Introducción

La presentación de nevos eruptivos es un episodio poco frecuente. Existe una diversidad de factores que se han relacionado con la presentación de nevos en forma de brotes, tales como la administración de agentes farmacológicos, entre ellos azatioprina¹, tacrolimus, antineoplásicos² y 5-fluoruracilo³, además de otros factores, como el embarazo, enfermedades ampollosas (epidermólisis ampollosa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson) y neoplasias, de las cuales las relacionadas con más frecuencia son las enfermedades mieloproliferativas⁴.

En poblaciones de pacientes inmunosuprimidos, los informes de este fenómeno datan desde la década de 1980. Entre los grupos de pacientes inmunosuprimidos relacionados con más frecuencia con nevos eruptivos se encuentran los pacientes sometidos a trasplante de órganos⁵, enfermos oncológicos bajo esquemas de quimioterapia⁶, así como individuos con VIH⁷. En fecha reciente se ha agregado un grupo más: pacientes bajo esquema de agentes biológicos⁴. Se presenta el caso de una paciente que un mes después de recibir capecitabina desarrolló lesiones pigmentadas eruptivas palmoplantares y que con el apoyo de la dermatoscopia se descartó su malignidad y por lo tanto la extirpación quirúrgica fue innecesaria.

Caso clínico

Paciente femenino de 55 años, fototipo III, con antecedentes personales de adenocarcinoma de mama EC IV (metástasis a pulmón) y melanoma de extensión superficial de 0.35 mm de Breslow, con dos figuras mitóticas por mm², y con el resto de factores pronósticos negativos, el cual se resecó con ampliación de márgenes cinco meses previos de la consulta actual. Acudió a consulta por presentar lesiones pigmentadas en región palmar y plantar (Figs. 1 y 2), acompañado de disestesia e hiperpigmentación de las uñas, las cuales aparecieron dos semanas después de iniciar tratamiento con capecitabina. La exploración dermatológica reveló múltiples lesiones pigmentadas palmoplantares color café claro, pigmentación difusa en dorso de manos y pies, y melanoniquia longitudinal regular. A la dermatoscopia se observaron múltiples lesiones melanocíticas con patrones variados entre las diversas lesiones (patrón paralelo de la cresta, homogéneo, no típico y paralelo del surco) las cuáles descartaban la sospecha de malignidad y en consecuencia, su resección quirúrgica con fines diagnósticos (Figs. 1 y 2A). No se observó hiperpigmentación de mucosas ni de otras áreas del cuerpo. Al término del esquema con capecitabina se inició tratamiento con eribulina y un mes posterior a la suspensión de la capecitabina, las lesiones palmares y plantares desaparecieron en su totalidad, sin recurrencias después de un seguimiento de 12 meses.

Figura 1 Imagen clínica de la superficie palmar de las manos. Se observan múltiples lesiones maculares hiperpigmentadas color café claro. A: Imágenes dermatoscópicas en las que se observan lesiones con patrones homogéneo; B: Reticulado; C: No típico. En ninguna lesión se observó un patrón maligno que indicara su remoción quirúrgica. 

Figura 2 A: Imagen clínica de la superficie plantar del pie izquierdo. Se observa una lesión macular hiperpigmentada color café oscuro en el arco plantar medial. B: La dermatoscopia revela una lesión con patrón paralelo del surco. Todas las lesiones desaparecieron en los siguientes seis meses tras el término del esquema con capecitabina y no hubo necesidad de su retiro quirúrgico. 

Discusión

La capecitabina es un profármaco del fluoruracilo utilizado a menudo como fármaco quimioterapéutico. La apariencia de múltiples lesiones melanocíticas en pacientes que han recibido capecitabina han sido reportadas⁸,⁹. La capecitabina se prescribe por lo regular como tratamiento de primera línea para las metástasis de tumores sólidos, en particular cáncer de colon y mama, y en los casos que no responden de una manera favorable a la quimioterapia regular¹⁰,¹¹. Además, se ha publicado un incremento aproximado de 40% de la respuesta al tratamiento para el cáncer de mama al presentar un efecto sinérgico con otros taxanos⁹. A pesar de su buena tolerancia, también se han notificado efectos adversos. De estos últimos, los más frecuentes son los gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea, etc.) y los hematológicos (anemia, neutropenia y trombocitopenia)¹². También se ha presentado con menos frecuencia toxicidad dermatológica, ocular y neurológica. Dentro de las alteraciones neurológicas, la eritrodisestesia palmoplantar, también conocida como síndrome mano-pie, es la más conocida⁹.

La hiperpigmentación cutánea secundaria al 5-fluoruracilo se presenta en alrededor de 5% de los pacientes que lo consumen, especialmente cuando se administra de forma intravenosa³,¹³,¹⁴. Éste se distribuye sobre todo en regiones fotoexpuestas y también no fotoexpuestas. Dado que la capecitabina es un profármaco del 5-fluoracilo, puede presentar de manera similar este tipo de efecto adverso⁹. Otras de las manifestaciones relacionadas incluyen la erupción maculopapular y la afección ungueal (distrofia, descoloración, fragilidad y fotoonicólisis)⁸,⁹,¹⁵,¹⁶.

En una revisión publicada el 2016 de nevos eruptivos asociados con medicamentos (ENAM), Perry, et. al, postularon que los ENAM alteran el desarrollo de uno o más de los siguientes en un periodo de seis meses en nexo con el uso del medicamento: > 5 nevos melanocíticos en superficie palmoplantar sin importar la edad, >10 nevos melanocíticos distribuidos en cualquier región corporal sin curso de embarazo o pubertad, y >20 nevos melanocíticos durante embarazo o la pubertad. Además, clasificaron a los ENAM en cinco categorías de acuerdo con el tipo de medicamento: inmunosupresor no biológico, inmunosupresor biológico, quimioterapéutico no biológico, quimioterapéutico biológico y estimulante directo de melanocitos¹⁷. Si se toma en cuenta esta clasificación, la capecitabina es un quimioterapéutico no biológico cuya inmunosupresión podría desempeñar una función importante en la aparición de los ENAM.

La patogenia para el desarrollo de los ENAM y sus factores fundamentales adjuntos aún se desconocen. Dentro de los mecanismos propuestos para el desarrollo de los ENAM en pacientes inmunosuprimidos figuran los cambios en factores de crecimiento como el factor de células madre¹⁸. Otro mecanismo propuesto sugiere una atenuación de la vigilancia inmunitaria que permite que los factores de crecimiento de los melanocitos promuevan la proliferación en individuos predispuestos⁴,¹⁸. La última teoría indica que los nevos se desarrollan como resultado de un proceso de diseminación de una célula progenitora de nevo inmaduro de forma difusa, o “metástasis benigna”, y su subsecuente proliferación en ciertas condiciones ambientales¹⁹.

Una de las interrogantes de mayor significancia es determinar si estas lesiones eruptivas palmoplantares secundarias a un agente quimioterapéuticos (o cualquier otro medicamento) elevan el riesgo desarrollar melanoma. No es sorprendente que el riesgo sea aún objeto de conjetura, debido a que no se conoce el riesgo de melanoma en pacientes que desarrollaron este tipo de lesiones¹⁸. Sin embargo, se ha descrito que un aumento del número de nevos, los nevos displásicos y la inmunosupresión incrementan el riesgo de melanoma²⁰-²³. Con anterioridad, muchos autores recomendaban la escisión profiláctica de estas lesiones²⁴,²⁵, pero hoy en día se recomienda el seguimiento y vigilancia estrecha de las lesiones con el apoyo de herramientas como la dermatoscopia para evitar la toma de biopsias excisionales con fines diagnósticos o terapéuticos⁸.

La dermatoscopia es una técnica in vivo utilizada por los dermatólogos capacitados para la evaluación de las características morfológicas de los nevos²⁶. Se realiza a través del dermatoscopio, el cual contiene una lente con emisión de luz polarizada y no polarizada, con la cual pueden evaluarse los nevos y otras lesiones cutáneas, de una forma más detallada y con mejor precisión diagnóstica en comparación con la exploración a simple vista²⁷. Los patrones dermatoscópicos acrales benignos y malignos están bien caracterizados y se han estudiado en poblaciones caucásicas²⁸, asiáticas²⁹ y latinas³⁰, por lo cual resulta sencillo identificar si una lesión requiere medidas quirúrgicas prioritarias, un seguimiento o tan sólo descartarse para seguimientos posteriores. Es importante conocer los diferentes patrones dermoscópicos de las lesiones melanocíticas y descartar su malignidad con certeza. La región acral es uno de los sitios con mayor prevalencia de melanoma en la población. En el 2011, Saida, et al., publicaron los distintos patrones dermoscópicos para distinguir entre el nevo acral y el melanoma acral temprano. Sus resultados muestran que los patrones más frecuentes de los nevos acrales incluían el paralelo del surco, en celosía y el fibrilar (Figs. 3A y 3B). En el caso del melanoma acral, el más importante es paralelo de la cresta, además de la pigmentación difusa irregular²⁹ (Fig. 3C). Por lo tanto es importante la participación del dermatólogo en el equipo multidisciplinario para efectuar la evaluación dermatoscópica en la consulta. De esta forma se logra un diagnóstico más rápido y preciso y pueden clasificarse las lesiones melanocíticas en benignas o malignas y, con base en ello, el tratamiento adecuado. En el presente caso, debido a su antecedente de melanoma, la posibilidad de un nuevo melanoma primario o ENAM era latente, por lo que se indicó un seguimiento clínico y dermatoscópico aún más minucioso. Se consideró también realizar una biopsia incisional en una de las lesiones; no obstante, en virtud de la cantidad de lesiones que presentaba la paciente, su aparición casi simultánea con el ciclo de tratamiento con capecitabina, los hallazgos dermatoscópicos benignos, su estabilidad evolutiva y su posterior involución al terminar el tratamiento, se descartó la necesidad de efectuar la biopsia para su estudio histopatológico.

Figura 3 A: Nevo acral con patrón en celosía; se observa mayor pigmentación a lo largo de los surcos de los dermatoglifos, con líneas perpendiculares a ellos para formar “puentes”; B: Nevo acral con patrón fibrilar, característico de zonas de presión; debido a las fuerzas de cizallamiento se crea un efecto óptico en el cual el pigmento localizado en los surcos toma una disposición abigarrada; C: Segmento de melanoma acral lentiginoso, en el que predomina en la parte superior pigmento en las crestas de los dermatoglifos, lo cual se denomina patrón paralelo de la cresta. Además se observan otras estructuras, como velo azul blanquecino y áreas homogéneas, lo cual sugiere mayor grosor tumoral. 

Conclusión

Existen múltiples factores relacionados con la aparición de lesiones pigmentadas eruptivas, incluidos los antineoplásicos. La capecitabina es un profármaco del fluoruracilo utilizado casi siempre como tratamiento de primera línea para metástasis de tumores sólidos, que a pesar de tolerarse mejor que otros antineoplásicos, no carece de efectos adversos, entre ellos la hiperpigmentación cutánea. A nuestro conocimiento, éste es el primer caso en México de lesiones pigmentadas eruptivas palmares y plantares posterior a quimioterapia con capecitabina. Con el incremento de las neoplasias sólidas en México, estos agentes se prescriben cada vez más en la práctica médica oncológica, por lo que es sumamente importante que el médico tratante conozca sus efectos adversos. La exploración física y dermatoscópica de este tipo de lesiones aún son fundamentales y es esencial recalcar el seguimiento dermatoscópico en estas lesiones para detectar de manera oportuna cambios sugestivos de malignidad y, si ése es el caso, practicar una intervención diagnóstica o quirúrgica temprana.