Introducción

La perfusión aislada de extremidad (PAE) es una alternativa de tratamiento en pacientes con melanoma localmente avanzado de extremidades, en el cual se obtienen altas concentraciones de los medicamentos quimioterapéuticos en la extremidad comprometida. Su principal objetivo es disminuir la carga tumoral y preservar la extremidad. Se debe evitar la toxicidad sistémica mediante una técnica quirúrgica rigurosa¹-³.

A pesar de que en el mundo existen centros con más de 50 años de experiencia en este tratamiento ⁴,⁵, existen pocos estudios reportando la experiencia en América Latina⁶. En algunos países como Colombia la incidencia de ciertos subtipos de melanoma como el lentiginoso acral es mayor y por ende la respuesta a la perfusión aislada de extremidad puede tener un comportamiento diferente, cuando se compara con los resultados de países con predominio de otros subtipos clínicos.

El presente estudio describe los resultados de la PAE en pacientes con melanoma con metástasis en tránsito (MET) tratados en el Instituto Nacional de Cancerología (INC) en Bogotá, Colombia. El objetivo del estudio es describir nuestra experiencia inicial y comparar los resultados con otros países en América Latina y el mundo.

Metodología

Estudio descriptivo, retrospectivo en el que se realizó una búsqueda activa del sistema electrónico de historias clínicas (SAP) del INC. Se seleccionaron pacientes con diagnóstico de melanoma de extremidad con MET tratados con PAE entre enero de 2007 y enero de 2016. Los casos identificados debían cumplir con los siguientes criterios de inclusión: confirmación histopatológica de melanoma, melanoma del cualquier subtipo clínico con MET, que hubieran recibido tratamiento con PAE con intención curativa o paliativa.

De cada historia clínica se obtuvieron las variables sociodemográficas edad y sexo. Entre las variables clínicas se incluyeron la localización, el subtipo clínico del melanoma, el breslow, el estado ganglionar y la etapa clínica al momento del diagnóstico. Entre las variables de resultado del procedimiento se incluyeron el tiempo operatorio, la estancia hospitalaria y en la Unidad de Cuidado Intensivo (UCI), las complicaciones y la respuesta al tratamiento según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (Respuesta Completa, Parcial, Enfermedad estable y Progresión de la enfermedad). Igualmente se obtuvieron datos sobre la toxicidad al tratamiento, la cual fue clasificada de acuerdo a la escala de Wieberdink⁷.

Los datos se recolectaron en Excel (Microsoft Corp) y fueron analizados utilizando SPSS 22 según la naturaleza de las variables; para la cualitativas se realizo un análisis en términos de proporciones y frecuencias, en cuanto a las variables cuantitativas se determino si su distribución era normal, y fueron analizadas según el caso en términos de medidas de tendencia central y dispersión.

Se obtuvo aprobación del comité de ética del Instituto Nacional de Cancerología.

Descripción de la técnica: perfusión aislada de la extremidad

Todos los pacientes recibieron tratamiento con PAE bajo anestesia general. Se utilizó monitoria invasiva, catéter venoso central y línea arterial. Inicialmente se disecaron las arterias y las venas principales de la extremidad afectada proximales al tumor. Se disecan en un trayecto de 5 cm ligando todas sus colaterales y el aislamiento de la extremidad se efectúa con un torniquete neumático, a una presión de 250 mm Hg. Posteriormente se cateterizaron la arteria y la vena principales. En el miembro superior las localizaciones anatómica susceptibles de intervención son los vasos axilares o humerales y en el miembro inferior son los vasos ilíacos, femorales comunes, femorales superficiales y poplíteos. La arteriotomía y la venotomía se hacieron de forma transversa, para disminuir el riesgo de estenosis. La arteria y la vena se canalizaron mediante cánulas, a un circuito de circulación extracorpórea que incluye un oxigenador y un calentador que mantiene el sistema a 41 °C.

Se inyectaron en el circuito pirofosfatos, los cuales tienen como objetivo sensibilizar los glóbulos rojos al tecnecio 99 que se infundirá posteriormente. Con una gamma sonda en la región precordial se descartó la presencia de fugas hacia la circulación general y se administró Melphalan en una dosis de 10 mg/lt de extremidad perfundida para lesiones de miembro inferior y de 13 mg/lt para lesiones de miembro superior. La concentración de Melphalan es 10 a 20 veces más alta en el circuito aislado en comparación con una dosis sistémica usual. La perfusión aislada se realizó durante 60 minuto, se retiraron los catéteres y se repararom los vasos.

Resultados

Once pacientes fueron incluidos, la mediana de edad fue de 59 años (rango 49 a 67 años), ocho (72.7%) fueron mujeres y en nueve casos (81.8%) el compromiso fue en miembros inferiores. En la clasificación de los subtipos clínicos siete pacientes (63.6%) tenían melanoma lentiginoso acral y cuatro (36.4%) tenían melanoma nodular. La mediana del breslow (Rango) fue de 3.6mm (1.1-20) y 8 pacientes (72.7%) tenían ganglios positivos y metástasis en trásnsito al momento del diagnóstico (Tabla 1).

La mediana de tiempo operatorio (Rango) fue de 267.5 (105 - 375) minutos, la mediana de días de estancia hospitalaria (rango) fue de 6.5 (1-17) días y de estancia en UCI (rango) fue de 2 (2.-5) días (Tabla 2).

Con la perfusión aislada de la extremidad se obtuvo respuesta parcial en siete pacientes (63.6%), enfermedad estable en dos pacientes (18.2%) y progresión de la enfermedad en dos pacientes (18.2%) (Tabla 2).

La mediana de supervivencia fue de 17 meses, la probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 70.7 % y a 33 meses del 36.4% (Fig. 1). Cuatro pacientes (36.4%) presentaron recaída (dos hombres y dos mujeres) y nueve pacientes (81.8%) fallecieron en un seguimiento promedio de 18 meses (rango 3 a 30 meses) (Tabla 2).

Figura 1 Tabla de Kaplan Meier que describe la supervivencia de la cohorte de pacientes con metástasis en tránsito de melanoma tratados con PAE.PAE: Perfusión Aislada de Extremidad. 

Las complicaciones posteriores a la PAE se clasificaron según Wieberdink⁷ (Tabla 2). Se observó edema leve en ocho pacientes (72.7%), edema moderado en uno (9.1%). Como complicaciones posquirúrgicas tardías se observaron dos casos (18.2%) de infección del sitio operatorio y un caso de trombosis venosa profunda (9.1%). Desde el punto de vista técnico hubo fuga del agente antineoplásico en un procedimiento (9.1%). (Tabla 2). No hubo ningún caso de toxicidad sistémica severa ni mortalidad por el procedimiento.

Discusión

A nivel global la incidencia de melanoma sigue aumentando⁸. En América Latina, la información epidemiológica del melanoma es limitada y sólo se describen experiencias institucionales⁹-¹². En una revisión epidemiológica publicada en Brasil en el 2011 se encontró que la incidencia es menor que la de regiones más desarrolladas como Europa y Norte América¹³.

En Colombia algunos estudios han mostrado un relativo incremento en la incidencia y el patrón clínico predominante es el lentiginoso acral⁹,¹⁴. En un estudio publicado en el 2018 por una institución privada en Colombia¹², el melanoma de extensión superficial representó el 42%, lentigo maligno 31% y el lentiginoso acral el 21%. A diferencia de un estudio previo publicado en el Instituto Nacional de Cancerología⁹, una institución pública, donde la población es similar a la población general colombiana y donde el patrón predominante fue el lentiginoso acral, que representaba el 45% de la serie. Esto se puede explicar porque la serie publicada en el 2018 tiene predominio de fototipos de Fitzpatrick I a III, fototipos que predominan en las personas con altos ingresos que utilizan los sistemas privados de salud.

En los estudios anglosajones predomina el patrón de crecimiento de extensión superficial⁸ y en nuestra institución el melanoma lentiginoso acral⁹, por esta razón consideramos que es importante conocer los resultados de la PAE en la población del INC donde predomina el patrón clínico lentiginoso acral.

En América Latina el primer reporte de PAE para el tratamiento de melanoma fue publicado en Brasil en el 2008, incluyeron 41 pacientes y obtuvieron una respuesta completa en 43% y una respuesta parcial en 36% pero no hay descripción de la distribución de los subtipos clínicos⁶. En el 2007 se implementó por primera vez esta técnica en Colombia para el manejo de tumores en extremidades y en una publicación en el 2011 se reportaron los resultados en pacientes con diagnóstico de melanoma, sarcoma y carcinoma de anexos cutáneos¹⁵.

En pacientes con diagnóstico de melanoma las metástasis en tránsito se presentan en estados avanzados de la enfermedad y se consideran una condición clínica de mal pronóstico. Desde el punto de vista terapéutico la resección quirúrgica de las metástasis en tránsito es un tratamiento capaz de mejorar los síntomas y la alteración de la función de la extremidad afectada¹, pero algunos pacientes desarrollan múltiples lesiones o lesiones de gran tamaño que no son susceptibles de resección quirúrgica¹. En pacientes con melanoma de extremidad localmente avanzado, irresecable, la PAE tiene múltiples estudios acerca de su efectividad y toxicidad¹, este tratamiento puede evitar una amputación y mejorar la calidad de vida de los pacientes con esta patología. La elección de la terapia depende del número de lesiones, su localización anatómica, el tamaño y la presencia o ausencia de enfermedad extra regional¹⁶,¹⁷. La amputación casi nunca está indicada y no mejora la supervivencia en estos pacientes¹⁸.

En este estudio la respuesta es menor a la reportada en la literatura, con una respuesta parcial en dos tercios de los pacientes y enfermedad estable en el 18.2%. Diferentes estudios han publicado tasas de respuesta entre 80 y 90%¹,¹⁹ y los reportes de respuesta completa están alrededor del 50%³,¹⁹,²⁰. Estas publicaciones son heterogéneas en cuanto a la carga tumoral y la distribución de los subtipos clínicos varía según la localización demográfica, esto podría explicar las diferentes tasas de respuesta. Aún así, la respuesta sigue siendo mayor a la respuesta del melanoma metastásico a la quimioterapia citotóxica sistémica la cual oscila entre 15 y 46%, sin impactar en la supervivencia global²⁰,²¹. Un estudio publicado por Belgrano y col en el 2019, reportó el uso repetido de infusión de la extremidad, con respuesta completa de 60% en la primera sesión, 41% y 59% en las subsecuentes²². En este estudio no se realizaron perfusiones múltiples en un mismo paciente.

En el presente estudio nueve pacientes fallecieron a los 18 meses y aunque a la fecha ningún tratamiento locoregional para las metástasis en tránsito de melanoma ha tenido impacto en la supervivencia global¹, en esta publicación la supervivencia es menor a la reportada en la literatura, la cual es 29% a 5 años³, posiblemente porque predominan los melanomas de tipo lentiginoso acral y nodular cuya biología tumoral es más agresiva¹⁴,²³.

Las recurrencias locales están descritas entre 40% y 50% a 6 meses después del tratamiento¹,³,²⁴, resultados similares a los encontrados en paciente con metástasis en tránsito resecadas quirúrgicamente. En este estudio las recurrencias locales se presentaron en el 36.3% de los pacientes durante una mediana de seguimiento de 18 meses, no es posible hacer la comparación a 6 meses porque los datos no están disponibles. En una revisión sistemática de estudios aleatorizados no se encontró beneficio con el uso de PAE profiláctica²⁰.

La toxicidad encontrada en nuestra serie fue similar a la descrita en la literatura¹,¹⁵,²⁵. Un estudio publicado en Brasil en el 2012² reportó toxicidad de la PAE en 46 pacientes con diagnóstico de melanoma; la perfusión se realizó con Melphalan al igual que en nuestra serie y se encontró que la toxicidad grado I fue de 2%, grado II 78%, grado III 7%, grado IV 5% y grado V 9%. En nuestro estudio la toxicidad grado II fue también la más frecuente pero no hubo toxicidades grado IV ni V. Los factores asociados a mayor toxicidad según las diferentes publicaciones son la temperatura mayor o igual a 40^oC, pH acido, hipoxia y valores de hematocrito menores a 20%³,²⁶.

La realización de la PAE evitó la amputación de la extremidad en la totalidad de los paciente, en la literatura las tasas de salvamento de extremidad son similares alrededor del 97%³ y en una revisión sistemática de estudios aleatorizados la tasa de amputación fue de 0,005%²⁰.

Los estudios como el nuestro utilizan Melphalan como medicamento para la PAE, pero también se ha utilizado el factor de necrosis tumoral alfa (FNTa) el cual aumenta la permeabilidad vascular intratumoral mejorando la biodisponibilidad del medicamento citostático. Recientes investigaciones evaluaron el uso de la combinación del FNTa y el Melphalan obteniendo respuestas completas de la enfermedad en un 80%³,²⁴,²⁷-³⁰, pero el estudio ACOSOG Z0020²⁵ comparó la efectividad del FNTa más Melphalan con Melphalan sólo, en pacientes con melanoma de extremidades y metástasis en tránsito. Después de un análisis interino en el 2004, decidieron suspender el estudio porque no hubo diferencias en la respuesta entre los dos grupos, pero si mayor toxicidad en el grupo de pacientes que recibieron FNTa. Sin embargo muchos centros continúan recomendando el uso del TNF alfa asociado a Melphalan en pacientes con grandes volúmenes tumorales, o en pacientes que son candidatos a una segunda perfusión³. Pero este medicamentos no está disponible en Colombia.

Para futuros estudios, definir el papel de la PAE en la era actual de la inmunoterapia va a ser de gran importancia. Los tratamientos loco-regionales pueden causar la muerte de células inmunogénicas del tumor y otros eventos inmunogénicos favorables. Algunos estudios en modelos animales, además de datos anecdóticos de casos humanos, sugieren que las terapias regionales puedan tener un efecto abscopal distante a la región tratada³¹. El melanoma expuesto a Melphalan estimula la expansión de monocitos CD 16+ y activa células T citotóxicas que contribuyen a la eficacia antitumoral de la PAE. Además, la muerte de células tumorales durante la PAE resulta en la liberación de grandes cantidades de antígenos que aumentan la respuesta de las células T³². Los paciente en el presente estudio se trataron cuando no estaban disponibles aún la inmunoterapia y las terapias dirigidas. La sorprendente mejoría en los resultados de los pacientes con melanoma con estas terapias sistémicas durante los últimos años hace que sea esencial estudiar el efecto abscopal de las terapias locales en combinación con las terapias sistémicas³³. Algunos estudios concluyen que el uso de tratamientos regionales como la PAE y la infusión aislada en pacientes con melanoma con MET siguen siendo un estrategia útil porque tienen una respuesta buena y duradera³⁴.

No fue posible evaluar la calidad de vida de los pacientes porque los datos no se encontraron en las historias clínicas, esta es una de las limitantes más frecuentes de los estudios retrospectivos. Un estudio publicado en el 2019 reportó que los pacientes con metástasis en tránsito van en múltiples ocasiones a resecciones quirúrgicas con alta morbilidad y recaídas tempranas, en cambio, con el tratamiento con infusión o perfusión? de la extremidad, los paciente y médicos? reportaron un disminución sostenida de la carga tumoral y por ende una mejor calidadvida³⁵.

Este estudio tiene como limitaciones que es una cohorte pequeña de pacientes con datos recolectados retrospectivamente por lo que no fue posible encontrar en las historias clínicas el número de metástasis en tránsito. Adicionalmente, no fue posible encontrar los datos en algunas variables como el tiempo operatorio de dos pacientes y el breslow de un paciente. No hay grupo comparativo lo que hace que las comparaciones se deban hacer con otros artículos de la literatura y se realizó en un época en la que la inmunoterapia no estaba disponible, lo que hace que no se pueda evaluar la interacción de estos dos tratamientos.

Conclusión

La PAE sigue siendo una herramienta importante para el tratamiento de melanoma de extremidad con metástasis en tránsito no resecables con el fin de mejorar la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes. No se puede esperar que la PAE terapéutica mejore la supervivencia o disminuya la progresión sistémica de la enfermedad. La respuesta puede cambiar según el tipo clínico de melanoma, siendo menor en pacientes con melanoma lentiginoso acral y melanoma nodular comparando este estudio con la literatura mundial, aunque por el bajo poder de este estudio y la falta de un grupo de comparación no se puede definir la asociación entre la respuesta a la PAE y el tipo clínico de melanoma. Finalmente, los pacientes con melanoma localmente avanzado irresecable son candidatos a inmunoterapia y es poco probable que una terapia regional se vaya a utilizar sola en pacientes con enfermedad extensa; esto abre las puertas para el uso combinado de PAE que proporciona una respuesta rápida en pacientes con alta carga tumoral en extremidades asociada a inmunoterapia que mejora la supervivencia. Se requieren más estudios para definir si estas dos terapias combinadas pueden mejorar los desenlaces de estos pacientes.