Introducción

Durante muchos años prevaleció el concepto de que la insulina no atravesaba la barrera hematoencefálica, ni se sintetizaba en el tejido cerebral. Los primeros reportes de Margolis y Altzuler demostraron en modelos murinos y caninos la existencia de insulina en el líquido cefalorraquídeo, no obstante sin encontrar en ese momento una constante lineal ni alguna correlación con los niveles de insulina plasmática. Investigaciones posteriores de Banks y colaboradores, demostraron un mecanismo saturable de transporté de insulina que permite el cruce de la barrera hematoencefálica y que es independiente de los niveles de glucosa plasmática (la mayoría de la insulina cruza la barrera hematoencefálica en condiciones de normoglucemia)¹-⁴. Investigaciones posteriores han permitido demostrar que la insulina no solo cruza la barrera hematoencefálica, sino que también es sintetizada en regiones específicas de grupos neuronales y que además cumple con funciones de señalización no metabólica.

Este documento recopila de manera puntual la evidencia científica y propone la existencia de un circuito insulinérgico cerebral, que es fundamental para el desarrollo del sistema nervioso central, y que sus alteraciones pueden ser parte importante de la fisiopatología de enfermedades como la de Alzheimer⁵-⁷.

Insulina cerebral

Los estudios de Dorn, et al.⁸ demostraron la presencia de péptido C y proinsulina en diferentes zonas del cerebro, concentrándose principalmente en el hipotálamo. Los estudios de Zhao, et al.⁹, marcando el RNA mensajero de proinsulina 1, han mostrado que el predominio de la expresión se encuentra en el hipocampo, el bulbo olfatorio, el córtex piriforme y las células de Purkinje del córtex cerebral. Otros estudios han demostrado que solo un subgrupo de neuronas son las encargadas de la síntesis de insulina, principalmente en el hipocampo¹⁰-¹³.

El receptor de insulina (RI) no tiene una distribución uniforme en todo el cerebro. Las primeras investigaciones de la presencia del RI en el tejido cerebral hechas con radiomarcadores en diferentes modelos animales mostraron que la concentración del RI está limitada solo a algunos sitios especiales, como las regiones circunventriculares, el hipotálamo medial, las regiones paravagales mediales, el plexo coroideo y algunas regiones del sistema nervioso periférico¹⁴.

Estudios posteriores con RNA mensajero del RI mostraron que las zonas con mayor densidad se distribuyen en regiones del hipotálamo, el cerebelo, las células granulares del bulbo olfatorio, el giro dentado, las células piramidales, el córtex piriforme, el hipocampo, el plexo coroideo y el núcleo arcuato del hipotálamo. Una de las características principales de la distribución del RI es que no está relacionado directamente con la densidad celular ni con la mayor cantidad de flujo sanguíneo, pero sí es abundante en las regiones con alta densidad de dendritas y sinapsis, por lo que es posible que esta relación tenga un importante papel en la actividad neuronal, fenómeno que es apoyado por los hallazgos del alto contenido de las fracciones IRSp58 e IRSp53 del sustrato del receptor de insulina (SRI), así como otros sustratos similares a efectores tipo fosfatidilinositol 3 cinasa en las sinapsis del cerebelo, el córtex cerebral y las neuronas del hipocampo¹⁵-²¹.

El RI es una proteína de la familia de los receptores de cinasas, y aunque ambos RI (cerebral y periférico) se comportan con la misma farmacología y cinética, existen diferencias en tamaño molecular, antigenicidad y composición de hidratos de carbono, así como en la regulación mediada por la insulina. Una de las principales diferencias es el tipo de respuesta a la cantidad de insulina: mientras que el receptor periférico responde con regulación a la baja (con internalización y degradación), el receptor cerebral se mantiene constante.

El desarrollo embrionario del RI y su distribución en sitios específicos del cerebro también están relacionados con los efectos de crecimiento, modulación y desarrollo cerebral. Los hallazgos han mostrado que la densidad del RI en la etapa fetal es diferente a la de la etapa adulta. En estudios post mortem de fetos humanos, y principalmente en modelos múridos, se ha visto que la densidad del RI disminuye con la edad, aunque al parecer esto se limita al bulbo olfatorio; además, se han encontrado modificaciones en el tamaño molecular de las subunidades alfa²²-²⁹.

La insulina y otras moléculas, como el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1, desempeñan un papel importante en la señalización y el metabolismo energético de las neuronas y de las células gliales. La activación del RI media procesos moleculares, la vía de las MAP cinasas (proteasas activadas por mitógeno, MAPK en inglés) y la vía del PI3k, que entre otras acciones inhiben la apoptosis y fomentan el crecimiento, la supervivencia celular, la expresión genética, el ensamblaje del citoesqueleto, la formación de sinapsis, la transmisión nerviosa y la plasticidad neuronal. La vía de MAPK cumple funciones principalmente de señalización y activación de mecanismos de transcripción genética, favoreciendo el crecimiento y la reparación neuronal. La modulación de la vía de PI3k participa, en las neuronas, regulando la fosforilación/desfosforilación de la proteína tau, mecanismo que es dependiente de la regulación de la actividad de la isoforma beta de la cinasa de glucógeno sintasa (GSK3-b en inglés)³⁰-³³ (Fig. 1).

Figura 1 Acciones de la insulina en el cerebro. 

Tanto las acciones metabólicas como las no metabólicas de la interacción de la insulina cerebral con su receptor son parte fundamental en la regulación de los efectos energéticos derivados de la absorción y el metabolismo de la glucosa en las células neuronales y gliales. Estos mecanismos dependen principalmente de la regulación de la insulina sobre sus transportadores GLUTS (transportadores de difusión facilitada por hexosas), de los cuales los GLUTS 1 y 3 son los más abundantes en el cerebelo, el hipocampo, el córtex, el hipotálamo, el bulbo olfatorio, el giro dentado, la amígdala y el córtex olfatorio primario, a diferencia de los GLUTS 4 y 8, que se encuentran en menor cantidad y limitados a algunos grupos neuronales y células gliales, particularmente distribuidos en las regiones apicales y proximales de los cuerpos celulares³⁴-³⁸ (Tabla 1).

El GLUT-1 es el transportador de glucosa más ampliamente distribuido en el ser humano; tiene una alta expresión en tejidos fetales, como eritrocitos, células endoteliales, células nerviosas, placenta, linfocitos, riñón, retina y tejido adiposo. Presenta una alta afinidad por la glucosa, por lo que es capaz de transportar de manera constante glucosa hacia el interior de la célula de manera independiente de la cantidad de insulina y de glucosa plasmática, y por ello es de suma importancia en el tejido cerebral, donde su expresión se mantiene de manera constante. Una de las características más importantes es que GLUT 1 puede ser transportador de otras moléculas, como galactosa, manosa y glucosamina. Existen dos isoformas de GLUT 1: la isoforma de 55 kDa se distribuye principalmente en células endoteliales de la barrera hematoencefálica, la membrana neuronal y los eritrocitos, y la segunda isoforma, de menor peso molecular, es casi exclusiva de las células gliales. Las enfermedades derivadas de las alteraciones o de la deficiencia de GLUT 1 se manifiestan por graves alteraciones funcionales del sistema nervioso central, como el síndrome de deficiencia de GLUT 1, el cual se caracteriza por convulsiones, retraso en el desarrollo, trastorno complejo del movimiento y cambios electroencefalográficos en el ayuno. Los estudios de resonancia magnética de estos pacientes muestran una grave disminución en la captación de glucosa en la corteza cerebral³⁹-⁴¹.

El GLUT 3 también es un transportador de glucosa de alta afinidad, que fue descubierto principalmente en tejido cerebral. Su distribución se limita en tejido fetal y adulto al músculo miocárdico y esquelético, al hígado, la placenta y el tejido cerebral. Su principal característica es que es un coagregado del GLUT 1, ya que, al igual que este, tiene la función de transporte constante de glucosa de manera independiente de las concentraciones plasmáticas de glucosa y de insulina. Se ha demostrado que la alteraciones en la expresión de este transportador o las mutaciones en su gen (SLC2A3, localizado en el cromosoma 12) se asocian con alteraciones metabólicas graves en la etapa neonatal, retraso psicomotriz y restricción en el crecimiento intrauterino. Otros estudios han demostrado mutaciones en células tumorales y su mayor capacidad metastásica, como en líneas celulares de tumores testiculares. Las alteraciones del gen de este transportador (mayor cantidad de copias) también se asocian con la aparición más temprana de los síntomas de la enfermedad de Huntington⁴²-⁴⁶.

El GLUT 8 comparte con el GLUT 3 la alta afinidad por la glucosa. Se ha encontrado de manera predominante en células testiculares, blastocitos, cerebelo e hipocampo, y en menor cantidad en bazo, próstata, hígado, corazón y musculo esquelético. La capacidad de transporte de la glucosa también es independiente de la cantidad de glucosa plasmática y es regulada directamente por el estímulo insulinérgico. Por el momento se ha demostrado sobreexpresión del gen que lo codifica (SLC2A8) en la enfermedad de Alzheimer⁴⁷,⁴⁸.

Propuesta del circuito insulinérgico cerebral

De acuerdo con la descripción de la evidencia científica, puede establecerse, al menos de manera teórica, la existencia de un circuito insulinérgico cerebral. Este puede describirse, según su cinética, con los siguientes puntos importantes (Fig. 2):

Figura 2 Circuito insulinérgico cerebral (véase el texto para explicación). AMPA: amino-hidroxi-metil-isoxazol-ácido-propiónico; GLUT: transportadores de glucosa; GSKb: cinasa de glucógeno 3b; MEK/MAP: complejo de proteínas cinasas activadas por mitógeno; NMDA: N-metil-Daspartato; PI3/AKT: complejo fosfatidilinositol 3 cinasa; RI: receptor de insulina; Shc: proteína transductora tipo 1; SRI: sustrato del receptor de insulina. 

Integración fisiopatológica

El término de diabetes mellitus tipo 3, acuñado recientemente por varios investigadores, podría ser explicado por el mecanismo de desregulación de la señalización mediada por la insulina en este circuito insulinérgico cerebral, que se traduce en la hiperfosforilación de proteínas esenciales en la neurotransmisión sináptica, que se manifiestan clínicamente como deterioro cognitivo.

De acuerdo con los hallazgos histopatológicos en modelos animales, cerebros humanos in vivo y cerebros post mortem, existen indicios que apoyan que las alteraciones en la señalización de la insulina en el cerebro participan en la aparición de los principales fenómenos patológicos observados en la enfermedad de Alzheimer, como el depósito de beta-amiloide (BA), la hiperfosforilación de la proteína tau, la inflamación y el aumento de biomarcadores plasmáticos y de líquido cefalorraquídeo. La resistencia a la insulina es parte fundamental de estos mecanismos, ya sea por la misma regulación a la baja de los RI o por la sobresaturación de las enzimas degradadoras de insulina (insulinasas), que comparten un mecanismo de acción secundario en la eliminación de los péptidos BA que son generados por la acción de las secretasas específicas que degradan a estos péptidos.

El bloqueo del RI facilita la fosforilación de residuos de serina de los sitios de unión SRI-1-4 (normalmente de fosforilación de residuos de tirosina). Este desequilibrio bloquea la señalización de las dos principales vías de respuesta a la acción de insulina. Por un lado, la que es mediada por MAPK, que entre otras acciones regula la actividad de otras cinasas, proteínas y proteinasas que se encargan de la regulación y la eliminación de productos tóxicos, incluyendo la depuración de los péptidos de BA. Por otro lado, al evitar la activación de la PI3k, se pierde la regulación negativa de cinasas como GSK3b y las cinasa tau-tubulina (TauK) y KDc2 y 5 (cinasas similares a las ciclinas 2 y 5), que normalmente controlan la fosforilación de la proteína tau.

Este desequilibrio en la regulación de la fosforilación/desfosforilación facilita la agregación de tau en racimos u ovillos neurofibrilares (formados por proteína tau hiperfosforilada), alterando la estructura microtubular y bloqueando la transmisión axonal y sináptica, lo que limita la disponibilidad de neurotransmisores, de vesículas presinápticas como sinaptofisina, acúmulo de BA y regulación a la baja de los receptores postsinápticos como NMDA (N-metil-D-aspartato) y AMPA (amino-hidroxi-metil-isoxazol-ácido propiónico). Además, el bloqueo de la señalización de insulina limita la expresión de los transportadores transmembrana de glucosa (GLUT), que limitan la entrada de glucosa para el metabolismo y la función energética mitocondrial que genera mayor estrés oxidativo, inflamación y apoptosis⁵¹-⁵⁷.

Conclusiones

Hasta el momento existe evidencia científica que demuestra que la insulina desempeña un papel preponderante en la neuromodulación, y no solo desde la embriogénesis fomentando el crecimiento y el desarrollo del sistema nervioso central, sino también como un importante neuromodulador de respuestas no metabólicas en la etapa adulta, principalmente asociadas con la transmisión sináptica, la apoptosis cerebral, la regeneración neuronal, la inflamación, el estrés oxidativo, etcétera. También existe cada vez más evidencia de que esta hormona puede ser sintetizada en grupos específicos de células neuronales, así como de la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, y de que al interactuar con su receptor, el cual se encuentra distribuido solo en algunas zonas especiales del cerebro, modula una serie de respuestas no metabólicas que están involucradas en el funcionamiento adecuado de la transmisión sináptica. Probablemente el más claro ejemplo de esta disfunción sea la desregulación de la vía de fosforilación/desfosforilación de la proteína tau y la formación de ovillos neurofibrilares, como uno de los principales hallazgos fisiopatológicos de la enfermedad de Alzheimer⁵⁸-⁶¹.