Introducción
El cáncer de vesícula biliar (CVB) representa la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres en Chile, después del cáncer de mama1. La supervivencia a 5 años está en relación con el estadio patológico (I, 50%; II, 28%; III, 8%; y IV, 2%)2,3.
La mayoría de los pacientes que sobreviven a largo plazo son aquellos a quienes se diagnosticó una neoplasia incidental en el estudio patológico de una colecistectomía electiva o de urgencias4, pero desgraciadamente el diagnóstico suele realizarse en estadios avanzados5. Se dispone de una serie de factores que apuntan al mal pronóstico, como la localización de la neoplasia en la cara hepática de la vesícula biliar6,7, el grado de infiltración de la pared vesicular, el grado de diferenciación tumoral, la infiltración perineural o vascular5,8,9, el compromiso de los senos de Rokitansky-Aschoff10 y la existencia y la extensión de la infiltración linfonodal8,11-13.
Por lo que respecta al tratamiento, existe evidencia de que en el CVB con invasión limitada a la capa mucosa (pT1a) sería suficiente la colecistectomía. En los casos de invasión en la capa muscular (pT1b) no hay consenso respecto a la utilidad del tratamiento complementario (quirúrgico, quimioterapia o radioterapia), que parece imponerse en los casos en que la invasión alcanza la subserosa (pT2)3,9,11,14-16. En los pacientes en quienes se detecte compromiso de la serosa (pT3) o del tejido adiposo seroso o perivesicular (pT4), el uso de tratamientos complementarios es discutible porque, en estos casos, suele encontrarse extensión tumoral a órganos adyacentes y metástasis hepáticas durante la cirugía, lo que hace que cualquier tratamiento adicional sea poco eficiente3,9,17.
De acuerdo con estas evidencias, se han utilizado diferentes protocolos terapéuticos para el CVB, pero en general se acepta la realización de una resección hepática, asociada o no a protocolos adyuvantes o neoadyuvantes3,14,15,18-20, como tratamiento de elección.
El objetivo de este estudio fue describir los resultados de la extensión del tratamiento quirúrgico y la quimioterapia adyuvante en el CVB incidental, diagnosticado en la pieza quirúrgica de una colecistectomía, en términos de morbilidad posoperatoria (MPO) y de supervivencia global (SVG) a 5 años.
Método
El reporte de este estudio fue escrito siguiendo la propuesta MInCir para el reporte de estudios observacionales descriptivos21.
Escenario
El estudio se realizó en Clínica Mayor, Temuco, Chile. El periodo de reclutamiento fue entre enero de 2001 y diciembre de 2016 (16 años).
Participantes
En esta serie se incluyen solo aquellos pacientes en los que, tras una colecistectomía laparoscópica por colelitiasis, se confirmó histológicamente la existencia de un CVB en estadio pT1b o superior.
Variables en estudio
Las variables principales fueron el desarrollo de MPO y la SVG a 5 años. Otras variables de interés fueron la edad, el sexo, los datos de laboratorio, la profundidad de infiltración en la pared vesicular, linfonodal y hepática, el tiempo quirúrgico, la necesidad de reintervención, la estancia hospitalaria, el tiempo de seguimiento y la mortalidad relacionada con el tratamiento. La variable MPO fue medida de forma dicotómica (presente/ausente) utilizando la propuesta de Clavien-Dindo22.
Protocolo de estudio
El protocolo aplicado se describe en la figura 1. De forma sucinta, una vez confirmada la existencia de una neoplasia en el espécimen de la vesícula biliar (estudio básico, con análisis de tres muestras: fondo, cuerpo y cuello), se realizó un «mapeo» para determinar el nivel de mayor profundidad de infiltración en la pared vesicular (Fig. 2). Los pacientes pT1a se consideraron «curados» con la colecistectomía, por lo que no se realizó ninguna actuación más, razón por la cual no fueron incluidos en este estudio. En los casos de invasión pT1b, pT2, pT3 y pT4 se realizó la resección de los segmentos hepáticos IVb y V (s4b + s5), asociada a linfadenectomía D2 (ganglios interaortocava, del área coledocoduodenal, retropancreáticos, del pedículo hepático y del tronco celíaco)23,24. También se agregó la resección de cicatrices quirúrgicas de los puertos laparoscópicos9. En los casos pT4 con invasión evidente del parénquima hepático o de la vía biliar, se realizaron resecciones mayores (triseccionectomía derecha o hepatectomía derecha), según necesidades. Tras la colecistectomía, a todos los casos se les practicó una tomografía computada de estadificación, previamente a la cirugía de resección para el tratamiento de la neoplasia. Después de la segunda cirugía se administró quimioterapia durante 6 meses con gemcitabina y 5-fluorouracilo (5-FU), cuyo primer ciclo comenzó en la cuarta semana del posoperatorio.
Procedimiento quirúrgico
Se utilizó laparotomía en J en todos los casos. Se realizó exploración manual seguida de movilización total del hígado, y se seccionaron los ligamentos suspensorio, triangulares y coronales. Además, se realizó ecografía intraoperatoria para determinar la existencia de eventuales metástasis y la distribución del sistema venoso portal y de las venas hepáticas. Posteriormente se practicó una linfadenectomía D2. La transección hepática se realizó bajo oclusión del pedículo hepático con una pinza de Rumel con electrocoagulación monopolar y Ligasure®. Por último, se movilizó un parche pediculado de epiplón mayor al área cruenta, donde se instaló un drenaje de silicona que se exteriorizó por contraabertura.
Protocolo de seguimiento
Tras el alta hospitalaria se realizaron controles clínicos, de laboratorio y radiológicos a todos pacientes a los 1, 3 y 6 meses de la intervención, y luego al menos una vez al año.
Análisis estadísticos
La recopilación de datos fue realizada por un investigador independiente (TO) y analizada con el programa Stata 11.0/SE®. Se utilizaron estadísticas descriptivas, aplicando cálculo de porcentajes y medidas de tendencia central y dispersión (media y desviación estándar, mediana y valores extremos). Además, se estimó la supervivencia con curvas de Kaplan-Meier. Finalmente, se aplicó estadística bivariada utilizando la prueba de Fisher para variables categóricas y la prueba t de Student para variables continuas.
Sesgos
Se enmascaró la recopilación de datos y se minimizaron los sesgos mediante el seguimiento completo de todos los casos durante un periodo mínimo de 12 meses (último caso reclutado), con excepción del fallecimiento de algún paciente.
Aspectos éticos
Se observaron las pautas éticas para la investigación en seres humanos definidas por la Declaración de Helsinki25.
Resultados
En el periodo analizado se realizaron 2329 colecistectomías por colelitiasis (agudas y crónicas) y se diagnosticaron 59 casos de CVB incidental, lo que representa una prevalencia en el periodo del 2.5%. En ninguno de los casos hubo evidencias previas a la colecistectomía de la coexistencia de una neoplasia vesicular, y tampoco hubo casos de conversión a cirugía abierta ni de indicación de ampliación de cirugía durante la colecistectomía (en todos ellos fue tras el resultado del análisis de la pieza quirúrgica).
La distribución según el nivel de infiltración fue 9 casos (15.3%) de pT1a, 11 casos (18.7%) de pT1b, 13 casos (22.0%) de pT2, 13 casos (22.0%) de pT3 y 13 casos (22.0%) de pT4. Tal como ya se ha comentado, los pacientes con pT1a fueron omitidos del análisis, por lo que se incluyeron 50 pacientes (pT1b, pT2, pT3 y pT4), con una media de edad de 58.6 ± 9.6 años (36-86 años), de los cuales 34 (68.0%) eran mujeres (Tabla 1).
Variable | Nivel de infiltración tumoral | ||||
---|---|---|---|---|---|
pT1b (n = 11) | pT2 (n = 13) | pT3 (n = 13) | pT4 (n = 13) | p | |
Edad (años)* | 56.2 ± 12.4 | 60.8 ± 5.8 | 61.0 ± 7.9 | 55.9 ± 11.4 | 0.058 |
Sexo femenino, n (%) | 10 (90.9) | 9 (69.2) | 10 (76.9) | 3 (38.5) | 0.048 |
Infiltración del hígado, n (%) | 0 (0.0) | 2 (15.4) | 6 (46.2) | 13 (100.0) | 0.001 |
Infiltración linfonodal, n (%) | 3 (27.3) | 7 (53.8) | 11 (84.6) | 13 (100.0) | 0.001 |
Morbilidad posoperatoria, n (%) | 1 (9.1) | 5 (38.5) | 5 (38.3) | 3 (23.1) | 0.310 |
Tiempo quirúrgico (min)* | 200 ± 104 | 207 ± 101 | 260 ± 55 | 224 ± 103 | 0.157 |
Hospitalización (días)* | 5.6 ± 1.9 | 6.2 ± 1.6 | 6.2±1.8 | 9.1 ± 4.3 | 0.0470 |
Supervivencia (meses)* | 74.0 ± 49.6 | 70.2 ± 36.2 | 19.3±10.2 | 8.1±7.2 | 0.0001 |
*Media±desviación estándar.
Cuando se analizaron los datos de laboratorio preoperatorios se observaron diferencias en los pacientes con pT4, respecto a los otros grupos, en las variables hematocrito, recuento total de leucocitos, fosfatasa alcalina, transaminasas y protrombina (Tabla 2).
Variable | Nivel de infiltración tumoral | ||||
---|---|---|---|---|---|
pT1b (n = 11) | pT2 (n = 13) | pT3 (n = 13) | pT4 (n = 13) | p | |
Hematocrito (%) | 37.7± 1.3 | 38.1 ± 3.7 | 38.3±1.7 | 31.5 ± 3.6 | 0.0003 |
Leucocitos totales (mm3) | 8472 ± 929 | 6384 ± 1881 | 8815 ± 801 | 11,838 ± 2551 | 0.0001 |
Plaquetas (103) | 246 ± 25 | 224 ± 59 | 244 ± 36 | 274± 12 | 0.6016 |
Bilirrubina total (mg/dl) | 0.8 ± 0.2 | 0.7 ± 0.2 | 0.9 ± 0.2 | 1.2 ± 0.4 | 0.0052 |
Fosfatasa alcalina (U/l) | 166 ± 49 | 169 ± 71 | 209 ± 55 | 695 ± 178 | 0.0001 |
ASAT (U/l) | 26.2 ± 9.7 | 22.3 ± 6.8 | 29.3 ± 13.1 | 121.8 ± 60.4 | 0.0001 |
ALAT (U/l) | 25.2 ± 8.9 | 24.2 ± 16.0 | 29.5 ± 16.7 | 130.4 ± 59.2 | 0.0001 |
Protrombina (%) | 94.5 ± 4.1 | 93.4 ± 3.7 | 95.3 ± 5.9 | 77.6 ± 13.1 | 0.0011 |
PTT (s) | 32.0 ± 3.1 | 30.4 ± 3.1 | 33.0 ± 2.4 | 37.8 ± 5.6 | 0.0027 |
Los valores se expresan como media ± desviación estándar.En las alteraciones verificadas en los pacientes con tumores avanzados, el cáncer de vesícula biliar se asociaba a afecciones coexistentes (perforación tumoral del colon, infiltración en un quiste hidatídico hepático y coledocolitiasis residual).ASAT: aspartato aminotransferasa; ALAT: alanino aminotransferasa; PTT: tiempo parcial de tromboplastina.
En las imágenes tomográficas previas a la reintervención no se verificaron lesiones sospechosas de implantes secundarios en 48 pacientes (60.0%).
La mediana del tiempo trascurrido entre la colecistectomía y la cirugía de resección hepática y linfadenectomía fue de 28 días (26 a 35 días).
Siguiendo el protocolo establecido, se realizó segmentectomía s4b + s5 en 43 casos (86.0%) y resección mayor en 7 casos (14.0%): 4 hepatectomías derechas y 3 triseccionectomías derechas. En 22 casos (55.0%) se halló infiltración del parénquima hepático y en 23 (57.5%) en linfonodos regionales (Tabla 1); la mediana de linfonodos resecados fue de 7 (6 a 9). No se halló infiltración tumoral en el conducto cístico ni en ningún punto de acceso laparoscópico. El promedio del tiempo quirúrgico fue de 224 ± 93 minutos (100 a 450), y el promedio de la estancia hospitalaria fue de 6.9 ± 2.9 días (4 a 20).
En 43 pacientes (86.0%) la resección fue R0, en 5 (10.0%) fue R1 y en 2 (4.0%) fue R2.
Con una mediana de seguimiento de 21 meses, observamos MPO asociada a la cirugía en 14 casos (28.0%), de los que 8 son precoces (hasta 30 días): 6 pacientes desarrollaron atelectasia, que mejoró con ejercicios de respiración; 2 presentaron infección del sitio operatorio, que mejoró con curaciones; y en 6 aparecieron durante el seguimiento (hernia incisional). Por otra parte, se puede señalar que 8 casos correspondieron a Clavien-Dindo grado I (MPO precoces) y 6 a grado IIIb (MPO de aparición tardía). No se registró mortalidad ni necesidad de reintervenciones.
La adyuvancia realizada con una asociación de gemcitabina y 5-FU fue finalizada por 43 de los 50 pacientes (86.0%); los siete restantes no recibieron o no completaron la adyuvancia (todos tenían tumores pT4, por lo que, en este subgrupo, la aplicabilidad del protocolo de quimioterapia fue del 46.0%). Tres pacientes con pT4 y metástasis hepáticas no recibieron adyuvancia, y cuatro con pT4 fallecieron antes de completar el tratamiento complementario.
La SVG de la serie fue del 73.1, 61.0, 52.8, 49.9 y 47.0% a 1, 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente (Fig. 3). La SVG por estadios se muestra en la figura 4.
Discusión
En esta serie de casos de CVB con tumores que superan la capa muscular (> pT1a) se demuestra la factibilidad de un protocolo de resección ampliada y tratamiento quimioterápico adyuvante en términos de morbimortalidad, obteniéndose una SVG a 5 años del 47.0%. Sin embargo, estas conclusiones deben ser tomadas con cautela por las limitaciones inherentes del estudio. El número de casos incluido es reducido, y aunque el seguimiento ha sido estricto, se trata de una serie sin grupo de comparación. Pese a ello, hemos de hacer referencia a un estudio anterior de este mismo grupo de trabajo en el que se incluyeron CVB detectados tras colecistectomías abiertas y laparoscópicas, en los que se realizaron resecciones de menor calado y un esquema quimioterápico adyuvante distinto. Pese a esas diferencias, la SVG obtenida fue similar23. Con las limitaciones mencionadas no parece, pues, que una política generosa en la amplitud de la resección tenga impacto en la SVG.
Un segundo hecho que cabe destacar es la utilidad de la clasificación basada en el nivel de infiltración de la pared de la vesícula biliar4,14,23. Por una parte, en este estudio, como en otros16,23, se demuestra una estricta correlación entre la supervivencia y el nivel de infiltración del CVB, y por otro, esta clasificación parece útil para decidir entre las opciones terapéuticas, máxime si se comprueba un 27.0% de pacientes con infiltración linfonodal en tumores pT1b y hasta un 15.0% de infiltración hepática en los pT2. Una parte fundamental del algoritmo es el escrupuloso estudio histopatológico de la pieza de colecistectomía, que incluye un «mapeo vesicular» (Fig. 2), y que tendrá luego implicaciones terapéuticas y pronósticas.
Finalmente, a tenor de nuestros resultados, no parece que en pacientes pT4, con invasión más allá de la serosa, la cirugía tenga un papel significativo en términos de prolongar la supervivencia, sino más bien como un procedimiento paliativo para mejorar la calidad de vida.
En cuanto a las características demográficas de nuestra serie, podemos decir que el comportamiento de la edad y el sexo no fue diferente a lo ya descrito en la literatura3,14,20,26,27: hay un claro predominio del sexo femenino (68.0%) y una edad media de presentación de 59.6 ± 9.6 años. Es de hacer notar que, cuando se analizó la edad en relación con el estadio tumoral, se verificó que en los pacientes con estadios avanzados esta fue algo menor (55.9 ± 11.4 años), lo que permite sugerir el desarrollo de neoplasias más agresivas en las personas más jóvenes.
Desde el punto de vista quirúrgico, un aspecto crucial de un protocolo que contempla amplias resecciones quirúrgicas y linfadenectomías D2, como el nuestro, es que no se registró mortalidad operatoria ni necesidad de reintervenciones. Los tiempos quirúrgicos, la MPO y la estancia hospitalaria fueron los esperables para este tipo de cirugía26,28-31.
Un punto sujeto a discusión es la magnitud de la resección hepática necesaria para cumplir criterios de radicalidad. Mientras algunos grupos sostienen que la simple resección de lecho hepático (margen de 2 cm de parénquima en el lecho) sería suficiente6,26,32, otros prefieren resecciones más amplias, como segmentectomías sIVb-sV o sIVb-sV-sVI, e incluso exéresis del colédoco9,20,33-35, y finalmente otros autores adoptan una posición intermedia, consistente en la resección de 2 cm de parénquima en el lecho junto con resección del colédoco supraduodenal3,13. En el protocolo de actuación de la serie actual se optó por resecciones amplias que, si bien tuvieron una MPO aceptable, no parecieron proporcionar una supervivencia mayor si se compara con la obtenida en una serie anterior (50% a 5 años) en la que su utilizaron criterios menos rígidos23. Otros autores tampoco parecen haber relacionado la magnitud de la resección hepática y la supervivencia36, pero queda todavía pendiente la respuesta a algunas controversias en este campo, como la indicación de colecistectomía extendida en tumores pT1a y pT1b, y el papel que los senos de Rokitansky-Aschoff pudieran tener en la supervivencia10. En cuanto al primer punto, hay autores que han demostrado supervivencias del 87.6 y el 86.4% en pacientes con pT1a y pT1b, respectivamente, al ser tratados con colecistectomía exclusiva, con una caída de 30 puntos porcentuales en aquellos con invasión de los senos de Rokitansky-Aschoff10.
La reintervención tiene dos objetivos concretos: lograr una resección R0 y la exéresis de los linfonodos, permitiendo además una correcta estadificación de los pacientes37. Por otra parte, se considera que una linfadenectomía adecuada incluye la valoración de cualquier linfonodo regional sospechoso, de los linfonodos interaortocava y la recuperación de al menos seis linfonodos, lo que permite lograr una apropiada estadificación del paciente38. Por ende, desde el punto de vista de la radicalidad de la cirugía, las evidencias sustentan la realización de una linfadenectomía D2, no solo por su pretensión curativa, sino también por permitir una mejor estadificación16,28,39.
En el 46.2% (6/13) de los pacientes T3 y el 100% (13/13) de los T4 se evidenció infiltración parenquimatosa de la neoplasia (Tabla 1), pero en ninguno de ellos a la vía biliar. De hecho, en ningún caso se constató infiltración tumoral microscópica del conducto cístico, lo que puede explicar los bajos valores de bilirrubina en ambos subgrupos y las cifras elevadas de fosfatasa alcalina en los T4 (Tabla 2).
Otro dato que pudiera tener interés es el posible implante de células tumorales en los puertos de acceso de la colecistectomía en aquellos pacientes en los que posteriormente se detecta un CVB. Tal como se ha descrito en la metodología, y siguiendo las recomendaciones de otros autores9,34,35,40-42, se realizó exéresis de las heridas quirúrgicas laparoscópicas en todos los pacientes. Sin embargo, no se detectó actividad tumoral en ninguno de ellos, por lo que parece que esta recomendación, pese a su base teórica y algunas evidencias, solo tendría sentido si los estudios por imagen detectan alguna alteración, pero no sistemáticamente. Al respecto, se podría comentar, además, que el uso de una bolsa plástica para el retiro del espécimen (según protocolo para nosotros) pudo haber influido en el hecho de no registrar implantes tumorales en los puertos de acceso.
La utilización de quimioterapia adyuvante sigue siendo motivo de controversia18,43,44. Aunque algunos autores sugieren su administración en pacientes con pT2, pT3 y pT4, con infiltración linfonodal o con márgenes comprometidos, no existe consenso respecto al esquema que debe utilizarse45-54. Nosotros optamos por una asociación de gemcitabina y 5-FU. Aunque existe evidencia del incremento de la supervivencia, a partir de un estudio de fase III en el que se asoció gemcitabina, oxaliplatino y erlotinib55, y de otro de fase II con gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino y 5-FU54, nuestros resultados no parecen dar soporte a un incremento de la supervivencia utilizando adyuvancia. En este sentido, quizás haya que apuntar hacia los resultados obtenidos con estudios genéticos del CVB, en los que destaca la aparición de mutaciones de los oncogenes KRAS (19.0 a 38.0%) y BRAF (33.0%), y de los genes supresores TP53 (36.0%) y P16INK4A (31.0 a 62.0%), lo que sugiere la posibilidad de tratamientos personalizados56-58.
La SVG de la serie, del 47.0% a 60 meses, es similar a la descrita en otros trabajos13, pero si nos atenemos a la SVG por estadios pudo verificarse que los pacientes con estadios pT3 y pT4 tienen una SVG a 12 y 24 meses del 82.5 y el 37.1%, y del 15.4 y el 7.7%, respectivamente, lo que es inferior a lo observado en una serie china, en la que se reportó un 44.4% de SVG a 5 años para pacientes pT39.
Conclusión
Podemos señalar que nuestros resultados, con las limitaciones apuntadas, demuestran la factibilidad de un protocolo de resección ampliada y de quimioterapia adyuvante en el CVB que supera la capa muscular, con tasas de MPO y mortalidad adecuadas, y SVG similar a la reportada anteriormente.