Introducción

Se estima que, en la actualidad, el hiperparatiroidismo primario (HPTP) es el tercer trastorno endocrinológico más frecuentemente diagnosticado, con una incidencia de 21 por 1000 habitantes¹. Es la causa principal de hipercalcemia en pacientes ambulatorios, y su prevalencia se calcula en 1 a 4 por cada 1000 personas en la población general²,³. Se ha relacionado con un aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular⁴-⁶ y a menudo se asocia con hipertensión, dislipidemia y resistencia a la insulina, que constituyen factores del síndrome metabólico⁷-⁹. De hecho, en un estudio realizado en población mexicana, el 59% de los pacientes con HPTP fueron diagnosticados de síndrome metabólico utilizando los criterios de consenso¹⁰; sin embargo, la relación entre las alteraciones bioquímicas en el HPTP y el riesgo de complicaciones cardiovasculares no ha sido dilucidada por completo.

La mayoría de los factores de riesgo cardiovascular asociados al HPTP se han evaluado en estudios observacionales¹¹. Procopio, et al.¹² evaluaron el riesgo cardiovascular en los pacientes con HPTP mediante la escala de Framingham, dividiendo a la población en asintomáticos (con alto y bajo riesgo para daño de órgano diana) y sintomáticos (con enfermedad ósea o renal, o crisis hipercalcémica) y comparando con pacientes controles. En este estudio, el 52% de los pacientes con HPTP tuvieron un riesgo cardiovascular intermedio y el 21% presentaban síndrome metabólico, mientras que el 65% de los pacientes con HPTP sintomáticos y el 58% de los asintomáticos presentaron un riesgo cardiovascular elevado.

Actualmente, la decisión de realizar una cirugía en los pacientes con HPTP subclínico se determina de acuerdo con los criterios del Cuarto Consenso Internacional¹³. Este consenso incluyó las opiniones de un grupo de expertos de la Endocrine Society que se reunieron en Italia en el año 2013, y fue elaborado considerando la evidencia científica proveniente de cuatro artículos principales sobre HPTP subclínico. A pesar de su utilidad como guía clínica, dicho consenso incluye poca información respecto a la decisión orientada a la mejoría del efecto cardiovascular, sobre todo en pacientes con HPTP leve. Walker, et al.¹⁴ observaron una mejoría en la distensibilidad vascular carotídea en 44 pacientes a los 2 años de la paratiroidectomía. En estos pacientes también se evaluó la mejoría de la disfunción endotelial mediante la vasodilatación mediada por flujo (VMF). En un trabajo llevado a cabo por Carrelli, et al.¹⁵ se estudió a 46 pacientes con HPTP leve antes y a los 6 y 12 meses de la paratiroidectomía, y se observó que 15 pacientes con disfunción endotelial presentaron una mejoría del 350%. En otros estudios se ha encontrado un decremento del índice de masa del ventrículo izquierdo¹⁶ o una regresión de la hipertrofia del tabique interventricular y de la pared posterior¹⁷ después de la cirugía.

La evaluación del riesgo cardiovascular en el HPTP se ha realizado por métodos como el grosor carotídeo íntima-media¹¹, mediante la determinación del propéptido natriurético cerebral N-terminal¹⁸ y mediante la respuesta inducida por nitroglicerina¹⁹; sin embargo, pocos estudios han usado la VMF. El objetivo de este estudio fue evaluar la VMF y la función diastólica en pacientes con HPTP antes y 6 meses después de la paratiroidectomía.

Método

Resultados

Se incluyeron 15 pacientes con estudios antes y después de la cirugía; 12 (80%) de ellos eran mujeres y 3 (20%) eran hombres; la mediana de edad fue de 54 años (rango intercuartílicos [RI]: 47-70) y el 26.7% eran menores de 50 años. La mediana del IMC fue de 26.6 kg/m² (RI: 23.3-28.3); solo el 40% de los pacientes tenía peso normal, el 53% presentaban sobrepeso y el 7% tenían obesidad de grado I, es decir, con IMC de 25.1-29.9 kg/m² y 30-34.9 kg/m², respectivamente.

Dentro de las manifestaciones del HPTP, el 73% tenían litiasis y el 27% presentaban osteoporosis. Además, el 20% se presentaron con una depuración de creatinina < 60 ml/min, y 1 (7%) paciente era portador de trasplante renal de donador vivo relacionado (esposa). El 60% tenían unas cifras de calcio por encima de 11.2 mg/dl y el 40% presentaban hipercalcemia leve (10.7-11.2 mg/dl). La mediana de la evolución de los síntomas del HPTP fue de 4 años (RI: 1.5-9 años).

Entre los factores de riesgo cardiovascular se encontró que el 73% eran hipertensos, el 20% tenían diagnóstico de diabetes y el 53% de prediabetes, el 13% tenían dislipidemia y el 27% antecedente de tabaquismo. Solo una paciente presentó una cintura < 80 cm y todos los demás tuvieron una cintura mayor que lo recomendado por sexo. El índice cintura/estatura en los hombres fue de 61.5 (55.8-61.5) y en las mujeres de 59.4 (53.4-63.8). Todos los hombres tuvieron un índice cintura/estatura > 0.52, tomando como referencia los criterios de Ferreira-Hermosillo, et al.²³ para detección de síndrome metabólico. El 92% de las mujeres también tuvieron este índice elevado. Finalmente, de acuerdo con los criterios de consenso, el 53% de los pacientes presentaron síndrome metabólico.

Respecto a las variables de síndrome metabólico, se observó una mejoría en las concentraciones de glucosa, de ácido úrico y de colesterol total después de la cirugía; sin embargo, esto no fue estadísticamente significativo (p > 0.05). No se observaron diferencias en la prevalencia de síndrome metabólico entre antes y después de la cirugía.

En la tabla 1 se presentan los resultados de las variables del metabolismo del calcio y la vitamina D, así como otras variables bioquímicas y del ecocardiograma.

Con relación a las variables ecocardiográficas al momento del diagnóstico, se encontró que los diámetros de la aurícula derecha, el diámetro basal del ventrículo derecho, la raíz aórtica, la presión sistólica de la arteria pulmonar, el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo, el diámetro sistólico del ventrículo izquierdo, la pared posterior del ventrículo izquierdo, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el desplazamiento sistólico del anillo tricuspídeo se encontraban dentro de los parámetros normales (Tabla 1) de acuerdo con las recomendaciones para la cuantificación de las cámaras cardiacas por ecocardiografía de la American Society of Echocardiography y la Asociación Europea de Imagen Cardiovascular²⁴, con excepción de dos pacientes que tenían dilatación auricular izquierda y seis pacientes con tabique y pared posterior > 10 mm que indicaban hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo; estos pacientes tenían diagnóstico previo de hipertensión (cardiopatía hipertensiva).

En cuanto a las variables ecocardiográficas evaluadas antes y después de la cirugía, no se encontraron diferencias en el diámetro anteroposterior de la aurícula izquierda, el tiempo de relajación isovolumétrica del ventrículo izquierdo, las ondas E y A del ventrículo izquierdo, la ratio E/A ni el tiempo de desaceleración del ventrículo izquierdo (Tabla 1). Se determinó la presencia de disfunción diastólica en el 73% de los pacientes antes de la cirugía, y posterior a esta en el 60% (p = 0.09).

La mediana del diámetro de la arteria braquial preisquemia antes de la cirugía fue de 38 mm (RIC: 36-46 mm), y posterior a la cirugía fue de 41 mm (RIC: 37-48 mm; p = 0.258); el diámetro post-isquemia antes de la cirugía fue de 41 mm (RIC: 32-46 mm), y posterior a la cirugía fue de 46 mm (RIC: 40-51 mm; p = 0.02) (Fig. 1). Después de 6 meses de haberse sometido a paratiroidectomía se observó una mejoría de la vasodilatación arterial braquial (diámetros braquiales preisquemia vs. post-isquemia después de la cirugía de 41 [RI: 37-48 mm] a 46 mm [RI: 40-51 mm]; p = 0.005).

Figura 1 Comparación del cambio de diámetro de la arteria braquial (DB) durante la prueba de vasodilatación mediada por flujo en pacientes con hiperparatiroidismo primario antes y después de la cirugía. Se observa que los DB preisquemia no presentaron diferencia significativa (NS), pero los diámetros post-isquemia aumentaron después de la paratiroidectomía. Sí se encuentra diferencia significativa entre el diámetro basal preisquemia y post-isquemia después de la paratiroidectomía. 

En la figura 2 A se observa que antes de la paratiroidectomía solo tres pacientes tuvieron disminución del diámetro post-isquemia y un paciente permaneció sin cambios, mientras que después de la paratiroidectomía 14 de 15 pacientes tuvieron aumento del diámetro braquial post-isquemia y solo un paciente permaneció sin cambios (Fig. 2 B).

Figura 2 Diámetros braquiales (DB) durante la prueba de la vasodilatación mediada por flujo en pacientes con hiperparatiroidismo primario antes (A) y después (B) de la paratiroidectomía. Se muestra que antes de la cirugía solo tres pacientes tuvieron disminución del DB posterior a la isquemia y un paciente permaneció sin cambios, mientras que después de la paratiroidectomía 14 pacientes aumentaron el diámetro braquial y solo uno permaneció sin cambios. 

Un resultado muy relevante fue la delta de cambio en el diámetro braquial entre antes y después de la isquemia: previo a la cirugía, los pacientes tuvieron una delta de solo 1 mm (RI: −2-4 mm), y después de la cirugía la delta subió a 4 mm (RI: 1-7 mm; p = 0.03) (Fig. 3).

Figura 3 Comparación de la delta de cambio del diámetro de la arteria braquial durante la prueba de vasodilatación mediada por flujo en pacientes con hiperparatiroidismo primario antes y después de la paratiroidectomía. La delta de cambio antes de la cirugía fue de 1 mm (rango intercuartílico: −2-4 mm) y después de la cirugía aumentó a 4 mm (rango intercuartílico: 1-7 mm; p = 0.03). 

Discusión

Se ha considerado que el HPTP es un factor que incrementa la morbilidad cardiovascular; sin embargo, aún existe controversia en cuanto al beneficio de una cirugía en aquellos pacientes con HPTP leve asintomáticos.

A pesar de las asociaciones encontradas con la hipercalcemia, la vitamina D y los componentes del síndrome metabólico, aún no se ha determinado el mecanismo fisiopatológico por el cual el corazón sufre daño en los pacientes con HPTP¹⁰. Se sugiere que el endotelio es un órgano diana para la hormona paratiroidea, la cual puede estimular la proliferación de músculo liso y de cardiomiocitos, además de contribuir a la aterogénesis por influencia directa sobre la calcificación vascular y la remodelación²⁵,²⁶. Otra teoría ha propuesto que el daño es secundario a la deficiencia de vitamina D debido a la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona y la secreción de moléculas proinflamatorias¹².

Una de las dificultades para evaluar el riesgo cardiovascular en estos pacientes radica en la elevada prevalencia de factores de riesgo como la dislipidemia y la hipertensión en la población mexicana. En general, los pacientes mayores de 40 años en nuestro país tienen más tiempo de evolución de estas enfermedades, mientras que el tiempo de exposición a la hipercalcemia y la elevación de la hormona paratiroidea en los pacientes con HPTP es relativamente corto.

La evaluación del riesgo cardiovascular se ha realizado por varios métodos, entre ellos la VMF. Esta técnica evalúa la función endotelial dependiente del óxido nítrico y se asocia con la enfermedad aterosclerosa coronaria¹⁵,²². En la población de pacientes estudiados tiene tres ventajas: 1) la disfunción endotelial es uno de los primeros cambios cardiovasculares que ocurren en el HPTP; 2) es un método rápidamente sensible al cambio después de una intervención (como la paratiroidectomía); y 3) es una técnica no invasiva y fácil de medir.

Los datos sobre la función endotelial en el HPTP son controversiales; por ejemplo, en el estudio realizado por Baykan, et al.²⁷, quienes incluyeron 21 pacientes con HPTP y 27 controles sanos, en la población con HPTP se encontró una menor VMF, y esto también fue observado por Nilsson, et al.²⁸, mientras que Neunteufl, et al.¹⁹ no encontraron un porcentaje significativo de disminución de la VMF en este tipo de pacientes. Sin embargo, en este estudio no se excluyó a los pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular y disfunción endotelial (tabaquismo actual, hipertensión arterial o diabetes mellitus).

En cuanto a los estudios que han evaluado el cambio posterior a una intervención como la paratiroidectomía, Kosch, et al.²⁹, en un estudio de casos y controles antes y 6 meses después de la paratiroidectomía, compararon 19 pacientes con HPTP sin factores de riesgo cardiovascular (como diabetes, hipertensión o enfermedad vascular conocida) con 20 controles sanos, y encontraron que antes de la cirugía el 18.2% de los pacientes con HPTP tenían disfunción endotelial frente al 4.7% de las personas sanas, con mejoría en el 16.7% de los casos posterior a la cirugía. Por su parte, Carrelli, et al.¹⁵ evaluaron la disfunción endotelial mediante VMF en 46 pacientes con HPTP leve, antes y a los 6 y 12 meses de la paratiroidectomía, sin encontrar diferencias significativas (4.63 ± 0.51% inicial vs. 4.38 ± 0.83% a los 6 meses y 5.07 ± 0.74% a los 12 meses; p = 0.72 y 0.49, respectivamente). No obstante, en un subanálisis de 15 pacientes en quienes se definió disfunción endotelial como vasodilatación < 2.2%, se observó un incremento del 350% a los 6 y 12 meses después de la paratiroidectomía (0.81 ± 0.19% inicial y 3.18 ± 0.79% a 6 meses [p = 0.02 vs. inicial], y 3.68 ± 1.22% a 12 meses [p = 0.04 vs. inicial]). Los autores de este artículo concluyen que, en pacientes con HPTP leve, la VMF generalmente es normal y permanece sin cambios al año de la paratiroidectomía; solo se observa una normalización en aquellos pacientes con alteraciones en la vasodilatación iniciales. Por otra parte, Tuna, et al.²² evaluaron la VMF y el grosor íntima-media carotídeo en 53 pacientes con HPTP leve antes y después de la paratiroidectomía, y los compararon con 46 controles sanos, excluyendo a los pacientes con diabetes mellitus, enfermedad coronaria, insuficiencia renal, alteraciones tiroideas y antecedente de tabaquismo. En este estudio, la VMF fue menor en el grupo con HPTP (2.6 ± 1.2% vs. 14.8 ± 9.6%; p < 0.001), mientras que el grosor íntima-media carotídeo era mayor en comparación con los controles (0.69 ± 0.18 vs. 0.61 ± 0.12; p = 0.045). Cuando se realizó un subanálisis de 18 pacientes que no fueron sometidos a cirugía, no se observaron cambios en estos parámetros.

En nuestro estudio, que incluyó 15 pacientes con HPTP y criterios quirúrgicos para paratiroidectomía (el 60% con calcemias mayores de 11.2 mg/dl y solo un paciente sin daño de órgano diana), se observó una mejoría significativa en la disfunción endotelial evaluada mediante VMF, ya que hubo un aumento de los diámetros de la arteria braquial preisquemia y post-isquemia de 41 a 46 mm después de 6 meses de haberse llevado a cabo la paratiroidectomía. Sin embargo, a pesar de dicha mejoría, la mayor proporción de pacientes con disfunción endotelial no reunieron el criterio de vasodilatación > 10% posterior a la isquemia. Así mismo, solo hubo una tendencia a la mejoría en la presencia de disfunción diastólica evaluada mediante ecocardiograma Doppler pulsado. Es importante comentar que no se encontraron diferencias en los parámetros metabólicos de estos pacientes, por lo cual pudo asumirse que estos no influyeron en las diferencias encontradas en la vasodilatación y la función diastólica.

La controversia en el HPTP para la paratiroidectomía existe sobre todo en pacientes con HPTP leve (calcemia < 11.2 mg/dl) y sin daño de órgano diana, que pudieran beneficiarse de una cirugía por presentar alteraciones cardiovasculares. En nuestra población, al tratarse de un centro de referencia de tercer nivel, la mayoría de los pacientes que llegan tienen HPTP más grave, con calcemias mayores de 11.2 mg/dl y además con osteoporosis o litiasis. Otra limitación es que, debido al tamaño de la muestra, no pudo hacerse un análisis estratificado por gravedad del hiperparatiroidismo. Además, consideramos que en nuestro estudio el tiempo de evaluación después de la cirugía, de 6 meses, fue corto en comparación con otros estudios en los que se ha evaluado desde 12 hasta 36 meses tras la paratiroidectomía. Sin embargo, debido a las características de nuestro hospital (alta saturación y necesidad de egreso a otras entidades federativas), el seguimiento durante más tiempo es complicado. Por lo anterior, sugerimos que se realicen más estudios con un mayor tamaño de muestra y un diseño que permita evaluar con precisión el impacto del tratamiento quirúrgico en los pacientes con enfermedad leve, como podría ser un ensayo clínico controlado aleatorizado, sobre todo para considerar el tratamiento quirúrgico en este tipo de pacientes. Finalmente, sugerimos realizar estudios utilizando técnicas que permitan una evaluación más precisa de la función cardiaca diastólica, como el Doppler tisular; sin embargo, debe considerarse que para su realización se requiere un entrenamiento previo, que los equipos necesarios no se encuentran en todas las unidades de primer contacto en nuestro instituto y que aún se requiere su estandarización³⁰.

Consideramos que una de las fortalezas del estudio es su diseño, ya que al tratarse de un estudio cuasiexperimental, los pacientes funcionaron como sus propios controles, antes y después de la paratiroidectomía, lo cual disminuye la variabilidad biológica. Además, observamos que no hubo diferencias en cuanto a síndrome metabólico (o sus componentes) entre antes y después de la paratiroidectomía, por lo cual la mejoría puede atribuirse únicamente al retiro del estímulo de la hormona paratiroidea.

Conclusiones

Nuestro estudio indica que existe una mejoría en la función endotelial evaluada por VMF en los pacientes con HPTP a los 6 meses de la paratiroidectomía. Los estudios ecocardiográfico y de VMF pueden ser de utilidad en la evaluación preoperatoria de los pacientes con HPTP, y pudieran considerarse como estudios adicionales en los pacientes con HPTP leve.