Introducción

Los tumores suprarrenales son comunes y afectan al 3-10% de la población¹,². El 1-4% de los casos se presentan como incidentalomas y la mayoría de estos (hasta el 80%) corresponden a adenomas; solo el 8% de los casos se presentan como carcinomas².

El carcinoma corticoadrenal (CCA) es una enfermedad rara y muy agresiva, con una incidencia estimada de 0.5-2 casos por millón de personas/año y una prevalencia mundial de 4-12 casos por millón de personas/año³. Presenta una distribución bimodal, con un primer pico en niños menores de 10 años y un segundo pico durante la cuarta y quinta décadas de la vida, con un ligero predominio en las mujeres, que representan hasta el 60% de los casos¹.

La enfermedad metastásica estará presente al inicio del diagnóstico en un 50% de los pacientes, y en el otro 50% se presentará como progresión o recurrencia durante el seguimiento a corto plazo. Los sitios habituales de metástasis son el hígado y los pulmones principalmente, y con menor menos frecuencia el hueso y el peritoneo. No existen criterios absolutos de malignidad para las lesiones confinadas a la glándula suprarrenal, pero las características histológicas y un puntaje de Weiss ≥ 3 generalmente son indicadores de malignidad, así como el índice de proliferación Ki-67 > 20%⁴.

Caso clínico

Varón de 43 años con diabetes mellitus tipo 2 en adecuado control. Inició con dolor de tipo cólico en el hipocondrio izquierdo, que se irradiaba a la región lumbar homolateral, con una puntuación en la escala visual análoga de 8/10, fiebre intermitente y pérdida de peso no intencionada de 10 kg en 3 meses. La tomografía de abdomen contrastada evidenció un tumor dependiente de la glándula suprarrenal izquierda, de 10 × 12 cm, de 91 unidades Hounsfield (UH) y realce a 167 UH tras la aplicación de medio de contraste, que desplazaba las estructuras adyacentes, así como lesiones hepáticas en los segmentos VII y VIII con realce tras la aplicación de medio de contraste (Fig. 1). Las catecolaminas y las metanefrinas plasmáticas y urinarias fueron normales. Se realizó una adrenalectomía radical en bloque (Fig. 2), sin complicaciones transoperatorias, con un sangrado cuantificado en 1300 ml, adecuada evolución posoperatoria y egreso domiciliario al cuarto día. El reporte histopatológico fue de carcinoma corticoadrenal de alto grado, de 16 cm diámetro, con necrosis extensa (70%) que invade la cápsula, con presencia de invasión linfovascular focal, márgenes quirúrgicos libres de neoplasia, sin invasión a estructuras adyacentes, y con índice mitótico de 25 (Fig. 3). En la inmunohistoquímica, inhibina, Melan-A y Ki-67 (40%) fueron positivas; sinaptofisina, cromogranina y S100, negativas (Fig. 4). El paciente se encuentra actualmente en protocolo para inicio de terapia sistémica.

Figura 1 Tomografía computarizada contrastada. A: corte coronal que muestra un tumor de suprarrenal izquierda de 10 × 12 cm, de 91 UH, con realce a 167 UH. B-C: corte axial que muestra un tumor de suprarrenal izquierda con desplazamiento del riñón y del bazo. 

Figura 2 A: pieza quirúrgica de resección en bloque por actividad tumoral. B: apariencia macroscópica: tumor de gran tamaño, sólido y con extensas áreas de necrosis, que comprime el polo superior renal. 

Figura 3 Carcinoma corticoadrenal. A: patrón de crecimiento sólido con heterogeneidad celular. B: a mayor aumento se observan nucleomegalia, cromatina granular gruesa con distribución irregular e inclusiones intranucleares. C: invasión a la cápsula adrenal. D: invasión vascular. E: tumor y riñón subyacente sin invasión (tinción de hematoxilina y eosina). 

Figura 4 Inmunohistoquímica de carcinoma corticoadrenal. A: inhibina positiva. B: Melan-A positiva. C: índice de proliferación celular (Ki-67), 40% nuclear. 

Discusión

Los tumores suprarrenales se presentan en su mayoría como tumores benignos, principalmente adenomas, hasta en el 80% de los casos¹. Los tumores malignos son raros, con principal importancia el CCA por su agresividad, ya que la sobrevida depende de la etapa al momento del diagnóstico, alcanzando en las etapas I y II una sobrevida del 60-80% a los 5 años, en estadio III o localmente avanzado una sobrevida a 5 años del 35-50%, y en estadio IV una sobrevida a 5 años del 13%³,⁴.

Los CCA pueden ser tumores funcionales en un 40-60% de los casos⁵, y pueden producir diferentes síndromes clínicos de acuerdo con la sobreproducción hormonal involucrada⁵. Así, pueden presentarse con elevación de cortisol (síndrome de Cushing) en un 50-70%, elevación de andrógenos (virilización) 20-30%, elevación de estrógenos (feminización) 5% y elevación de mineralocorticoides en 2-3%. En aproximadamente un 30-40% de los casos, los síntomas se deben al tamaño del tumor, que produce efecto de masa sobre los órganos adyacentes, causando dolor abdominal, distensión abdominal, sensación de plenitud, náusea o vómito. La mayoría de los CCA son esporádicos, pero también se han asociado a algunos trastornos hereditarios, como el síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome de Beckwith-Wiedemann, el síndrome de Lynch y la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 y poliposis adenomatosa familiar⁶.

En el abordaje diagnóstico se debe realizar un panel metabólico que incluya mineralocorticoides, glucocorticoides, andrógenos y catecolaminas, que permitirá diferenciar entre CCA y otros tumores como el feocromocitoma; en los CCA es común la elevación de los andrógenos y del cortisol. En un estudio realizado por Sada, et al.⁷, el 52.6% correspondieron a tumores funcionales, de los cuales el 47.1% se presentaron con sobreproducción de cortisol, el 25.1% con hormonas combinadas, el 19.3% con hormonas sexuales y el 7.9% con aldosterona; resultó estadísticamente significativo (p = 0.001) el estadio clínico avanzado (IV) como único factor independiente para tumores funcionales, con un 41.4%, frente a un 21.4% para los no funcionales.

En el abordaje diagnóstico tienen un papel importante los estudios de imagen, ya que otorgan información que puede orientar hacia el comportamiento de tumores malignos, por lo que hay que recordar que habitualmente los CCA se presentan como tumores unilaterales, de dimensiones > 6 cm en un 90% de los casos⁵ y con áreas de necrosis. En la tomografía computarizada se caracterizan por ser tumores con densidad > 10 UH, con una sensibilidad del 93-100% y una especificidad del 71-72%²,⁶,⁸, con lavado lento del contraste (< 50%)⁸; también puede haber calcificaciones y en ocasiones un trombo en la vena renal o la vena cava. En la resonancia magnética con gadolinio, en T2 se observan lesiones hiperintensas en comparación con el hígado y heterogéneas⁸,⁹. La tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (18-FDG) puede tener utilidad en el seguimiento de los pacientes o en la identificación de lesiones a distancia, pero es de especificidad limitada por la absorción de la 18-FDG por la suprarrenal benigna y los feocromocitomas. Actualmente es prometedor el uso de 11C-metomidato como marcador, el cual puede diferenciar entre adenomas y CCA, por lo que sería de mayor utilidad en el estudio de los tumores adrenales; sin embargo, aún hacen falta más estudios para demostrarlo¹⁰.

Existen factores pronósticos que pueden predecir la sobrevida del paciente, como el índice de proliferación Ki-67 > 20% y la puntuación de Weiss (grado nuclear, índice de mitosis en campo de alta frecuencia, figuras mitóticas atípicas, células claras < 25%, arquitectura difusa > 33% del tumor, necrosis, invasión vascular, invasión sinusoidal, invasión capsular) > 6, que se han asociado a un pronóstico pobre¹¹-¹³. Los predictores más importantes de supervivencia en estos pacientes son el grado tumoral, el estadio tumoral y la resección quirúrgica¹³.

En el diagnostico histopatológico desempeña un papel importante la inmunohistoquímica para confirmar el origen adrenocortical. Existen diferentes biomarcadores que pueden plantear el diagnóstico, por lo que es importante conocer la especificidad y la sensibilidad de cada uno. El factor esteroidogénico 1 se considera el más confiable y específico, ya que se expresa en la corteza suprarrenal no tumoral y en neoplasias corticales, considerándose distintivo de tejidos esteroidogénicos; tiene una especificidad del 100% y una sensibilidad del 98-100%¹⁴. Melan-A se ha descrito en tejido esteroidogénico, con una sensibilidad y una especificidad superiores al 95%. Exiten otros biomarcadores, como inhibina alfa, calretinina y D2-40, que se pueden expresar en tumores adrenales y de celulas mesoteliales. Ki-67, como ya se ha mencionado, tiene valor pronóstico para el diagnóstico y la sobrevida. La cromogranina A suele ser negativa en el CCA y positiva en el feocromocitoma.

Se ha propuesto la clasificación de la Red Europea para el Estudio de Tumores Suprarrenales (ENSAT)⁶,¹³, un sistema de estadificación que, al igual que las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), indica que en los estadios I y II son tumores localizados con un tamaño de ≤ 5 o > 5 cm, respectivamente; el estadio III se define por la presencia de ganglios linfáticos positivos, infiltración del tejido circundante o trombo tumoral en la vena cava o la vena renal; y finalmente, el estadio IV corresponde a metástasis a distancia.

En la actualidad, el único enfoque curativo para el CCA es la resección tumoral completa³, por lo que incluso en la enfermedad metastásica sigue siendo una opción terapeútica para mejorar la sobrevida cuando sea posible la resección completa. Las terapias adyuvantes tienen como objetivo disminuir la posibilidad de recurrencia⁴. Es importante recordar que el uso de terapias adyuvantes es importante incluso en la enfermedad localizada.

El mitotano es un fármaco adrenocitolítico aprobado por la Food and Drug Administration y por la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento del CCA. Se requieren unas concentraciones plasmáticas > 14 mg/l¹⁵, y los efectos secundarios debido a su toxicidad hacen que sea dificil su manejo. Se han estudiado otros esquemas terapéuticos, pero no se ha logrado sustituir el manejo con mitotano.

Un estudio retrospectivo de 177 pacientes realizado por Terzolo, et al.¹⁶, en el que 47 pacientes recibieron terapia adyuvante y se compararon con 55 y 130 (55 grupo 1 y 75 grupo 2) sin terapia adyuvante, sugiere que el uso de mitotano posterior a la resección radical del CCA prolonga significativamente la sobrevida libre de recurrencia a 42 meses, frente a 10 meses en el grupo control 1 y 25 meses en el grupo control 2.

El ensayo FIRM-ACT, realizado por Fassnacht, et al.¹⁷, incluyó 304 pacientes con CCA metastásico y comparó la asociación de mitotano con etopósido, cisplatino y doxorubicina (M-EDP) frente a mitotano y estreptozotocina (M-Sz) como tratamiento de primera o segunda línea, obteniendo una mejor supervivencia libre de progresión con M-EDP: 5.0 meses frente a 2.1 meses con M-Sz (p < 0.001).

En nuestro paciente, sin evidencia clínica ni bioquímica de funcionalidad, que debutó como enfermedad avanzada con un estadio clínico IV, con actividad metastásica hepática, fue necesaria la resección en bloque, obteniendo unos márgenes negativos en la pieza quirúrgica. Aun así, es necesaria terapia sistémica adyuvante. Sin embargo, el pronóstico es malo debido por su puntuación de Weiss de 7 puntos, el Ki-67 del 40% y el estadio clínico IV, por lo que la probabilidad de sobrevivir 5 años será menor del 13%.

Conclusiones

El CCA es una neoplasia rara y agresiva, con una presentación clínica variable. Aunque suele diagnosticarse de manera incidental, en la mayoría de los casos se presenta como enfermedad avanzada al momento del diagnóstico. En el estudio histopatológico es importante la realización de inmunohistoquímica y de índices de proliferación y mitóticos, ya que ayudan a establecer el pronóstico y a diferenciar tumores neuroendocrinos distintos del CCA. La resección quirúrgica sigue siento el tratamiento estándar y con mejor sobrevida, sin olvidar que la adyuvancia con mitotano incluso en pacientes sin metástasis es una opción terapéutica que mejora la sobrevida.