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Introducción
La supervivencia de los pacientes afectos de cáncer de esófago se correlaciona con el grado de extensión tumoral en el momento del diagnóstico. Por lo tanto, para poder ofrecer un tratamiento óptimo, así como para hacer un uso razonable de los recursos sanitarios, es imprescindible realizar un correcto estadiaje clínico1.
Generalmente, el diagnóstico tumoral se establece mediante la realización de una endoscopia digestiva alta con biopsia. El estadiaje clínico se evalúa mediante la combinación de varias pruebas diagnósticas, como la tomografía computarizada (TC) toraco-abdomino-pélvica (TAP) (cervical en caso de afectación tumoral cervical), el esofagograma (EG), la tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) y la ecoendoscopia (EUS, endoscopic ultrasound)1.
Una vez descartada la diseminación a distancia (cM), es importante determinar los estadios tumoral (cT) y ganglionar (cN), ya que esos pacientes serán probablemente candidatos a un tratamiento con intención curativa. Aquellos pacientes con estadios tumorales precoces sin afectación ganglionar podrán ser candidatos a un tratamiento exclusivamente endoscópico o quirúrgico, mientras que aquellos con sospecha de afectación ganglionar o con estadios más avanzados se beneficiarán de un manejo multidisciplinario con neoadyuvancia (quimioterapia-radioterapia) y posterior cirugía1-4.
El estadiaje T se evalúa principalmente mediante TC y EUS. Para ello, la TC mide el grosor de la pared esofágica (patológico si > 5 mm) y su asimetría, así como posibles infiltraciones de estructuras adyacentes, mientras que la EUS valora de forma más precisa la infiltración tumoral de las distintas capas de la pared esofágica5,6. La afectación ganglionar también se evalúa mediante estas dos pruebas, basándose sobre todo en el tamaño de los ganglios (patológico si > 10 mm), pero también en la forma o formación de conglomerados adenopáticos1. El principal objetivo de la PET es descartar la diseminación ganglionar o metastásica.
Los estudios publicados previamente han analizado el rendimiento de varias pruebas diagnósticas en el estadiaje clínico del cáncer de esófago7-10, sin encontrar estudios que comparen la TC TAP, la PET, el EG y la EUS de forma conjunta.
El objetivo de este estudio es evaluar la exactitud diagnóstica en el estadiaje clínico del cáncer de esófago localizado. Para ello, el estadiaje clínico se ha comparado con el estadiaje anatomopatológico (8.ª edición de la clasificación TNM)11.
Método
Estudio observacional retrospectivo de los pacientes intervenidos de esofagectomía por neoplasia en un hospital terciario de referencia entre enero de 2003 y septiembre de 2019.
Se han incluido aquellos pacientes con estadios localizados que fueron sometidos a cirugía como primera maniobra. Se han excluido los que recibieron neoadyuvancia para evitar sesgos de infraestadiaje (Fig. 1).
Figura 1 Diagrama de flujo del proceso de selección de los pacientes estudiados. QT: quimioterapia; RT: radioterapia.
Estadiaje tumoral de los pacientes
A todos los pacientes con carcinoma esofágico se les realizó una TC TAP, una endoscopia digestiva alta con biopsia, un EG y una analítica completa con marcadores tumorales. Además, se realizó una EUS en lesiones no estenóticas sin enfermedad a distancia y una PET en caso de sospechar enfermedad a distancia. La evaluación citológica de los ganglios mediante punción-aspiración con aguja fina (PAAF) no se realizó de manera sistemática. En caso de haber discrepancias entre los resultados de distintas pruebas, se consideró el estadio más avanzado.
La EUS no siempre fue realizada por el mismo endoscopista, pero todos ellos se basaron en los mismos criterios diagnósticos: para la estadificación T, mediante la visualización de una estructura de cinco líneas hipo- e hiperecogénicas alternantes que se correlacionan con las cinco capas histológicas de la pared esofágica, y para la estadificación N identificando como sugestivos de malignidad aquellos ganglios > 10 mm, redondos, bien delimitados, heterogéneos o hipoecogénicos12.
Según el protocolo del centro, los pacientes con estadios iguales o superiores a cT3 o cN+ fueron candidatos a tratamiento neoadyuvante con quimioterapia-radioterapia según el esquema CROSS. A las 4 semanas de haber finalizado el tratamiento se realizó una TC para evaluar la respuesta, y a las 6-8 semanas se llevó a cabo la intervención quirúrgica. Los tumores cT1-2 cN0 fueron generalmente candidatos a cirugía como primera maniobra.
El estadiaje se realizó según la clasificación TNM vigente en cada momento, y posteriormente según la octava edición para una correcta comparabilidad.
Técnica quirúrgica
Se realizó esofagectomía en tres tiempos (McKeown) para tumores de tercio superior y medio, esofagectomía en dos tiempos (Ivor-Lewis) para tumores de tercio inferior o de la unión gastroesofágica (Siewert I y II), y esofagectomía transhiatal en dos tiempos (Orringer) en caso de comorbilidad cardiaca o respiratoria significativa. Se realizó una linfadenectomía estándar en dos campos según la clasificación de la International Society for Diseases of the Esophagus (1994)13-15, con el requisito de resecar un mínimo de 12 ganglios para considerarla óptima. La reconstrucción se realizó mediante plastia gástrica o coloplastia en caso de cirugía gástrica previa.
El abordaje fue mínimamente invasivo, abierto o híbrido, con una marcada tendencia hacia lo mínimamente invasivo a lo largo del periodo de estudio.
Análisis estadístico
Se han descrito las variables mediante el estadístico más apropiado para la naturaleza y la escala de medición de cada una: media y desviación estándar para las variables cuantitativas, y frecuencias absolutas y relativas en porcentaje para las variables cualitativas.
Se han comparado los estadios preoperatorios cT y cN y la combinación de ambos (cTNM) con el estadio patológico de la pieza quirúrgica (pT, pN, pTNM), considerado el método de referencia. Se han evaluado la TC y la EUS para cT y cN, y la PET únicamente para cN. Además, el estadio pT se ha correlacionado con la longitud tumoral descrita en el EG.
Se ha considerado un correcto estadiaje cuando el cT, el cN o ambos se han confirmado en la pieza quirúrgica (pT, pN), reflejado mediante la exactitud de cada prueba. Se ha considerado sobreestadiaje o infraestadiaje cuando el cT o el cN han sido superiores o inferiores al pT o el pN, respectivamente.
Para poder realizar algunos análisis, se han hecho agrupaciones. Por un lado, los estadios pT1a y pT1b se han agrupado como pT1, y los pT4a se muestran como pT4, con la finalidad de poder compararlos con los cT, que no contemplan esas subdivisiones. De forma similar, en el estadiaje patológico se han agrupado los estadios pIIIA y pIIIB como pIII, y los estadios pN1, pN2 y pN3 como pN+.
El rendimiento de las pruebas complementarias se ha descrito mediante sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y exactitud. Para analizar las diferencias entre distintas pruebas diagnósticas o estadios tumorales se ha empleado la prueba exacta de Fisher.
Para estudiar si existe asociación entre la longitud tumoral descrita en el EG y el estadio pT se ha utilizado el análisis de la varianza (ANOVA), previa comprobación de la comparabilidad de las muestras, su distribución normal y su homogeneidad. Además, se ha intentado predecir el estadio pT según la longitud tumoral mediante curvas ROC (receiver operating characteristic) y posterior tabla de contingencia.
Se ha considerado estadísticamente significativo un valor de p < 0.05. Los datos han sido recogidos mediante Scientific Package of the Social Sciences 21.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) y analizados mediante SPSS y R versión 3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).
Resultados
Se incluyeron 63 pacientes, cuyas características se describen en la tabla 1. El estadiaje clínico fue correcto en 16 casos (25.4%). Hubo sobreestadiaje en 21 pacientes (33.2%) e infraestadiaje en 26 (41.3%). Vista la baja exactitud del estadiaje clínico, se ha analizado el rendimiento diagnóstico de las distintas pruebas complementarias para los estadios T y N.
Tabla 1 Características de los pacientes (n = 63)
| Edad media, años (DE) | 61.27 (9.39) |
| Hombres (%) | 54 (85.7) |
| IMC, kg/m2 (DE) | 26.22 (3.64) |
| Tiempo medio desde el diagnóstico hasta la intervención, días (DE)* | 51.7 (33.09) |
| Tipo de carcinoma | |
| Escamoso (%) | 25 (39.7) |
| Adenocarcinoma (%) | 38 (60.3) |
| Localización tumoral | |
| Tercio torácico superior (%) | 5 (7.9) |
| Tercio torácico medio (%) | 7 (11.1) |
| Tercio torácico inferior/unión gastroesofágica (%) | 51 (81.0) |
| Pruebas diagnósticas | |
| TC TAP (%) | 63 (100) |
| Endoscopia digestiva alta con biopsia (%) | 63 (100) |
| PET (%) | 17 (27) |
| EG (%) | 32 (50.8) |
| EUS (%) | 43 (68.3) |
| Tipo de intervención quirúrgica | |
| Ivor-Lewis (%) | 24 (38.1) |
| McKeown (%) | 25 (38.7) |
| Orringer (%) | 14 (22.2) |
| Márgenes de resección | |
| R0 (%) | 56 (88.9) |
| R1 (%) | 7 (11.1) |
| Margen longitudinal proximal afecto | 3 |
| Margen circunferencial afecto | 4 |
| Abordaje | |
| Abierto (%) | 8 (12.7) |
| Mínimamente invasivo (%) | 39 (61.9) |
| Híbrido (%) | 16 (25.4) |
| Laparotomía+toracoscopia (%) | 4 (6.3) |
| Laparoscopia+toracotomía (%) | 12 (19.0) |
| Linfadenectomía | |
| Estándar de dos campos (%) | 49 (77.8) |
| Linfadenectomía subóptima (%) | 23 (36.5) |
| No linfadenectomía (%) | 14 (22.2) |
| Numero de ganglios resecados (DE) | 15.11 (6.88) |
| Estadio clínico | |
| I | 13 (20.6) |
| II | 36 (57.1) |
| III | 14 (22.2) |
| Estadio patológico | |
| 0 | 4 (6.3) |
| I | 24 (38.1) |
| II | 9 (14.3) |
| III | 15 (23.8) |
| IV | 11 (17.5) |
DE: desviación estándar; EG: esofagograma; EUS: ecoendoscopia; IMC: índice de masa corporal; PET: tomografía por emisión de positrones; TC TAP: tomografía computarizada toraco-abdomino-pélvica.
*Considerando el momento diagnóstico el día de la realización de la endoscopia digestiva alta.
Estadiaje tumoral
ECOENDOSCOPIA
La EUS se realizó en 43 pacientes. La tabla de contingencia y sus correspondientes S, E, VPP, VPN y exactitud diagnóstica se muestran en la tabla 2. El estadiaje uT fue correcto en 20 pacientes (exactitud global: 46.6%). En 23 pacientes (53.4%), el estadio uT no fue correcto, con un 30.2% de sobreestadiaje y un 23.2% de infraestadiaje.
Tabla 2 Comparación entre el estadiaje tumoral clínico por ecoendoscopia (uT) y el patológico (pT)
| pT0 | pT | S (%) | E (%) | VPN (%) | VPP (%) | Exactitud (%) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| pT1a | pT1b | pT2 | pT3 | pT4a | Total | |||||||
| uT | ||||||||||||
| uT0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | - | 97.7 | 100 | 0 | 97.7 |
| uT1a | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 97.6 | 97.6 | 0 | 95.3 |
| uT1b | 0 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 | 6 | 33.3 | 96.2 | 67.6 | 83.3 | 69.8 |
| uT2 | 0 | 1 | 8 | 6 | 5 | 1 | 21 | 66.7 | 55.9 | 86.4 | 28.6 | 58.1 |
| uT3 | 0 | 0 | 2 | 2 | 9 | 1 | 14 | 64.3 | 82.8 | 82.8 | 64.3 | 76.7 |
| uT4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 95.2 | - | 93.0 |
| Total | 0 | 1 | 17 | 9 | 14 | 2 | 43 | 46.5% | ||||
E: especificidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Para evaluar la S y la E se han excluido los estadios uT0, uT1a y uT4 debido al bajo número de pacientes. Reparando en la tabla, destaca la baja S (33%) en el estadio uT1b, inferior que en el resto de los estadios (66.7% y 64.3%, con p = 0.08 y p = 0.10, respectivamente). Además, se observa una baja E (55.9%) en el estadio uT2 respecto a otros estadios (96.2% y 82.8 %), resultando estadísticamente significativo (p < 0.001 y p = 0.03, respectivamente).
Dado que los pacientes con tumores en estadio cT1 pueden ser candidatos a tratamiento endoscópico, se ha analizado la capacidad de la EUS para distinguir los T1 de los T2. El VPP de los catalogados como uT1 fue del 83.35%, frente al 28.6% de los catalogados como uT2, en estos últimos con un sobreestadiaje del 42.9%.
TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA
La TC se realizó en todos los pacientes. El estadiaje cT fue correcto en 22 (exactitud global: 34.9%), con un 22.2% de sobreestadiaje y un 42.9% de infraestadiaje. En la tabla 3 se puede ver que la S de dicha prueba fue superior en el estadio avanzado cT3 (68.4%) que en los estadios cT1 y cT2 (11.1% y 36.4%, respectivamente), siendo la diferencia respecto al cT1 estadísticamente significativa (p < 0.001 y p = 0.13, respectivamente).
Tabla 3 Comparación entre el estadiaje tumoral clínico por tomografía computarizada (cT) y el patológico (pT)
| pT | Total | S (%) | E (%) | VPN (%) | VPP (%) | Exactitud (%) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| pT0/Tis | pT1 | pT2 | pT3 | pT4 | |||||||
| cT | |||||||||||
| cT0 | 2 | 13 | 5 | 0 | 0 | 20 | 66.7 | 70 | 97.7 | 10 | 68 |
| cT1 | 0 | 3 | 0 | 1 | 0 | 4 | 11.1 | 97.2 | 59.3 | 75 | 60.3 |
| cT2 | 0 | 7 | 4 | 5 | 1 | 17 | 36.4 | 75 | 84.8 | 23.5 | 68.3 |
| cT3 | 1 | 4 | 2 | 13 | 2 | 22 | 68.4 | 79.6 | 85.4 | 59.1 | 76.2 |
| cT4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 95.2 | - | 95.2 |
| Total | 3 | 27 | 11 | 19 | 3 | 63 | 34.9% | ||||
E: especificidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo
LONGITUD EN EL ESOFAGOGRAMA
El EG se realizó en 32 pacientes. Los datos tuvieron una distribución normal (p = 0.054) y hubo homogeneidad en las varianzas (p = 0.53). La longitud tumoral (cm) en el EG fue mayor cuanto mayor era el estadio pT: para pT1 2.5 ± 1.68, para pT2 4.33 ± 1.21 y para pT3 4.47 ± 1.35, siendo la diferencia estadísticamente significativa si se compara el pT1 con el pT3 (p = 0.006), y en el límite de la significancia estadística si se compara el pT2 respecto al pT1 (p = 0.054).
Su exactitud diagnóstica se analizó mediante la curva ROC. Para ello, teniendo en cuenta los resultados anteriores y que los pT1 podrían ser candidatos a tratamientos menos invasivos, se formaron dos grupos: aquellos con estadio pT1 y aquellos con estadio pT2 o superior. El área bajo la curva fue de 0.804 (intervalo de confianza del 95%: 0.633-0.975; p < 0.004). El valor con mayor poder discriminativo fue 3.5 cm (S 80% y E 74%). En la tabla 4 se ve que de esta manera se podría predecir con una exactitud del 78.1% que aquellos tumores con una longitud < 3.5 cm serían un estadio T1, mientras que aquellos con mayor longitud serían T2 o superior.
Tabla 4 Correlación entre la longitud tumoral por esofagograma y el estadio patológico (pT)
| pT | S (%) | E (%) | VPN (%) | VPP (%) | Exactitud (%) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| pT1 | ≥ pT2 | Total | ||||||
| Longitud (cm) | ||||||||
| < 3,5 | 9 | 4 | 13 | 80.0% | 75.0% | 69.2 | 84.2% | 78.1 |
| ≥ 3,5 | 3 | 16 | 19 | |||||
| Total | 12 | 20 | 32 | |||||
E: especificidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Estadiaje ganglionar
Los resultados se muestran en la tabla 5.
Tabla 5 Comparación entre el estadiaje ganglionar clínico (cN, uN) y el patológico (pN)
| pN | S (%) | E (%) | VPN (%) | VPP (%) | Exactitud (%) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| pN− | pN+ | Total | ||||||
| TC | ||||||||
| cN0 | 34 | 19 | 53 | 29.6 | 94.4 | 64.1 | 80.0 | 66.7 |
| cN+ | 2 | 8 | 10 | |||||
| Total | 36 | 27 | 63 | |||||
| EUS | ||||||||
| uN0 | 20 | 18 | 38 | 10.0 | 90.9 | 52.6 | 50.0 | 52.4 |
| uN+ | 2 | 2 | 4 | |||||
| Total | 22 | 20 | 42 | |||||
| PET | ||||||||
| cN0 | 9 | 3 | 12 | 50.0 | 81.8 | 75.0 | 60.0 | 70.6 |
| cN+ | 2 | 3 | 5 | |||||
| Total | 11 | 6 | 17 | |||||
E: especificidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA
El estadiaje cN fue correcto en 42 (exactitud 66.7%). Diecinueve pacientes (30.2%) se consideraron cN0 y resultaron ser pN+, mientras que en 2 casos (3.2%) se sospechó afectación ganglionar y finalmente fueron pN0.
ECOENDOSCOPIA
A 42 pacientes se les realizó una EUS. El estadiaje uN fue correcto en 22 pacientes (exactitud 52.4%). En 18 casos (42.9%) no se sospechó enfermedad ganglionar y resultaron ser pN+, mientras que únicamente en 2 casos (4.8%) se sospechó afectación ganglionar sin confirmarse en el análisis de la pieza quirúrgica.
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES
Entre los 17 pacientes a quienes se realizó PET, el estadiaje ganglionar fue correctamente predicho en 12 (exactitud 70.6%), mientras que en 3 (17.6%) que resultaron tener afectación ganglionar la PET no lo diagnosticó y 2 (11.8%) en los que se sospechó afectación ganglionar resultaron ser pN0.
Siendo la especificidad de las tres pruebas comparable (94.4%, 90.9% y 81.8%, respectivamente), la S (50.0%) y el VPN (75.0%) de la PET fueron superiores. En la TC, y sobre todo en la EUS, la gran cantidad de falsos negativos se vio reflejada en una baja S (29.6% y 10.0%, respectivamente) y un bajo VPN (64.1% y 50.0%, respectivamente).
Discusión
A pesar de las múltiples herramientas diagnósticas disponibles, y de forma similar a lo reportado en estudios previos9, en nuestro estudio el estadiaje clínico fue correcto en una cuarta parte de los pacientes, con las implicaciones terapéuticas y pronósticas que eso puede conllevar.
En cuanto al estadio clínico tumoral (cT), la exactitud para la TC y la EUS fue del 34.9% y el 46.6%, respectivamente, siendo más frecuente el sobreestadiaje en el caso de la EUS (30.2%, frente al 22.2% en la TC) y el infraestadiaje en la TC (42.9%, frente al 23.2% en la EUS).
Los estudios previos han reportado una exactitud de la TC en torno al 68.7-76.3% para el estadiaje del cT16, superior a la que nosotros hemos obtenido. La TC es incapaz de distinguir entre los estadios T1, T2 y T36, pero es muy útil para evaluar la infiltración de estructuras adyacentes, con una S y una E en torno al 85-100%, por lo que la exactitud para el estadio T4 es superior17,18. En nuestro estudio, los tumores cT4, al no ser candidatos a cirugía como primera maniobra, quedaron excluidos y por tanto no se pueden extraer conclusiones acerca de la valoración de dicho estadio, lo cual ha podido influir negativamente en la exactitud de esta prueba.
Un metaanálisis en el que se evaluaron 49 estudios sobre la capacidad de la EUS para establecer el cT reportó una S del 81-90% y una E del 99%19. En nuestro estudio, los datos son inferiores a los reportados en la literatura, donde la exactitud de la EUS es del 64-92%7,8,20.
El estadio pT era más avanzado cuanto mayor era la longitud tumoral en el EG, pudiendo ser una herramienta predictora adicional. Aunque la literatura publicada al respecto es escasa, los estudios realizados justifican su uso, ya que mejora la exactitud diagnóstica de otras pruebas21.
En cuanto al estadiaje ganglionar (cN), la exactitud diagnóstica fue superior para la PET (70.6%) que para la TC (66.7%) y la EUS (52.4%), aunque en las tres pruebas fue habitual el infraestadiaje (PET 17.6%, TC 30.2% y EUS 42.9%), sin haber diferencias estadísticamente significativas entre ellas. Estos resultados son compatibles con lo publicado previamente en la literatura7,8.
Los resultados de este estudio, junto con la literatura existente, sugieren que el estadiaje clínico del cáncer de esófago continúa siendo un reto a pesar de las diversas herramientas diagnósticas disponibles. De forma similar a lo reportado en estudios previos, la EUS parece superior para el estadiaje del cT, sobre todo en los estadios T1-T36,19,22-24. Para el estadiaje ganglionar no existen diferencias destacables entre la exactitud de las tres pruebas analizadas.
El hecho de que ninguna prueba sea claramente superior deriva de las limitaciones de cada una de ellas. La EUS es más precisa que la TC para visualizar las capas de la pared esofágica, y su sensibilidad para el estadiaje ganglionar asociando una PAAF de las adenopatías sospechosas. Sin embargo, no aporta información a distancia, es invasiva, dependiente del operador, no puede llevarse a cabo en tumores estenosantes y no todas las adenopatías son accesibles a la punción19,20,22,25. Por otro lado, la TC aporta información acerca de la extensión de la enfermedad, pero entre sus principales limitaciones destaca la imposibilidad de identificar pequeños depósitos tumorales que no alteran la morfología ganglionar y de distinguir ganglios aumentados de tamaño por otros motivos, como pueden ser el tabaco o patologías inflamatorias-infecciosas26. De forma similar, la PET no tiene capacidad para identificar ganglios infracentimétricos y, además, los ganglios próximos al tumor primario no son valorables por la importante captación de isótopo del tumor27; sin embargo, tiene una S en torno al 90% para la diseminación ganglionar a distancia, siendo esta su principal ventaja6. Por último, el EG, aunque más limitado que el resto de las pruebas, puede aportar información adicional útil y es una prueba no invasiva, con poca radiación y de bajo coste.
Entre las limitaciones de este estudio destacan su carácter retrospectivo, así como la pequeña muestra de pacientes, con ausencia de pacientes en estadios avanzados (T4) y pocos pacientes en estadios muy precoces (T1). Además, varias pruebas son dependientes del operador y no todas se han realizado en todos los pacientes estudiados. Por otro lado, el largo periodo de estudio hace que la rentabilidad diagnóstica de las pruebas y el procedimiento quirúrgico puedan haber variado y evolucionado.
Conclusiones
A pesar de las diversas herramientas diagnósticas empleadas, su exactitud en el cáncer de esófago localizado es limitada, con las implicaciones terapéuticas y pronósticas que ello tiene. La ausencia de una prueba que destaque de manera significativa respecto a las otras refuerza la necesidad de emplearlas de forma complementaria.
