo describió como un material similar al almidón (debido a que se tiñe con yodo), que se infiltraba en el hígado, riñón y corazón y que se encontraba a menudo en los exámenes post mortem (Gruys, 2004). Posteriormente se descubrió la naturaleza proteica del infiltrado y la microscopia electrónica reveló su estructura fibrilar.
En 1984, Glenner y Wong encontraron el mismo tipo de fibras en las placas de cerebros humanos con Alzheimer y de hámsteres infectados con Scrapie de manera experimental (Gruys, 2004).
Hasta la fecha, se han asociado 37 proteínas amiloidogénicas con aproximadamente 70 enfermedades humanas. Las más conocidas incluyen el Alzheimer, parkinson, diabetes tipo 2 y las encefalopatías espongiformes (Rubel et al., 2020). También con algunas formas de cáncer, como el mieloma múltiple y el plasmocitoma, tanto en humanos como en animales (Andrei & Wang, 2019, Kadota et al., 2020, Tamura et al., 2020). Los datos clínicos señalan que las proteínas que constituyen el amiloide son diferentes, puesto que los depósitos han sido encontrados en muy distintos contextos patológicos y por eso se ha clasificado conforme a dos criterios, su distribución y a la proteína precursora (Rubel et al., 2020). Pese a sus orígenes diversos, todos los depósitos de amiloide tienen una estructura básica común, que además comparte muchos cofactores; tales como el componente P del amiloide sérico, la apolipoproteína E y proteoglicanos del tipo heparan sulfato (Martin et al., 2010; Benson et al., 2018). Este isomorfismo en tan heterogéneo grupo de proteínas y enfermedades no tiene precedente y sugiere una patogénesis común (Martin et al., 2010).
Cuando el amiloide está confinado en un área determinada del cuerpo, se conoce como amiloidosis localizada y cuando se encuentra en más de un tejido se conoce como amiloidosis sistémica (Sipe et al., 2016). En la amiloidosis localizada, las fibrillas de amiloide se depositan en los órganos donde se produce la proteína precursora; por ejemplo: péptido amiloide Aβ y proteína Tau en el cerebro (Alzheimer) y polipéptido amiloide de los islotes de Langerhans o amilina y en el páncreas (diabetes tipo 2) (Westermark et al., 2011). En las amiloidosis sistémicas, los precursores son proteínas séricas, tales como porciones de inmunoglobulinas (amiloidosis AL), transtirretina (polineuropatía familiar amiloidótica) y b2-microglobulina (amiloidosis relacionada a diálisis), que circulan en sangre y se polimerizan para formar fibras amiloides que se depositan en varios órganos del cuerpo, excepto en el cerebro (Sipe et al., 2012; Westermark et al., 2018).
El término amiloidosis actualmente se utiliza principalmente para las formas sistémicas de enfermedad en que los agregados definitivamente son patógenos; algunos tipos de amiloidosis tienen componentes genéticos conocidos, como: las amiloidosis familiares de los gatos abisinios y siameses (van der Linde et al., 1997; Paltrineri et al., 2015), de los perros Shar pei (Segev et al., 2012) y la amiloidosis hereditaria por transtirretina en los humanos (Silva-Hernández et al., 2020). También en los pollos (Gallus gallus domesticus), existe cierta predisposición a artropatía amiloide asociada a la estirpe, se presenta únicamente en ponedoras de huevo marrón (Ovelgöne, 2001).
Existen estudios observacionales en animales silvestres en cautiverio, que han reportado una alta prevalencia de amiloidosis: mono Rhesus (Macaca mulatta) (Blanchard et al., 1986; Rice et al., 2013, Leung et al., 2019), guepardos (Acinonyx jubatus) (Papendick et al., 1997; Zhang et al., 2008; Franklin et al., 2016), monos tití ( Callithrix jacchus), macacos cola de cerdo (Macaca nemestrina) (Rice et al., 2013; Hukkanen et al., 2006), halcones de caza (Hampel et al., 2009), berrendos (Antilocapra americana) (Martínez et al., 2019), tejones (Meles meles) (Bianco et al., 2020 ), caracales (Caracal caracal) (Greunz et al., 2020); gorriones capuchinos del Japón (Lonchura striata var. domestica) (Nakano & Madarame, 2020) y tupayas (Tupaia belangeri) (Klein et al., 2021)
Lo mismo ha sido observado en vida silvestre en especies como: zorros isleños (Urocyon littoralis) (Gaffney et al., 2016), zorros rojos (Vulpes vulpes) (Rising et al., 2017), gaviotas (Larus argentatus) (Jansson et al., 2018)y ballenas de pico de Stejneger (Mesoplodon stejnegeri) (Nakagun et al., 2019; Nakagun et al., 2020), entre otros.
Dichas observaciones, sobre todo en los animales en cautiverio, han sugerido la posibilidad de transmisión de la enfermedad. Estudios experimentales (Sørby et al., 2008; Murakami et al., 2011; Murakami et al., 2013; Murakami et al., 2014; Murakami et al., 2015) han permitido recoger evidencia de que la amiloidosis conocida como sistémica, efectivamente puede ser contagiosa intra e interespecies, y por ello constituye un riesgo para la salud pública.
Tojo et al., (2005), encontraron una incidencia del 5% de amiloidosis renal (15/302) en bovinos faenados en el rastro, sin antecedentes de enfermedad; aunque se ha encontrado raramente; también se ha reportado amiloidosis sistémica AA en cerdos (Niewold et al., 2005). En un país donde se consumen las vísceras de manera generalizada, el estudio de su presencia en el ganado de abasto cobra mayor importancia.
Clasificación de la amiloidosis
De las proteínas amiloidogénicas identificadas, en los humanos al menos 14 están asociadas con enfermedad sistémica (Westermark et al., 2018) y 19 con formas localizadas (Benson et al., 2018). En los animales han sido identificadas 9, en condiciones normales; todas estas proteínas son solubles (Zhang et al., 2008).
La nomenclatura aceptada es AX. Las proteínas fibrilares (amiloide) son designadas como proteínas A, seguidas de un sufijo que abrevia el nombre de la proteína precursora (X) (Cooper et al., 2013); por ejemplo, en la amiloidosis AL, la L corresponde a cadenas ligeras de inmunoglobulinas (light chains), en el Alzheimer la amiloidosis es ATau, porque la proteína precursora se denomina Tau, la IAPP es la amiloidosis que se localiza en el páncreas de personas con diabetes tipo 2, pues el precursor es el polipéptido amiloide de los islotes (Sipe et al., 2016). En el caso de la amiloidosis sistémica AA, se le denomina AA, porque la proteína generadora es el amiloide sérico A, una proteína de la fase aguda de la inflamación (Brunger et al., 2020).
A los tipos de amiloidosis que tienen componentes genéticos y que anteriormente se les conocía como “familiares”, ahora se sugiere que se les llame hereditarias; un ejemplo del anterior es la amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR). La proteína precursora es la prealbúmina transportadora de tiroxina y retinol cuya mutación causa una enfermedad rara de carácter multisistémico en los seres humanos, que consiste en la deposición de amiloide principalmente en el sistema nervioso periférico y el corazón, provocando una neuropatía periférica autonómica y sensoriomotora progresiva y miocardiopatía restrictiva. Pueden afectarse también los ojos, riñones y sistema nervioso central (Silva Hernández et al., 2020).
En el caso de los animales domésticos, la amiloidosis familiar (FA) es una enfermedad hereditaria que afecta a los gatos abisinios, y principalmente al riñón; la proteína precursora es el amiloide sérico (Paltrinieri et al., 2015). De manera similar la fiebre familiar del Shar-pei (FSF), es un desorden hereditario que ocurre hasta en un 23% de los animales de esta raza; se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre de origen desconocido, que concurre con inflamación y dolor de los corvejones, del hocico, dolor abdominal, diarrea y anorexia. Se ha propuesto que la FSF predispone a la amiloidosis reactiva secundaria, al igual que en los humanos que sufren de fiebre Familiar Mediterránea (Segev et al., 2012). El análisis de 255 muestras de DNA procedentes de perros Shar pei reveló en los cromosomas 13 y 14, zonas asociadas tanto a la FSF como a la amiloidosis (Olsson et al., 2013). La FSF es similar a la fiebre Familiar Mediterránea, enfermedad autoinflamatoria hereditaria relativamente común en personas originarias de la Cuenca Mediterránea Oriental, cuya complicación más grave es la amiloidosis AA (Wekell et al., 2016).
Cabe mencionar como un caso particular, la amiloidosis farmacológica, ocasionalmente aparecen amiloidomas en la piel, alrededor de las zonas de inyección de insulina en los diabéticos y en pacientes con VIH, por la administración de un péptido antirretroviral llamado enfurvitide (Mollee et al., 2013; D’Souza et al., 2014).
Composición, características y patogenia
Independientemente de la proteína de origen, las moléculas de amiloide tienen estructura fibrilar no ramificada, con estructura secundaria en disposición β plegada, unidas por enlaces no covalentes que se forman tanto in vivo como in vitro. En la fibra amiloide las cadenas polipeptídicas repetidas están unidas transversalmente mediante puentes de hidrógeno intercatenarios; dos o más idénticos interactúan a través de cadenas laterales para formar las fibras características de alrededor de 8 a 12 nm de diámetro, que aparecen rígidas y sin ramificaciones al microscopio electrónico (Martin et al., 2010; Benson et al., 2018).
En la mayoría de los depósitos de amiloide hay otros elementos, una glucoproteína denominada componente P y proteoglicanos del tipo heparan sulfato; factores del complemento C1q y C3; además puede haber varias apolipoproteínas, como la E9. (Martin et al., 2010; Benson et al., 2018; Westermark et al., 2018).
Es importante enfatizar que una proteína no es una estructura estática. En un organismo vivo o incluso in vitro, una proteína se curva, gira y vibra; colisiona con muchas moléculas cada segundo, de tal manera que a lo que se llama estructura de la proteína es sólo el estado en que las interacciones energéticas entre los grupos de aminoácidos son más estables. Es esta danza molecular lo que da lugar a la conformación que puede actuar como “semilla” o núcleo amiloide, que cuando interactúa con las proteínas precursoras y se adhiere a ellas, va formando una fibra creciente (Martin et al., 2010).
Debido a su estructura, estas proteínas además de insolubles se vuelven hidrofóbicas, no funcionales y resistentes a detergentes iónicos y algunas proteasas; además tienen afinidad a tinciones, como rojo Congo y tioflavina T (Rubel et al., 2020; Picken, 2020). En términos generales, una proteína puede cambiar a su estado amiloide, cuando un segmento expone los grupos amida -NH y C=O de su esqueleto, permitiéndoles acoplarse a través de puentes de hidrógeno con otras cadenas proteicas. Varias condiciones producen exposición del esqueleto de los grupos amida: desnaturalización de proteínas normalmente plegadas, sobreexpresión de una proteína que supera los mecanismos de reparación de proteínas a través de chaperonas y las envía a cuerpos de inclusión, ruptura de un péptido (tal como Aβ) desde una proteína plegada, o sobre producción de una proteína desordenada desde su origen (tal como Tau o IAPP) (Eisenberg & Jucker, 2012).
Las condiciones in vivo que promueven la formación de amiloide son:
Un incremento en la concentración de la proteína precursora. La polimerización nucleada y formación de fibrillas son dependientes de la concentración de la proteína. La patogenia de algunas de las amiloidosis sistémicas (AA, AL, por ejemplo); involucra un incremento en la concentración plasmática de la proteína precursora (Westermark et al., 2018). En la amiloidosis sistémica AA, se requiere una fase pre-amiloide que se caracteriza por niveles elevados de amiloide sérico a (SAA), que pueden resultar de una infección bacteriana, viral, desórdenes autoinmunes, autoinflamatorios y metástasis; es decir, condiciones inflamatorias (Gursky, 2020).
Mutaciones que desestabilizan las formas nativas de la proteína y permiten que los segmentos amiloidogénicos interactúen entre sí. Una gran proporción de amiloidosis sistémicas son hereditarias usualmente dependiendo de una mutación puntual que resulta en una sustitución de aminoácidos. Esto puede ser suficiente para desestabilizar las proteínas y predisponer su plegamiento defectuoso o, como en el caso de la transtirretina (TTR), hacen la estructura cuaternaria menos estable (Westermark et al., 2018).
Exposición y/o generación de novo de segmentos amiloidogénicos a través de la escisión de la proteína nativa o translación aberrante.
Condiciones termodinámicamente desestabilizantes, tales como modificaciones de temperatura o pH. La formación de amiloidomas por administración de insulina en los diabéticos parece que tiene que ver con las dos condiciones anteriores; Amdursky et al., 2012 (Citados por D’Souza et al., 2014), mostraron que la insulina puede autoensamblarse para formar un núcleo cristalino, del que posteriormente se desarrollan fibrillas y que dicho proceso se acelera por el ambiente ácido y la alta concentración de insulina.
Deterioro del control de calidad del proteoma celular (proteostasis), que va ocurriendo con el envejecimiento. Muchas funciones celulares declinan, incluyendo la regulación de la síntesis, plegamiento, ensamblaje y degradación proteica. Es bien conocido que después de los 50 años se encuentran depósitos amiloides y que la proteostasis anormal está involucrada en proteinopatías neuromusculares crónicas como el Alzheimer y la miositis por cuerpos de inclusión (Romani et al., 2021). Las amiloidosis sistémicas ATTR y la AAPoAIV y algunas formas localizadas (atrio y vesículas seminales) están asociadas con el envejecimiento. La ATTR es una causa subdiagnosticada de falla cardiaca en adultos mayores. Con la edad el tetrámero de la TTR se vuelve menos estable y eso produce la liberación de intermediarios mal plegados que finalmente forman depósitos amiloides principalmente en el corazón de hombres mayores de 75 años (Picken, 2020).
Se puede resumir que, en algunas proteopatías, como el Alzheimer, el amiloide surge a partir del plegamiento defectuoso de novo y la modificación sostenida de proteínas endógenas; mientras que las enfermedades priónicas pueden ser de origen infeccioso; aunque también pueden ser genéticas o esporádicas. Un polímero de amiloide puede inmovilizar moléculas monoméricas de proteínas no amiloides de la misma secuencia y así crecer a través de un proceso de polimerización nucleada.
De manera similar a lo que ocurre en las enfermedades priónicas, se considera que la amiloidosis AA se transmite a través de un proceso de “seeding-nucleation” (Murakami et al., 2015). En estos desórdenes, los agregados de proteínas forman lesiones características conocidas genéricamente como amiloide; el paso inicial para su formación es la agregación de monómeros en un “nido”, “semilla” o núcleo, que actúa como el punto de origen del crecimiento fibrilar. Esta fibra individual crece cuando se van añadiendo monómeros que se añaden a los extremos libres. Cuando las fibras largas se rompen producen un mayor número de extremos libres. La formación del núcleo es el paso determinante del tiempo que tardará el proceso y puede ser acortado de semanas a días cuando se añaden cantidades diminutas de fibrillas preformadas, lo que se denomina “amyloid enhancing factor” (AEF) (Lundmark et al., 2013).
La infectividad involucra la transferencia de semillas (priones), de un organismo a otro; mientras que las genéticas e idiopáticas parecen generarse de manera endógena (Jucker & Walker, 2013).
Con cualquiera de las circunstancias anteriores, la proteína amiloide comienza a acumularse de manera extracelular, ya sea de manera local o sistémica, en cuyo caso se deposita en órganos diversos, salvo el sistema nervioso central; a medida que se van acumulando, deterioran la función orgánica y se comienzan a presentar signos clínicos de acuerdo con su localización.
Los mecanismos de toxicidad no han sido completamente entendidos, pero se ha observado que en miocitos lisos alteran la adhesión celular (Bobylev et al., 2021). En el caso de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, la translocación de fibrillas a las membranas celulares puede generar daño mitocondrial y desencadenar la apoptosis (Hashimoto et al., 2003). Esto último también se ha observado in vitro en miocitos cardiacos en el caso de la amiloidosis AL (Shi et al., 2010; Citados por Blancas & Ramírez, 2013).
Amiloidosis sistémica AA Antecedentes
Las amiloidosis sistémicas culminan con la muerte alrededor de 6 meses después de su diagnóstico, hasta en un 20% de los pacientes y causan 1/1000 muertes en los países desarrollados donde continúan siendo un problema médico no resuelto (Scarpioni et al., 2016). Las proteínas fibrilares se sintetizan en su forma nativa en una localización como el hígado o la médula ósea, se liberan a la circulación y finalmente se depositan en varios tejidos (Rising et al., 2017).
En 1961, Benditt y Eriksen observaron una proteína “amiloide de origen desconocido” a partir de electroforesis en gel en casos de la llamada “amiloidosis secundaria”, por estar asociada a condiciones inflamatorias crónicas o recurrentes. Los anticuerpos preparados contra estas proteínas identificaron una pequeña proteína sérica de 104 aminoácidos que resultó ser el precursor de dichos depósitos de amiloide; al ser la primera proteína sérica de un tipo distinto a las inmunoglobulinas que se identificó como precursor de amiloide, se le llamó amiloide sérico A (SAA) (Sack et al., 2018).
La amiloidosis sistémica AA, tiene distribución mundial, afecta principalmente los riñones y se produce por la agregación y deposición de la proteína AA, producto de la degradación del extremo N del amiloide sérico (SAA); una proteína de la fase aguda de la inflamación. Los riñones son los órganos que se afectan más tempranamente, aunque los signos clínicos, entre ellos la proteinuria, se desarrollan en etapas muy avanzadas de la enfermedad (Blank et al., 2015).
Este trastorno afecta a menos del 5% de pacientes con inflamación crónica (Gursky, 2020). En el 90% de ellos se afecta el riñón y si el proceso inflamatorio concomitante no se controla, el daño progresa hasta la insuficiencia renal. En un estudio de Lachmann et al., (2007) se observó que esto es más frecuente cuando la proteinuria por día es mayor de 500 mg y las concentraciones séricas de creatinina mayores de 1.5 mg/dL. En el 20% de pacientes se involucra el tracto gastrointestinal y se presenta diarrea y mala absorción. Con el acceso a la hemodiálisis y trasplante renal que ha incrementado la esperanza de vida, es más común que haya pacientes con afecciones digestivas. La gota amiloidótica, hepatomegalia, esplenomegalia y polineuropatías son hallazgos clínicos menos frecuentes (Van der Hilst, 2011).
Causas y factores de riesgo de la amiloidosis sistémica AA
La respuesta de la fase aguda de la inflamación comprende una serie de cambios muy importantes en los niveles de proteínas séricas, como la proteína C reactiva y el amiloide sérico. Ambas están presentes en la sangre de individuos sanos, aunque en niveles muy bajos (SAA: 20-50 μg/ml); Sin embargo, éstos pueden incrementarse tanto como mil veces en 24 horas después del inicio del evento, básicamente por su síntesis hepática de novo.
SAA normalmente es secretada por el hígado, aunque también por los macrófagos, células endoteliales y de músculo liso (Scarpioni et al., 2016). Circula asociada a una lipoproteína de alta densidad, estimula la liberación de citocinas proinflamatorias como el TNF-α, IL-8 e IL-1b y a su vez, su producción es estimulada por IL-1, IL-5 y TNF; pero también por glucocorticoides y LPS (Brunger et al., 2020).
No se conocen del todo las funciones de SAA, pero están asociadas a la modulación de la respuesta inmune, la homeostasis del colesterol y la señalización celular. Se considera que es importante por su habilidad de movilizar colesterol para la reparación celular. También interactúa con un amplio arreglo de otros ligandos diversos: colesterol, retinol, el proteoglicano heparán sulfato, iones metálicos, proteínas varias, etc. (Frame & Gursky, 2017).
En este tipo de amiloidosis se plantea la existencia de una fase preamiloide en que existe sobreproducción del amiloide sérico; ésta puede superar el control de la calidad de las proteínas extracelulares y el sistema de degradación (Blancas & Ramírez, 2013); sin embargo, se requiere más que niveles elevados de SAA como prerrequisito para desarrollar la enfermedad.
A continuación, se describen algunos de los factores de riesgo observados (tabla 1); aunque también se ha observado amiloidosis idiopática cuando no se encuentra enfermedad inflamatoria subyacente y la obesidad y el género femenino se han asociado.
Tabla No 1 Factores de riesgo subyacentes a la amiloidosis sistémica AA en humanos
| Factor de riesgo | Asociación | Presencia en México | Referencias | |
|---|---|---|---|---|
| Genética: se han descrito 5 variantes de SAA: SAA 1 (en pacientes caucásicos) SAA 3 (en pacientes japoneses | Hasta 5 veces más riesgo de presentación con variantes SAA 1 | No determinada. Existe un trabajo en que ser de ascendencia mexicana resultó un factor de riesgo, pero fue para amiloidosis renal ALEC2 (Larsen et al., 2016) | Van der Hilst, 2011 Sikora et al., 2021 | |
| Edad | Proteostasis anormal después de los 50 años | 12% de adultos mayores (INEGI, 2000) | Romani et al., 2021 | |
| Obesidad | Induce inflamación crónica | 30% de la población (Flores et al., 2019) | Van der Heijden et al., 2015; Westermark et al., 2018 | |
| Artritis reumatoide | 67% de casos | 0.8% de la población adulta (Galindo et al., 2013) | Brunger et al., (2020) | |
| Infecciones cutáneas por abuso crónico de narcóticos | 2.5 millones de consumidores de alguna droga (ENCODAT, 2016) | Mendoza et al., 2013; Cooper et al., 2013; Brunger et al., 2020 | ||
| HIV | 33 nuevos contagios/día (CONASIDA 2021) | Jung et al., 2012 Breillat et al., 2021 CONASIDA, 2021 | ||
| Tuberculosis | 16,913 casos en 2016 (Flores et al., 2019) | Real de Asúa et al., 2014; Khellaf et al.,2022 | ||
| Fiebre Familiar Mediterránea y otras enfermedades autoinflamatorias | Sin diagnóstico | Brunger et al., 2020 | ||
| Niveles sanguíneos de amiloide sérico A (>155 mg/dL) | 17.7 más riesgo de muerte | Van der Hilst, 2011;Lachmann et al., 2007; Blank et al., 2015, | ||
| Otros marcadores: | Asociados a procesos inflamatorios crónicos y daño renal* | Van der Hilst, 2011 Van der Heijden et al., 2015 Lachmann et al., 2007 | ||
| Duración de niveles elevados de SAA | ||||
| Niveles séricos de creatinina >1.5 mg/dL | ||||
| Proteína C reactiva | ||||
| Proteinuria >500 mg/día | ||||
| Consumo de productos de origen animal con amiloide | 5% en bovinos de matadero (Japón), 1.03% (ganado sueco) y 15.2% (ganado italiano, incluyendo muestras de músculo) | No se ha determinado | Tojo et al.,(2005) Rising et al., (2021) |
*El síndrome nefrótico es un cuadro terminal de la enfermedad
Patogenia de la amiloidosis sistémica AA
Se considera una fase preamiloide en que existe un incremento del amiloide sérico (proteína precursora), debido a procesos inflamatorios subyacentes u otras condiciones (como la obesidad) (Westermark et al., 2018). Experimentalmente se ha observado que el tiempo en que se desarrolla la enfermedad, se acorta dramáticamente cuando los animales son estimulados con inyecciones de células, mezclas homogéneas o extractos de cualquier tejido que contenga amiloide. Los componentes activos de estas distintas preparaciones se denominan: factores facilitadores de amiloide (AEF) y se sabe que pueden funcionar como “semillas” para la formación de fibras (Lundmark et al., 2005).
Algunas de las proteínas naturalmente crecen a partir de una “semilla” de otra; en el caso del SAA, la apoproteína A-II en los ratones (Yan et al., 2007; Citado por Sack et al., 2018). Incluso fibras preformadas pueden actuar como núcleo para la formación de amiloide in vitro y amiloide AA y fibras sintéticas similares; también pueden servir para su formación in vivoLundmark et al., (2005) realizaron un estudio en ratones a los que inocularon tres proteínas que naturalmente son fibrilares: seda de Bombyx mori, Sup35 de Saccharomyces cerevisiae y curli de Escherichia coli. Todas las proteínas tuvieron la capacidad de acelerar el proceso de formación de amiloidosis AA que está bien estudiado en modelos animales en que se inyecta de manera repetida AgNO3.
Para que el SAA se incorpore a una fibra amiloide, se requieren dos procesos: primero, el extremo C-terminal debe escindirse de la molécula para adoptar la configuración β plegada, y en el segundo proceso SAA sufre endocitosis mediada por clatrina por los macrófagos y es transportado a sus lisosomas. Entonces ocurre una reorganización estructural a pH 4.3 con o sin proteólisis por catepsina B. Bajo condiciones normales, sería completamente degradado; sin embargo, en los pacientes con amiloidosis esto no ocurre. Después de la deposición de los intermediarios acumulados en el espacio extracelular se unen varios elementos a la fibrilla y le confieren resistencia: glicosaminoglicanos, la glicoproteína plasmática conocida como componente P, que es un miembro de la familia proteica de las pentraxinas (como la proteína C reactiva), y componentes lipídicos (Van der Hilst, 2011; Sack et al., 2018).
A menudo se detectan macrófagos asociados estrechamente con el amiloide y hay evidencia de que están involucrados tanto en su formación como degradación, dado que sintetizan una amplia gama de proteasas (Van der Hilst, 2011; Lundmark et al., 2013).
También se ha observado que la destrucción de los macrófagos (con una inyección de clodronato, un biofosfonato); en modelos murinos para la formación de amiloide AA a través de AEF y AgNO3, retrasó la formación de éste. El hallazgo de amiloide intracelular en los macrófagos también sugiere que el proceso de “seeding nucleation”, efectivamente inicia allí (Lundmark et al., 2013).
El hecho de que la aparición de la amiloidosis AA pueda acelerarse por fibras derivadas de proteínas no relacionadas, que normalmente son no patógenas, indica que factores ambientales pueden ser factores de riesgo importantes. Además del AEF, la higiene deficiente o los estímulos al sistema inmune por vacunaciones repetidas, también podrían ser importantes (Murakami et al., 2013). Como ya se mencionó, Westermark et al., (2018), observaron similitudes a la transmisión de los priones y enfatizaron el proceso de formación del núcleo como central; tal mecanismo podría ser el factor subyacente a la transmisión de AA entre animales en cautiverio (Ranlov 1967; citado por Sack et al., 2018).
Amiloidosis AA en animales y transmisión intra e interespecie
La amiloidosis AA ocurre de manera espontánea en muchas especies de aves y mamíferos, pero la prevalencia varía considerablemente aún entre subgrupos de la misma especie (Rising et al., 2017). Al igual que en los priones, se ha observado la transmisión en bovinos, aves, ratones y chitas (Murakami et al., 2014).
Uno de los primeros estudios que sugirió la posibilidad de transmisión interespecie fue el de Papendick et al., (1997)), quienes a partir de los datos de necropsia de 141 chitas procedentes de 38 zoológicos distintos, observaron una prevalencia de amiloidosis sistémica AA del 20% en animales que murieron antes de 1990, que se incrementó a un 70% en 1995. Posteriormente, Zhang et al. (2008) identificaron el amiloide AA a través de inmunohistoquímica en hígados, y posteriormente en heces a través de Western blot. De estos resultados, se presumió que las proteínas fecales podrían estar involucradas en la propagación de la amiloidosis; lo que fue comprobado en ratones inoculados con dicho material por vía intravenosa y también se observó que las fibrillas de heces presentaban mayor capacidad de transmisión.
En muchas otras especies en cautiverio se ha observado una prevalencia alta. Martínez et al. (2019), reportaron el 77% en una población de berrendos (Antilocapra americana) del zoológico de Columbus, a partir de animales cuyas necropsias se realizaron entre 1997 y 2016, y concluyeron que en este caso los problemas inflamatorios subyacentes fueron haemoncosis y neumonía.
En otras especies, como en el caso de los tejones (Meles meles) (Bianco et al., 2020), debido a su frecuencia, también se ha concluido que debe incluirse en los diagnósticos diferenciales de enfermedades consuntivas.
En Europa se revisaron 9 casos en caracales (Caracal caracal) (Greunz et al., 2020), todos los animales presentaron amiloidosis renal, aunque sólo se confirmó por inmunohistoquímica un caso de amiloidosis sistémica AA. En el estudio concluyeron que debido al parentesco de los animales, el problema podría estar asociado a la genética y que dada la prevalencia, debe considerarse dentro del diagnóstico diferencial de problemas renales.
Se ha comprobado experimentalmente una relación entre enfermedad y amiloidosis AA: con inflamación subcutánea en ratones y hámsteres, enfermedad alveolar hidatídica en ratones e infección por Opisthorchis viverrini y Enterococcus faecalis en pollos (Brunger et al., 2020).
Algunas investigaciones han considerado los factores de riesgo. En el Oregon National Primate Research Center, se utilizaron datos de manera retrospectiva, de los macacos (Macaca mulatta) que murieron en 5 años (n=3061), con el objetivo de identificar factores de riesgo que permitieran predecir el desarrollo de amiloidosis AA antes de la aparición de signos clínicos, y explorar potenciales nuevos marcadores de la enfermedad para utilizarlos a gran escala (Leung et al., 2019). Se encontró una prevalencia de amiloidosis sistémica del 9.2% y se observó que la colitis crónica, adenocarcinoma gastrointestinal, endometriosis y osteoartritis, entidades caracterizadas por inflamación crónica y sistémica, fueron los principales factores de riesgo; le siguieron traumatismo, número de preñeces y diarrea no asociada con colitis. También se observaron niveles circulantes de amiloide sérico A, triglicéridos y rango triglicéridos: HDL; así como niveles más bajos de HDL y LDL menores que en los controles sanos. Estos resultados son consistentes con los hallazgos en inflamación crónica de alteración del metabolismo de las lipoproteínas y SAA.
En animales en vida silvestre, también se han encontrado datos importantes, el zorro de las islas (Urocyon littoralis), que se localiza en el Archipiélago del Norte, frente a las costas de California; en estas islas coexisten animales en vida libre y en cautiverio. Se realizó un estudio con los datos de necropsia de 321 animales que murieron entre 1987 y 2010; la prevalencia de amiloidosis fue del 34% (109/321). En el 83.5% de los casos de amiloidosis se encontró evidencia de inflamación crónica. Las lesiones macroscópicas más comunes fueron la esplenomegalia, macroglosia y palidez; así como apariencia de cera de los riñones en los casos más severos. El 29% de los animales murieron por amiloidosis renal.
Se pudieron estudiar algunos factores de riesgo y se encontró que los animales en cautiverio tuvieron una prevalencia significativamente más alta (59% vs. 27%). También se observó un mayor riesgo en los zorros hembra y en ciertas subespecies. Esto último podría ser un factor asociado al tipo de SAA, como en el caso de otras especies (Gaffney et al., 2016).
En mamíferos marinos, se realizó un estudio dando seguimiento a animales varados en la costa de Hokkaido, Japón entre 2013 y 2018; en 2 de 3 ballenas de Stegnejer (Mesoplodon stejnegeri) se diagnosticó amiloidosis sistémica AA, asociada con la parasitosis renal por Crassicauda sp.; también se observó ligera esplenomegalia y hepatomegalia y la afectación más importante en riñón y tracto gastrointestinal. Se considera que estos cetáceos, como se ha observado en otras especies, podrían tener cierta predisposición genética a la amiloidosis (Nakagun et al., 2019).
Se han elaborado modelos animales para producir la amiloidosis sistémica AA. Inicialmente se observó que la exposición repetida de ratones a estímulos inflamatorios, tales como inyecciones subcutáneas de nitrato de plata, adyuvante completo de Freund, caseína o lipopolisacárido, puede inducir la enfermedad en varias semanas; pero este periodo puede acortarse si se administra un factor facilitador de la amiloidosis (Amyloidenhancing factor, AEF). Las fibrillas de amiloide AA, de amiloide AL y extracto de cerebro con Alzheimer, pueden funcionar cono AEF. El trabajo de Murakami et al., (2011) en que se indujo la amiloidoisis sistémica AA de manera experimental después de observar que las lesiones de pododermatitis en que se encontraba frecuentemente una infección por Staphylococcus aureus, permite comprender parte de la patogenia de la enfermedad.
Se inoculó una solución intravenosa de material fibrilar de amiloide AA procedente de riñones de bovino Holstein friesian con amiloidosis sistémica a conejos a los que previamente se indujeron lesiones de pododermatitis; se concluyó que la presencia de S. aureus fue muy eficiente en el desarrollo de la amiloidosis y que la presencia de la pododermatitis también la favoreció. Los conejos sin lesiones no desarrollaron la enfermedad. Hallazgos similares se han encontrado en aves acuáticas en que se observó una prevalencia de amiloidosis del 78.4% en cisnes (Cygnus olor) y una frecuencia muy elevada (96.3%) de una condición inflamatoria conocida como bumblefoot (Tanaka et al., 2008), que es una condición inflamatoria crónica del metatarso plantar y/o los parches digitales de las patas de las aves.
Diagnóstico
La amiloidosis puede presentarse con cuadros clínicos desconcertantes, dependiendo de los órganos involucrados. En el caso de los seres humanos, la amiloidosis localizada suele tener presentación periorbital, nasofaríngea, pulmonar y/o bronquial, cutánea, gastrointestinal y urinaria; así como en nódulos linfáticos. También se puede presentar inicialmente fatiga y adelgazamiento y posteriormente signos de acuerdo con los órganos involucrados. Ya se ha comentado que en la amiloidosis sistémica, el cuadro final corresponde con proteinuria de rango nefrótico (Mollee et al., 2013).
En todos los casos, debe considerarse el fenotipo del paciente y comenzar con la búsqueda de enfermedades asociadas o inflamación crónica; sin embargo, la asociación no siempre es evidencia de causalidad. Para el caso de la amiloidosis AA, dado que generalmente está presente la inflamación, idealmente deberían medirse los niveles de SAA; sin embargo, es un ensayo que no está disponible de manera rutinaria y la proteína C reactiva puede ser un marcador adecuado si se utiliza en mediciones seriadas (Mollee et al., 2013).
El diagnóstico de la amiloidosis requiere la identificación de los depósitos amiloides en muestras de tejido; en el caso de los animales, generalmente es un diagnóstico post mortem. En los humanos, para evitar procedimientos muy invasivos, se utiliza la aspiración de grasa abdominal, aunque su sensibilidad es limitada (Mollee et al., 2013). La tinción de Rojo Congo en conjunción con microscopía de luz polarizada, es el primer método histológico empleado para confirmar su presencia; posteriormente sigue la clasificación del subtipo a través de inmunohistoquímica de los principales precursores; sin embargo, en ocasiones no resulta tan específica y puede generar falsos positivos; además de que es una técnica semicuantitativa. De manera más reciente se ha utilizado la microdisección laser, cromatografía líquida, seguida de espectrofotometría de masas. Este método tiene una sensibilidad y especificidad altas; además de que se requieren cantidades mínimas de muestras.
Ya existe evidencia de que la sensibilidad y especificidad de la microdisección laser, la cromatografía líquida y la espectrofotometría de masas es adecuada para detectar amiloidosis con muy pequeñas cantidades de tejido y no sólo los precursores del amiloide, sino también las proteínas asociadas (Kadota et al., 2020).
A pesar de que esta técnica se está convirtiendo en el método de elección para tipificar el amiloide, la aplicación de métodos inmunológicos continúa siendo clínicamente útil. Se requiere precaución y experiencia, así como conocimiento de las limitaciones de cada método para interpretar adecuadamente los resultados (Picken, 2020) y clasificar la enfermedad para saber si es o no tratable, tanto en los seres humanos como en los animales.
D’Souza et al., (2014)), utilizaron la espectrofotometría de masas para identificar los componentes de los depósitos amiloides reportados en 52 pacientes a los que se había administrado insulina o efurvitide. De la misma manera, Ogawa et al., (2020)), pudieron identificar 12 de 13 precursores, incluyendo el amiloide sérico, transtirretina e inmunoglobulinas, con dicha técnica; éstas fueron cuantificadas a pesar de que los resultados por inmunohistoquímica no fueron concluyentes.
En animales también se ha utilizado la microdisección laser para la toma de muestras y su procesamiento, a través de la cromatografía líquida y la espectrofotometría de masas para diagnosticar amiloidosis AL. En un estudio de casos de 15 perros y 2 gatos; en 11 no pudo la enfermedad ser diagnosticada por inmunohistoquímica, esto ocurre porque en ocasiones se utilizan anticuerpos de origen humano. Se ha observado que la utilización de una combinación de anticuerpos puede mejorar la sensibilidad de la prueba.
En este estudio, el 100% de los casos pudo diagnosticarse a través de la cromatografía líquida y la espectrofotometría de masas (Kadota et al., 2020).
CONCLUSIONES
No existen reportes en México sobre amiloidosis sistémica AA en animales silvestres ni domésticos. Al ser una enfermedad de diagnóstico difícil y signos clínicos inespecíficos, es probable que sea subdiagnosticada. En la revisión realizada sólo se encontró un reporte sobre amiloidosis renal ALEC2, que se realizó en el sudoeste de los Estados Unidos, en que se encontró que el 54% de los diagnósticos estaban asociados a la raza (méxico-americanos). En la población mexicana están presentes otros factores de riesgo como enfermedades inflamatorias crónicas, obesidad y/o edad avanzada. Dado que en México se consumen una gran cantidad de productos de origen animal, incluidas las vísceras y está comprobada la transmisión de la enfermedad inter-especies, se considera muy importante para la salud pública, despertar el interés en el estudio de la amiloidosis sistémica AA.
