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Introducción
El Instituto Nacional del Cáncer del Reino Unido define un biomarcador como "una molécula biológica que se encuentra en la sangre, fluidos corporales o tejidos, que es signo de una afección o enfermedad". Las proteínas de fase aguda (PFA), son proteínas biomarcadores presentes en el suero sanguíneo que pueden ser utilizadas como indicadores de enfermedad; producidas debido a infecciones, inflamaciones o traumas (Murata et al., 2004; Petersen et al., 2004; Ceron et al., 2005). Existen niveles normales de estas proteínas en el suero sanguíneo, pero se ha observado que éstas cambian su concentración (>25%), como respuesta a la estimulación por citoquinas durante los procesos de enfermedad. Estos biomarcadores pueden ser utilizados para el diagnóstico, pronóstico o monitoreo del restablecimiento de la salud durante las terapias médicas. Además de ser sensibles como indicadores de enfermedad, también son específicos o se han observado diferencias en el biomarcador y en su concentración, ya sea leve, moderada o alta por especie (Petersen et al., 2004).
Las concentraciones de PFA en estados de homeostasis o de salud pueden ser <1 µg/L; pero ante enfermedad, las concentraciones se incrementan rápidamente alcanzando el pico máximo a las 48 h; y después de este periodo comenzarán a declinar en caso de iniciar la recuperación. También las concentraciones varían de acuerdo a la respuesta de enfermedad; es decir, si es una enfermedad moderada las concentraciones serán menores, pero el periodo de decrecimiento en las concentraciones de los biomarcadores es más tardío (Petersen et al., 2004).
Las principales PFA estudiadas en animales domésticos son: albumina, alfa 1 Glucoporteína ácida, ceruloplasmina, fetuina, fibrinogeno, haptoglobina, inter-alfa-tripsina inhibidor H4, lipoproteína, paraoxonasa 1, proteína de unión a lipopolisacárido, proteína de unión a retinol y suero amiloide tipo A.
El objetivo de esta revisión es exponer las evidencias que muestren que biomarcadores pueden ser usados como indicadores de enfermedad, infección, inflamación o trauma en los animales de compañía como perros y gatos; centrada en PFA que comparten actividad funcional similar, como ser proteínas de unión y que pueden regular las reacciones de inmunidad innata.
Proteínas de fase aguda en perros
Proteína C reactiva
La proteína C reactiva es una de las PFA de mayor expresión en perros, y es sintetizada mayormente por los hepatocitos (Eckersall et al., 1993; Cerón et al., 2005). En especies como el perro, la proteína C reactiva es la PFA que se incrementa rápidamente en suero sanguíneo de <1 mg/L hasta >100 mg/L, en respuesta a infecciones como babesiosis, leishmaniosis, leptospirosis, infección de parvovirus y septicemia por E. coli (Ceron et al., 2005). También se ha demostrado que incrementos de este metabolito se presentan en enteritis, artritis, linfoma y enfermedades sanguíneas (Jergens et al., 2003; Tecles et al., 2005); además, se ha reportado especialmente en hembras durante la segunda mitad de la gestación en correlación con la implantación embrionaria, muy probablemente como respuesta a la lesión endometrial durante la implantación (Eckersall et al., 1993; Vannucchi et al., 2002).
La concentración de proteína C reactiva y el suero amiloide tipo A, también se ha observado alta en el fluido cerebroespinal y suero sanguíneo en perros con meningitis sensible a esteroides; pero las concentraciones séricas de proteína C reactiva descienden en respuesta a la terapia con prednisolona, cuando se inicia la recuperación; aunque los cambios son menos marcados en suero sanguíneo, que en el fluido cerebroespinal (Bathen-Noethen et al., 2008; Lowrie et al., 2009a, b).
En el caso de perros con leishmaniosis y en los que se presenta daño renal, la proteína C reactiva se ha visto incrementada; y se concluye que esta proteína en estos casos es un metabolito útil para detectar y evaluar los posibles daños renales asociados con éste tipo de enfermedades (Martínez-Subiela et al., 2011; Martínez-Subiela et al., 2013). En perros infectados experimentalmente con L. infantum, se observó que en la fase aguda de la enfermedad se incrementa marcadamente la proteína C reactiva, el suero amioideo tipo A y la haptoglobina. El incremento de estas proteínas de fase aguda se observó antes de la sinología; por lo tanto, la evaluación de estas PFA tempranamente ayudan a proceder con prontitud en los tratamientos (Martínez-Subiela et al., 2011).
En otros estudios en perros experimentalmente infectados con Rangelia vitalii, se observaron incrementos en los niveles de IgM, IgA e IgE, aunados a incrementos en los niveles de PFA, entre las cuales se monitoreó proteína C reactiva; pero los autores mencionan que estos incrementos pueden ser directos o indirectos, en relación o no con el parásito; y es necesario cotejar con estudios parasitológicos similares (Francine et al., 2013).
La proteína C reactiva, también ha sido monitoreada en procesos septicémicos, como piometra en hembras caninas, y su correlación con otros biomarcadores HMGB-1 (Proteínas de alta movilidad el grupo 1) y prostaglandina F2 alfa, observándose alteraciones en la concentración de proteína C reactiva y HMGB-1, que incrementan en hembras con piometra; pero la HMGB-1 está más correlacionada con las células blancas sanguíneas y no con la proteína C reactiva (Karlsson et al., 2013). Otros estudios en hembras caninas con piometra abierta o cerrada en relación con el cervix, donde compararon las proteína C reactiva, suero amiloideo tipo A y Haptoglobina, tomando muestras sanguíneas de la arteria uterina y de la periferia; encontraron que la concentración de PFA difiere de acuerdo al tipo de piometra, severidad y origen de la muestra sanguínea; de igual manera, se menciona que estas PFA son útiles para el seguimiento del curso de este tipo de proceso de inflamación, pero se deben tomar en cuenta las consideraciones mencionadas con el tipo de piometra (Dabrowski et al., 2009).
Haptoglobina
La haptoglobina (Hp) es un componente de alfa-globulina, se une a la hemoglobina libre (Hb), la cual es toxica en el plasma (Wagener et al., 2001), y así reduce el daño oxidativo asociado con hemólisis. El complejo de Hp-Hb se reconoce a través de un receptor de la superficie específica por los macrófagos, para su detección y eliminación por fagocitos (Schaer et al., 2002). Procesos de inflamación en perros están relacionados con concentraciones altas de haptoglobina, y esta PFA está particularmente relacionada o se ha observado que es sensible a los corticorticosteorides, ya sea por tratamientos o por hiperadrenocortisismo (Harvey y West, 1987; Martinez-Subiela et al., 2004; McGrotty et al., 2005). Es por eso que cuando se realiza tratamiento con corticosteroides, este metabolito pierde importancia como indicador de inflamación, en una prueba de laboratorio clínico para la interpretación; pero puede ser usado como metabolito relacionado con hiperadrenocortisismo en perros (Andersson et al., 1998; Andersson y Sevelius, 2001).
Suero amiloide tipo A
El suero amiloide tipo A, es una apolipoproteína que interactúa con los hidratos de carbono conocidos como glicosaminoglicanos; durante la inflamación aguda, esta lipoproteína se une a través de su dominio N-terminal a la lipoproteína de alta densidad; además se sabe que está relacionada con diversas funciones inmunológicas, con trauma o infección que desencadena la sobreexpresión hepática de ésta, hasta concentraciones de 1 mg/ml, a 1000 veces sus niveles basales.
El suero amiloide tipo A, ha sido relacionado con la infección aguda por parvovirus bajo condiciones experimentales y con infecciones naturales de leishmaniosis (Yule et al., 1997; Martínez-Subiela et al., 2002). También se ha relacionado con amiloidosis en perros sharpei y gatos siameses y abisinios (Johnson et al., 1995; Linde-Sipman et al., 1997. El interés del suero amilode tipo A en la medicina de canideos, está tomando importancia en los procesos de enfermedad como lesiones de la mucosa gástrica especialmente (Bayramli y Ulutas, 2008), pancreatitis (Holm et al., 2004; Hori et al., 2006), inflamación sistémica y septicemia (Gebhardt et al., 2009), neoplasias mamarias (Planellas et al., 2009), linfomas (Merlo et al., 2007, 2008; Mischke et al., 2007; Nielsen et al., 2007), anemia hemolítica autoinmune (Mitchell et al., 2009), poliartritis inmunomediata (Kjelgaard-Hansen et al., 2006; Ohno et al., 2006), hiperadrenocortisismo (McGrotty et al., 2005; Caldin et al., 2009), sanación de heridas (Knapp et al., 2009), obesidad (Veiga et al., 2008), enfermedades cardiacas (Rush et al., 2006; Saunders et al., 2009) y también en piometra como la proteína C reactiva (Dabrowski et al., 2009).
Proteínas de fase aguda en gatos
Aún es poca la información de las PFA en gatos domésticos en comparación con perros, el alfa-1-glucoproteína ácida en el suero sanguíneo y líquido peritoneal, se ha relacionado con peritonitis infecciosa (Duthie et al., 1997; Giordano et al., 2004). Este mismo biomarcador también se ha reportado en procesos neoplásicos, incluyendo linfoma (Selting et al., 2000; Correa et al., 2001). El suero amiloide tipo A, se ha relacionado con procesos infecciosos e inflamatorios en general (Kajikawa et al., 1999); hasta ahora no se le ha dado importancia a la proteína C reactiva y la haptoglobina en esta especie.
Suero amiloide tipo A
El suero amiloide tipo A es una PFA que se sintetiza con rapidez predominantemente en el riñón, ante algunos procesos de enfermedad renal (Kisilevsky et al., 1979). Se ha demostrado que esta PFA es un reactante de fase aguda en las fases tempranas de inflamación (Kajikawa et al., 1999). También se ha mostrado que los macrófagos realizan una captación de la proteína de suero amiloide tipo A, y que los glucocorticoides influyen sobre sus concentraciones en gatos (Takashi et al., 2013). En la infección por el VIF (virus de inmunodeficiencia felina), se ha utilizado la carga viral y las PFA en plasma como predictores de la progresión de la enfermedad; reportando que en los gatos de edad avanzada (> 5 años), la carga viral del ARN de VIF fué mayor en las fases terminales de la enfermedad, en comparación con la etapa asintomática; y también se observó una asociación significativa entre la carga de ARN y el suero amiloide, concluyendo que tanto la carga viral como el suero amiloite tipo A, pueden usarse como indicadores del curso de esta enfermedad en gatos (Kann et al., 2014).
Otros estudios han demostrado que las concentraciones de suero amiloide tipo A son mayores en gatos viejos, enfermos, así como en gatas (Kann et al., 2012). También tanto la infección Candidatus Mycoplasma haemominutum y Mycoplasma haemofilus se asociaron con un aumento significativo en las concentraciones de suero amiloide tipo A, (Korman et al., 2012).
Alfa-1 Glucoproteína Ácida (AGP)
Esta glucoproteína es sintetizada principalmente por los hepatocitos, (Fournier et al., 2000). La concentración en el suero se eleva de dos a cinco veces durante una respuesta de enfermedad de fase aguda, y su patrón de glucosilación también puede cambiar en función del tipo de inflamación (Mackiewicz et al., 1987; Turner, 1992; Graaf, 1993). La alfa-1 glucoproteína ácida en gatos funciona como una proteína de fase aguda (Paltrinieri, 2008) y se incrementa en estos bajo condiciones de enfermedad inflamatorias y no inflamatorias (Paltrinieri et al., 2007a Paltrinieri, 2008). Algunos consideran a esta glucoproteína como la principal PFA en gatos, y se sabe que sufre modificaciones de restos de glicanos en el curso de dos enfermedades felinas prevalentes, la del VIF y el virus de la leucemia felina. (Pocacqua et al., 2005). Las funciones de AGP incluyen la amortiguación de los daños tisulares, con el fin de minimizar los estadios de inflmación asociados a liberación de oxígeno reactivo, característico de la última fase del proceso de fagocitosis (Tilg et al., 1993; Atemezem et al., 2001; Hochepied et al., 2003; Miranda-Ribera et al., 2010).
La AGP ha sido reportada también en concentraciones altas en gatos que cursan cuadros de peritonitis infecciosa felina, en comparación con gatos sanos o con otras enfermedades (Ceciliani et al., 2004; Rossi et al., 2013). Otros estudios muestran que la glucoproteína y la haptoglobina se observan en mayor concentración en gatos viejos, enfermos y predominantemente hembras (Kann et al., 2012). Esta PFA también se expresa en gatos enfermos de peritonitis infecciosa felina (Ceciliani et al., 2004). Más investigaciones mostraron que esta PFA se expresa en concentraciones altas en gatos efermos por infecciones de Mycoplasma haemofilus (Korman et al., 2012).
Conclusión
En los últimos años se están incrementando los conocimientos de las PFA, referentes al uso y aplicaciones como biomarcadores de enfermedades inflamatorias de los animales domésticos, se ha acumulado en los últimos años; por lo que ahora hay suficiente comprensión de la fisiopatología de la respuesta, para apoyar el empleo de estos compuestos como herramientas de diagnóstico en la clínica. Es probable que estos analitos se utilizarán cada vez más en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad; tanto de animales de compañía, como en animales de abasto o con intereses de evaluación del bienestar animal; ya que estos biomarcadores o PFA tienen aplicación importante en medicina veterinaria para diagnosticar enfermedades subclínicas; así como evaluar o predecir la morbilidad y/o mortalidad. Aunque como se ha observado, los biomarcadores son específicos a los procesos de enfermedad y aún se requieren de más evaluaciones para fortalecer las respuestas por especie. La evidencia sugiere que el cambio en las concentraciones de PFA es importante en términos de pronóstico y evaluación de la convalecencia, como se ha demostrado para perros con diferentes procesos de enfermedad (Tecles et al., 2005; Dabrowski et al., 2009; Gebhardt et al., 2009).
